張煜，馬力文

北京大學第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科，北京 100191

胃癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一[1-2]，而中國是胃癌的高發(fā)國家，2015年，中國胃癌的發(fā)病率位居所有惡性腫瘤的第2位，僅次于肺癌[3]，嚴重威脅中國居民的健康與生命。目前，胃癌的治療方法主要包括手術、化療、放療和靶向藥物治療。早期胃癌的治療方法主要以手術治療為主，局部進展期胃癌的治療方法主要以手術聯(lián)合圍手術期治療為主，晚期胃癌的治療方法主要以姑息性化療和靶向藥物治療為主。目前，胃癌的總體治療效果仍不理想，預后仍較差，為降低胃癌患者術后的轉移率和復發(fā)率，近年來，關于新輔助化療治療胃癌的研究越來越多。本文主要綜述了胃癌新輔助化療的研究進展，并提出了對胃癌新輔助化療的思考。

1 胃癌新輔助化療的狀況

1.1 西方國家胃癌新輔助化療的理念

在歐洲，胃癌新輔助化療已成為治療胃癌的主流方法之一。2018年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌指南[4]推薦，T2期及以上的胃癌均推薦進行術前新輔助化療，主要基于以下的3個臨床試驗。2006年的MAGIC試驗共入組了503例患者，包括胃腺癌、胃食管交界部腺癌和食管下段腺癌患者，其中，250例患者接受手術聯(lián)合圍手術期表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶（ECF）化療方案（圍手術期化療組），253例患者接受手術治療（單純手術組）。結果顯示，術后，圍手術期化療組患者的并發(fā)癥發(fā)生率為45.7%，單純手術組患者的并發(fā)癥發(fā)生率為45.3%，兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。圍手術期化療組和單純手術組分別僅有69.3%和66.4%的患者完成了根治性切除術，圍手術期化療組行姑息性手術患者44例，單純手術組行姑息性手術患者70例，提示外科手術水平欠佳。另外，圍手術期化療組患者的5年生存率明顯高于單純手術組（36%vs23%，P＜0.01），總生存期（overallsurvival，OS）明顯延長（HR=0.75，P＜0.01），提示手術聯(lián)合ECF化療方案可明顯改善胃癌患者的預后[5]。法國癌癥中心聯(lián)盟肉瘤學組（Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer，F(xiàn)NCLCC）/法國消化系統(tǒng)腫瘤學聯(lián)盟（the Fédération Francophone de Cancérologie Digestive，F(xiàn)FCD）開展的多中心Ⅲ期試驗共入組了224例患者，包括胃腺癌、胃食管交界部腺癌和食管下段腺癌患者，111例患者僅接受手術治療（單純手術組），113例患者接受5-氟尿嘧啶+順鉑（FP）方案治療（圍手術期化療組），具體FP方案：順鉑100mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶800mg/m2，持續(xù)靜脈輸注，第1～5天，28天為一個治療周期，治療3～4個周期后進行手術。結果顯示，術后，圍手術期化療組患者的并發(fā)癥發(fā)生率為25.7%，單純手術組患者的并發(fā)癥發(fā)生率為19.1%，兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；圍手術期化療組患者的根治性切除率為84%，高于單純手術組患者的74%，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.04）。另外，圍手術期化療組患者的5年生存率為38%，高于單純手術組的24%，差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.69，95%CI：0.50～0.95，P=0.02）；圍手術期化療組患者的5年無病生存率為34%，高于單純手術組的19%（HR=0.65，95%CI：0.48～0.89，P=0.003），表明對胃腺癌、胃食管交界部腺癌和食管下段腺癌患者，圍手術期5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑化療可明顯提高其手術切除率、無病生存率和總生存率[6]。德國的一項隨機對照Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗對可切除的胃癌以及胃食管交界部腺癌患者實施新型的新輔助化療方案，即多西紫杉醇+奧沙利鉑+氟尿嘧啶/亞葉酸鈣（FLOT）方案，將716例臨床分期≥cT2期和（或）淋巴結陽性的患者隨機分為FLOT組（n=356）（多西紫杉醇50mg/m2，奧沙利鉑85mg/m2，亞葉酸鈣 200mg/m2，5-氟尿嘧啶2600mg/m2，靜脈滴注，第1天）和ECF/表柔比星+順鉑+卡培他濱（ECX）組（n=360）（表柔比星50mg/m2，靜脈注射，第1天；順鉑60mg/m2，靜脈注射，第1天；5-氟尿嘧啶200mg/m2持續(xù)靜脈輸注或口服卡培他濱1250mg/m2，第1～21天）。結果顯示，F(xiàn)LOT組患者的中位OS為50個月，長于ECF/ECX組患者的35個月，差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.77，P=0.012）；FLOT組患者的中位無進展生存期為30個月，ECF/ECX組患者的中位無進展生存期為18個月（HR=0.72，P=0.004）；FLOT組患者的3年生存率為57%，ECF/ECX組患者的3年生存率為48%。在不良反應發(fā)生情況方面，F(xiàn)LOT組患者的3～4級中性粒細胞減少的比例較高，而ECF/ECX組患者3～4級惡心嘔吐的比例較高[7]。

