王芳 黃琛 杜艷 卯建,*

(1 云南省文山州馬關(guān)縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，文山 663700；2 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，云南省實(shí)驗(yàn)診斷研究所，云南省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明 650032)

新型隱球菌性腦膜炎是由新型隱球菌直接侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的感染，主要發(fā)生于艾滋病(AIDS)患者和免疫低下人群，是艾滋病患者機(jī)會(huì)感染和常見死亡原因。近年來新型隱球菌性腦膜炎也常發(fā)生于非HIV感染者中且呈上升趨勢(shì)。由于早期極易誤診誤治，晚期又缺乏強(qiáng)有力的藥物治療，病死率很高，為提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)對(duì)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2008年1月—2017年12月36例隱球菌性腦膜炎患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析，以提高對(duì)該病診療水平。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2008年1月—2017年12月于昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院診斷為新型隱球菌性腦膜炎的患者共36例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

腦脊液涂片墨汁染色陽(yáng)性和(或)腦脊液培養(yǎng)出新型隱球菌為確診病例；以上兩項(xiàng)陰性，但患者存在頭痛、發(fā)熱、嘔吐、視物模糊及顱內(nèi)壓升高等腦膜炎癥狀和體征，腦脊液生化葡萄糖降低顯著，IgG、IgM、IgA及微量總蛋白升高明顯，隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)為陽(yáng)性者，為臨床診斷。

1.3 研究方法及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過回顧性分析患者臨床資料和藥敏結(jié)果(藥敏試驗(yàn)采用法國(guó)梅里埃公司的ATB FUNGUS3檢測(cè)5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑的敏感性，判定標(biāo)準(zhǔn)參考ATB FUNGUS 3真菌藥敏試劑盒說明書和新型隱球菌顯色微量肉湯稀釋法藥敏流行病學(xué)折點(diǎn)[1]。使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，患者的腦脊液定量結(jié)果呈非正態(tài)分布以中位數(shù)表示，性別、各種癥狀出現(xiàn)的例數(shù)、治療及轉(zhuǎn)歸數(shù)為計(jì)數(shù)資料，以百分比(%)表示。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

患者平均年齡(42.06±2.06)歲；男性居多(20/36)；以中青年(34/36)為主占發(fā)病總數(shù)的94.4%，有明確禽鳥接觸史(12/36)占發(fā)病總數(shù)的33.3%；其中艾滋病患者9例占發(fā)病總數(shù)25%，非艾滋病患者27例占發(fā)病總數(shù)75%；合并基礎(chǔ)疾病(20/36)例，占發(fā)病總數(shù)的55.6%，其中腎病綜合征2例，非霍奇金淋巴瘤2例(其中長(zhǎng)期進(jìn)行化療者1例)，多器官功能衰竭2例，肝損傷2例，肝炎1例，高血壓2例，艾滋病9例中(其中艾滋病合并肺部感染2例，艾滋病合并惡病質(zhì)1例，艾滋病合并腦梗死1例)；36例合并隱球菌血流感染4例(其中3例為非HIV感染者，1例為HIV感染者)。

2.2 臨床表現(xiàn)

患者均出現(xiàn)頭痛癥狀(100%)，呈進(jìn)行性加重，疼痛以顳側(cè)為主24例；均伴有程度不一顱內(nèi)壓升高(100%)；發(fā)熱患者14例(38.8%)，多為低熱或中度發(fā)熱，有7例為高熱；嘔吐患者12例(33.3%)；腹瀉、腹痛患者2例(5.6%)；腦膜刺激征陽(yáng)性33例(91.6%)；復(fù)視、視物模糊8例(22.2%)。

2.3 腦脊液檢查

腦脊液生化及免疫球蛋白檢查結(jié)果見表1。

腦脊液病原學(xué)檢查：腦脊液離心沉淀取沉渣涂片墨汁染色陽(yáng)性30例(83.3%)，培養(yǎng)鑒定為新型隱球菌36例(100%)。隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)(乳膠凝集法)陽(yáng)性35例(97%)。

2.4 莢膜多糖抗原滴度檢測(cè)

16例樣本(16/36)經(jīng)莢膜抗原滴度測(cè)定，治療前血清或腦脊液抗原滴度均降低，見表2。

2.5 藥敏結(jié)果

伊曲康唑和伏立康唑目前無新型隱球菌敏感性的判定折點(diǎn)，但對(duì)兩性霉素B、5-氟胞嘧啶和氟康唑的敏感率高分別為100%、94.4%和94.4%(表3)。

2.6 治療與轉(zhuǎn)歸

包括針對(duì)新型隱球菌的抗真菌藥物氟康唑、5-氟胞嘧啶、兩性霉素B的單藥治療；兩兩聯(lián)合治療；兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶及氟康唑三聯(lián)治療等方案，同時(shí)對(duì)癥治療使用糖皮質(zhì)激素抑制炎癥反應(yīng)；使用甘露醇降低顱內(nèi)壓。36例患者中其中1例患者確診之后還未用藥，就直接轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。2例死亡，死亡的主要原因都是多器官功能衰竭，詳見表4。