值得注意的是，上述Ⅲ期臨床試驗的手術方式多為D0或D1切除術，手術根治程度差于東亞地區(qū)（中國、韓國和日本等）。上述多個Ⅲ期臨床試驗結果顯示，歐洲地區(qū)的胃癌和胃食管交界部腺癌患者采用的新輔助化療方案多是以5-氟尿嘧啶為基礎的多藥聯(lián)合方案，可明顯降低患者的復發(fā)率和轉移率，改善生存情況，目前，以多西紫杉醇為基礎的FLOT方案可能是治療胃癌和胃食管交界部腺癌患者的最優(yōu)選擇。通過上述研究發(fā)現(xiàn)，歐洲地區(qū)的新輔助化療方案能夠使患者顯著獲益，推測其原因可能包括以下幾個方面：①僅對新輔助化療與單純手術的效果進行了對比，未對新輔助化療、單純手術和術后輔助化療的效果進行對比；②歐洲地區(qū)的胃癌手術根治程度較差[5]，D2手術方式所占比例不超過50%，意味著清掃的淋巴結范圍不夠，接受新輔助化療很可能更能夠獲益；③采用的新輔助化療方案多為三藥聯(lián)合化療方案，即使是FNCLCC/FFCD開展的研究中采用雙藥聯(lián)合化療方案，但順鉑的劑量高達100mg/m2，劑量強度較高[5]，意味著術前高劑量強度的化療可能能夠使患者的生存獲益。

1.2 東亞地區(qū)胃癌新輔助化療的理念

在東亞地區(qū)，依據(jù)以下研究結果采用的手術+術后輔助化療是胃癌最常見的治療模式，而非新輔助化療。日本的一項關于輔助化療的Ⅲ期臨床試驗（ACTS-GC）共納入了1000例行D2胃癌切除術的Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者，其中，替吉奧（S-1）組（D2淋巴結切除術后采用持續(xù)1年的S-1輔助化療）和單純手術組胃癌患者的5年總生存率分別為71.7%和61.1%（HR=0.669，95%CI：0.540～0.828），5年無復發(fā)生存率分別為65.4%和53.1%（HR=0.653，95%CI：0.537～0.793），S-1輔助化療明顯改善了Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者的生存情況[8]。CLASSIC是一項在35家癌癥中心、醫(yī)療中心和醫(yī)院進行的Ⅲ期隨機臨床研究，共納入了1035例Ⅱ～ⅢB期行D2胃切除術的胃癌患者，520例患者術后接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）方案進行輔助化療，515例患者僅接受單純手術，未接受術后輔助化療，結果顯示，術后接受XELOX輔助化療方案患者的5年生存率為78%，明顯高于僅接受單純手術患者的69%（HR=0.66，95%CI：0.51～0.85，P=0.0015），提示對于行 D2胃切除術的Ⅱ～ⅢB期胃癌患者，術后應考慮XELOX輔助化療[9]。早在2000年，針對胃癌的新輔助化療已經(jīng)在日本開展，目前已經(jīng)完成了多項臨床研究，絕大多數(shù)為Ⅱ期臨床試驗，采用的化療方案通常是以S-1為主的化療方案，由于單藥化療的效果不佳，因此，臨床多采用雙藥聯(lián)合化療方案，以及多西紫杉醇聯(lián)合順鉑和S-1的三藥聯(lián)合化療的新輔助化療方案。多項Ⅱ期臨床試驗的結果均證實新輔助化療能夠使腫瘤縮小，降低腫瘤分期，提高進展期胃癌患者的有效率，且患者耐受性和依從性良好，預后得到改善。Satoh等[10]回顧性分析了經(jīng)S-1聯(lián)合順式二胺氯鉑（cis-diamm inedichloroplatinum，CDDP）新輔助化療方案進行治療的45例晚期胃癌患者的臨床資料，其中，僅1例患者在化療期間出現(xiàn)進展，最終切除率為80%（36/45），降期率為55.6%（20/36），中位OS為1.82年；患者的耐受性較好，3～4級中性粒細胞減少的發(fā)生率為2.2%，無化療相關死亡，表明應用S-1聯(lián)合CDDP新輔助化療方案治療晚期胃癌是一種安全且可行性高的方法。此外，JCOG0405、JCOG 0002、JCOG0210和JACCRO GC-01等多項Ⅱ期臨床試驗均得到了類似的結論[11-14]，但是，對于術后行新輔助化療是否較術后輔助化療具有生存優(yōu)勢目前仍未明確證實。

日本的一項關于胃癌新輔助化療的Ⅱ期臨床試驗（JCOG001）也得到了陰性結果，其采用伊立替康（irinotecan，CPT-11）聯(lián)合順鉑作為新輔助化療方案治療局部進展期胃癌伴廣泛淋巴結轉移患者，結果顯示，患者的中位OS僅為14.6個月，3年生存率為27%，當納入55例患者時，該研究因3例患者出現(xiàn)了治療相關性死亡（死亡率超過5%）而終止。提示CPT-11不適合作為胃癌的新輔助化療藥物，不正確的新輔助化療方案會縮短患者的生存期[15]。日本的一項隨機、Ⅲ期臨床試驗（JCOG0501）將300例胃癌患者隨機分為了術前順鉑聯(lián)合替吉奧（SP）新輔助化療序貫手術及S-1輔助化療組和胃切除術序貫S-1輔助化療組，結果顯示，術前新輔助化療未明顯增加手術并發(fā)癥的發(fā)生率；兩組患者的3年總生存率分別為62.4%和60.9%，差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.916，P=0.284）[16]，提示SP新輔助化療方案可以在不增加并發(fā)癥發(fā)生率和病死率的前提下安全進行。因此，目前，在日本，并未證實新輔助化療方案優(yōu)于傳統(tǒng)的手術+術后輔助化療方案，推薦力度并不強，僅有對T4期或者N3期的胃癌患者可行新輔助化療的建議，認為可減少手術難度，提高手術根治率。

1.3 疑問與分析

依據(jù)上述關于歐洲與日本研究的結果可以看出，歐洲與日本對于采用新輔助化療方案治療胃癌的理念存在差異。歐洲的研究結果證實新輔助化療能夠使胃癌患者明顯獲益，并寫入NCCN指南，而日本的研究卻得到了陰性結論，其原因可能是多方面的。以下為目前較為明確的3個原因：①手術根治程度越低，術后存在R1、R2殘留的比例越高，總體預后越差；②手術根治程度與手術方式及手術醫(yī)師的技術水平有關；③新輔助化療能夠提高胃癌患者的根治性手術切除率。初步推測日本研究的陰性結果很有可能源自于手術的技巧和根治程度，手術技術越好，新輔助化療的獲益可能就越小，而歐洲正是因為手術醫(yī)師的手術能力相對較低，導致新輔助化療可以彌補手術的不足，從而帶來明顯的臨床獲益。另外，在歐洲的研究中，采用的新輔助化療方案通常是三藥聯(lián)合化療方案，說明三藥聯(lián)合新輔助化療更可能使患者獲益。

上述研究提示了新輔助化療能否有效的兩個關鍵點：①合適的新輔助化療方案。三藥聯(lián)合化療方案的治療效果很可能優(yōu)于雙藥聯(lián)合化療方案；②手術水平。外科手術醫(yī)師的手術水平越不足，胃癌越不容易切除，越應該應用新輔助化療。因此，判斷新輔助化療是否應該實施，應考慮外科手術醫(yī)師的手術水平、胃癌的切除難易程度和胃癌患者的體力狀況，患者的體力狀況越好，越能夠耐受三藥聯(lián)合化療方案的治療，新輔助化療的獲益程度可能越高。

2 胃癌的治療進展

2.1 HER2陽性晚期胃癌患者化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療

一項針對人表皮生長因子受體2（human epidermalgrow th factor receptor2，HER2）陽性晚期胃腺癌及胃食管交界部腺癌的Ⅲ期隨機對照試驗結果顯示，在順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶/卡培他濱的基礎上加用曲妥珠單抗能夠使胃癌患者的化療有效率從34.5%提高至47.3%，中位OS從11.1個月延長至13.5個月，且聯(lián)合使用曲妥珠單抗的安全性良好[17]。隨后的多項Ⅱ期臨床試驗結果顯示，采用曲妥珠單抗聯(lián)合SP方案或XELOX方案治療后，晚期胃癌患者的有效率為55%～68%，無進展生存時間為7.4～9.8個月，總生存時間為14.6～21.0個月，患者的臨床療效較好，生存情況較優(yōu)[18-19]。M itsui等[20]采用多西他賽+順鉑+S-1（DCS）聯(lián)合曲妥珠單抗方案治療HER2陽性初始不可切除的16例轉移性胃癌患者，結果顯示，患者的總有效率為93.8%（15/16），可測量病灶的總有效率為100%（15/15），手術轉化率為56.3%。上述證據(jù)足以證實曲妥珠單抗應用于HER2陽性胃癌的新輔助化療中能夠取得更好的療效。