表1 36例新型隱球菌性腦膜炎患者腦脊液檢查結(jié)果Tab. 1 The results of cerebrospinal fluid examination in 36 patients with Cryptococcus neoformans meniingitis

表2 16例患者治療前后血清或CSF抗原滴度Tab. 2 The titer of serum or CSF antigen in 16 patients before and after treatment

表3 36例腦脊液新型隱球菌藥敏結(jié)果Tab. 3 The drug sensitivity of Cryptococcus neoformans in 36 cases of cerebrospinal fluid

3 討論

新型隱球菌為條件致病菌，主要感染免疫力低下或免疫缺陷人群。臨床表現(xiàn)復(fù)雜，常以亞急性或慢性起病，誤診率極高，據(jù)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，誤診疾病達(dá)38種[2]。隱球菌感染最初經(jīng)呼吸道吸入，再由血行播散到腦和腦膜。在艾滋病感染者中，由于其機(jī)體免疫力低下，合并多系統(tǒng)混合感染，臨床表現(xiàn)不具特異性，常掩蓋病情，造成誤診、漏診。早期易誤診為結(jié)核性腦膜炎而延誤病情。因此，早診斷、早治療可降低患者的病死率。在非艾滋病感染者中，隱球菌病可能與某些基礎(chǔ)疾病有關(guān)，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)病、白血病、淋巴瘤、器官移植和接受腫瘤壞死因子抑制劑的治療等[3]。本組資料顯示非HIV感染者占發(fā)病總數(shù)的75%，HIV感染者只占發(fā)病總數(shù)的25%，其中非HIV感染者大部分使用免疫抑制劑，患者的免疫功能降低可能是易感因素之一[4]，應(yīng)引起臨床足夠重視，更應(yīng)高度警惕該菌的感染。本研究中患者均有頭痛和顱內(nèi)壓增高癥狀；14例有發(fā)熱的癥狀；8例有視物模糊的癥狀，與有些報(bào)道以雙眼視力模糊為主要癥狀的病例相似[5]。

本組資料顯示與禽類有明確禽鳥接觸史(12/36)占發(fā)病總數(shù)的33.3%，低于劉巧等[6]報(bào)道結(jié)果。

此外，本研究中合并血流感染隱球菌的4例，其中3例為非HIV感染患者，1例為HIV感染患者，與國(guó)內(nèi)關(guān)家龍等[7]報(bào)道的有差異。可能是由于本研究例數(shù)較少，尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究中腦脊液免疫球蛋白IgA、IgG、IgM和微量總蛋白結(jié)果均升高，一方面中樞系統(tǒng)感染時(shí)免疫細(xì)胞被激活局部合成增加；另一方面血腦屏障改變，毛細(xì)血管通透性增加所致。

表4 不同治療方案及預(yù)后Tab. 4 Different treatments and prognosi

腦脊液葡萄糖降低33例，正常3例但其相應(yīng)的空腹血糖均高于正常參考范圍受其影響未降低。因新型隱球菌分解葡萄糖而降低。

由于隱球菌性腦膜炎的臨床癥狀不特異，病原學(xué)及隱球菌莢膜抗原聯(lián)合檢測(cè)有助于早期診斷提高靈敏度和特異性。本組研究中，全部患者的腦脊液培養(yǎng)均陽(yáng)性(36/36)，墨汁染色(30/36)陽(yáng)性率83.3%，隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)(乳膠凝集法)陽(yáng)性35例(97%)，1例莢膜抗原滴度檢測(cè)陰性而培養(yǎng)陽(yáng)性，墨汁染色也呈陰性，有待進(jìn)一步研究，治療后腦脊液和血清標(biāo)本中隱球菌莢膜抗原滴度下降明顯。藥敏結(jié)果顯示，對(duì)兩性霉素B、5-氟胞嘧啶和氟康唑的敏感性較高。

2010年我國(guó)發(fā)布的隱球菌感染診治專家共識(shí)與IDSA指南[8]，對(duì)非HIV患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染的初始治療采取兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶至少8周、使用氟康唑或伊曲康唑鞏固治療至少12周的方案。本研究中共有10例患者首診使用兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶治療，均顯效。顱內(nèi)壓增高與隱球菌性腦膜炎患者的病死率、致殘率呈正相關(guān)[9]，本研究針對(duì)病原菌治療同時(shí)兼顧激素控制炎癥和降低顱內(nèi)壓減少隱球菌性腦膜炎的病死率和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究隱球菌性腦膜炎病死率為5.6%，與報(bào)道不一致[9-11]，主要原因可能為大部分患者(34/36)診斷為新型隱球菌腦膜炎經(jīng)治療好轉(zhuǎn)出院或轉(zhuǎn)院后未進(jìn)一步隨訪有關(guān)。