2.2 高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定胃癌的新輔助及輔助化療

Smyth等[21]探討了高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（m icrosatellite instability-high，MSI-H）對可進行手術的303例胃癌患者生存情況的影響，其中，微衛(wèi)星穩(wěn)定（m icrosatellite stability，MSS）或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（m icrosatellite instability-low，MSI-L）患者 283例，MSI-H患者20例；結果顯示，20例MSI-H患者均接受了術前新輔助化療，術后病理檢測均未出現(xiàn)良好的病理緩解；在單純手術組中，MSI-H胃癌患者的生存期（中位OS未達到）明顯優(yōu)于MSS或MSI-L患者（中位OS為20.3個月），然而在新輔助化療組中，MSI-H患者的中位OS僅為9.6個月，短于MSS或MSI-L患者的22.5個月，提示MSI-H是一個療效和預后預測因子，若MSI-H的胃癌患者接受術前新輔助化療，其預后更差，生存期更短。Choi等[22]探討了微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在胃癌中的臨床意義，結果發(fā)現(xiàn)MSI-H胃癌患者采用XELOX方案化療后無明顯的生存獲益。上述數(shù)據(jù)提示MSI-H的胃癌患者對化療相對不敏感，甚至可能會縮短患者的生存期，強烈不建議進行新輔助化療，而最合適的治療方式尚未明確。

3 關于胃癌新輔助化療的思考

胃癌患者新輔助化療時機選擇以及如何有效地制訂有針對性的化療方案是目前的研究重點。綜合以上研究的數(shù)據(jù)可以看出，新輔助化療是否實施應充分考慮胃癌患者的體力狀況、手術的難易程度、外科醫(yī)師的手術水平、HER2的表達情況及微衛(wèi)星不穩(wěn)定等各種因素。對于MSI-H的胃癌患者，因為新輔助化療很難有效，不建議行新輔助化療，因此建議直接行外科手術。對于MSS和MSI-L的胃癌患者是否行新輔助化療，可分為以下兩種情況：①在能夠完成高水平D2胃癌根治手術的醫(yī)院，可以不考慮行新輔助化療，除非是T4期或N3期患者，當手術醫(yī)師對于R0手術無很大把握時，可以進行新輔助化療以降低腫瘤分期；②在手術根治水平相對較低的醫(yī)院，只要是T2期及以上的胃癌患者，均應考慮行新輔助化療，胃癌分期越晚，越建議行新輔助化療。

新輔助化療方案：因三藥聯(lián)合應用的新輔助化療方案具有較高的臨床有效率，患者在胃癌新輔助化療中獲益的可能性更大，因此，應首選三藥聯(lián)合化療方案，如DCS方案或FLOT方案，尤其是對于年齡在70歲以下且一般狀況較好的胃癌患者，也可考慮奧沙利鉑+替吉奧（SOX）、SP或多西紫杉醇+替吉奧（DS）等雙藥聯(lián)合化療方案，強烈不建議采用單藥進行化療以及以伊立替康為基礎的藥物聯(lián)合化療方案進行治療。新輔助化療方案聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽性胃癌患者，可以明顯增加治療有效率。

4 小結

綜上所述，依據(jù)外科醫(yī)師手術水平的不同，患者從新輔助化療中獲益程度不同，對于可耐受化療的胃癌患者，更推薦治療效果較好的三藥聯(lián)合使用的新輔助化療方案。對于MSI-H的胃癌患者，不建議行新輔助化療。對于HER2陽性的胃癌患者，推薦采用雙藥或三藥化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療。目前，中國胃癌的手術水平仍與日本存在差異，患者的預后也相對較差，提示胃癌的新輔助化療應該在國內(nèi)得到更廣泛、更好地應用。隨著程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑的研制成功以及在胃癌中的使用，采用化療聯(lián)合PD-1及PD-L1抑制劑的輔助治療策略也展現(xiàn)出較好的前景，目前已有多項臨床試驗正在進行，最終結果值得期待。