羅丹，孔為民

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京100006

卵巢癌是病死率較高的一種女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。約70%～80%的行手術(shù)和一線化療后達(dá)到完全緩解的上皮性卵巢癌患者仍可能發(fā)生疾病復(fù)發(fā)[1]。復(fù)發(fā)性卵巢癌是指經(jīng)過滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和正規(guī)、足量的化療后達(dá)到臨床完全緩解，停止治療超過6個(gè)月再次發(fā)現(xiàn)病灶的情況，臨床上可表現(xiàn)為糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）升高、體檢發(fā)現(xiàn)腫塊、影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊、出現(xiàn)胸腔或腹腔積液、出現(xiàn)不明原因的腸梗阻等癥狀。復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療目的為緩解癥狀、延長生存期以及維持生活質(zhì)量。手術(shù)治療、化療、靶向治療、放療等為臨床治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的常用方法，但如何選擇可以使患者最大獲益的治療方案成為目前備受關(guān)注的問題。

1 復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療

根據(jù)手術(shù)目的不同，復(fù)發(fā)性卵巢癌手術(shù)可以分為治療性手術(shù)和姑息性手術(shù)，以下主要介紹治療性手術(shù)中的二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

1.1 手術(shù)指征

二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的目標(biāo)為完全切除腫瘤，或切除腫瘤后殘余病灶小于1 cm[2]。為了使復(fù)發(fā)性卵巢癌患者有更大的生存獲益，臨床需要嚴(yán)格控制手術(shù)指征。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南[3]建議：如果復(fù)發(fā)性卵巢癌患者在首次化療結(jié)束后6～12個(gè)月復(fù)發(fā)，有可完全切除的孤立病灶（或有限病灶）且無腹腔積液，可考慮采用二次手術(shù)治療。

對于如何選取可獲益于二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有研究表明，AGO評分可作為篩選標(biāo)準(zhǔn)[4]。AGO評分可以預(yù)測復(fù)發(fā)性卵巢癌病灶在術(shù)中被完全切除的概率，從而篩選出適合于二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者，但該評分不作為影響復(fù)發(fā)性卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立因素。

1.2 手術(shù)方式

復(fù)發(fā)性卵巢癌容易依靠腹膜播散，累及盆腔臟器，如膀胱、輸尿管、乙狀結(jié)腸、直腸等，因此盆腔手術(shù)為復(fù)發(fā)性卵巢癌患者常用的手術(shù)方式。盆腔手術(shù)旨在切除腫瘤組織，必要時(shí)切除受累臟器，且盡量減少手術(shù)并發(fā)癥。Emin等[5]的回顧性單中心研究表明，改良后盆腔切除術(shù)治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較低，僅為7.9%。上腹部手術(shù)也是復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的手術(shù)方式之一。種植于腹腔的復(fù)發(fā)病灶，由于腸蠕動(dòng)以及膈肌的收縮可向上腹部轉(zhuǎn)移，主要涉及膈肌、肝臟和脾臟。復(fù)發(fā)性卵巢癌也可累及腸道，因此手術(shù)范圍應(yīng)根據(jù)器官受侵情況而定，可能需要婦科腫瘤醫(yī)師聯(lián)合相應(yīng)的外科醫(yī)師共同制訂手術(shù)方案。

1.3 手術(shù)預(yù)后

二次手術(shù)治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效主要取決于術(shù)中對腫瘤組織的清除程度。在手術(shù)過程中實(shí)現(xiàn)完全的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（無可見殘留病灶，R0）可以使患者的總生存率明顯提高[6]。Fan等[7]研究表明，103例復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者的中位首次復(fù)發(fā)后生存期（survival after recurrence，RS）為36個(gè)月，中位總生存期（overall survival，OS）為60個(gè)月；其中，二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后未見殘留腫物患者的中位RS、中位OS均長于殘留腫物≥1 cm的患者（P＜0.05），而術(shù)后未見殘留腫物患者的RS、OS與術(shù)后有0.1～1 cm殘留腫物的患者比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；該研究還發(fā)現(xiàn)，與無瘤生存期（disease free interval，DFI）＜12個(gè)月的患者相比，DFI≥12個(gè)月的患者在二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后有較長的中位RS和中位OS；僅有單個(gè)復(fù)發(fā)病灶患者的中位RS和中位OS均長于有多個(gè)復(fù)發(fā)病灶的患者。因此，術(shù)后殘留腫物、DFI及病灶數(shù)均是復(fù)發(fā)性卵巢癌二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后預(yù)后的影響因素。

2 復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療

對于復(fù)發(fā)性卵巢惡性腫瘤，化療常常是首選的治療方法。根據(jù)NCCN指南，復(fù)發(fā)性卵巢癌可分為2種：①鉑敏感性復(fù)發(fā)，指初始治療后達(dá)到完全緩解，無治療間隔大于6個(gè)月者；②鉑耐藥性復(fù)發(fā)，指初始治療后達(dá)到完全緩解，無治療間隔小于6個(gè)月者[3]。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）2018年關(guān)于卵巢癌的報(bào)告中還提出了鉑類難治性復(fù)發(fā)，即在治療中或停止化療4周內(nèi)病情仍進(jìn)展者[8]。

2.1 鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌

一般來說，鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者首選鉑類制劑治療，包括單獨(dú)鉑類制劑治療或與其他制劑聯(lián)合應(yīng)用治療。在選擇單藥治療或聯(lián)合治療時(shí)，重要的是考慮患者的臨床表現(xiàn)以及藥物引起的不良反應(yīng)。

在平行隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)ICON4和AGO-OVAR-2.2中，802例鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者被隨機(jī)分為紫杉醇聯(lián)合鉑類化療組和常規(guī)鉑類化療組，研究顯示，在無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free-survival，PFS）和OS方面，卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療方案的療效優(yōu)于單藥卡鉑化療[9]。對于有神經(jīng)毒性的患者，脂質(zhì)體多柔比星或吉西他濱可以代替紫杉醇。CALYPSO研究比較了卡鉑聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星（CD）、卡鉑聯(lián)合紫杉醇（CP）兩種化療方案在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌中的治療效果，結(jié)果顯示CD組患者的PFS優(yōu)于CP組（11.3個(gè)月vs9.4個(gè)月，P＜0.05）；兩組患者的OS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但是，CD組患者的不良反應(yīng)較CP組少，患者的耐受性更好[10]。Pfisterer等[11]比較了吉西他濱聯(lián)合卡鉑及單藥卡鉑治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效和安全性，結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療能夠明顯延長鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS。因此，使用紫杉醇聯(lián)合鉑類制劑治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，出現(xiàn)神經(jīng)毒性導(dǎo)致治療中斷時(shí)，脂質(zhì)體多柔比星或吉西他濱聯(lián)合鉑類制劑可作為替代方案。

2.2 鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌

當(dāng)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者對鉑產(chǎn)生耐藥時(shí)，治療的目標(biāo)應(yīng)側(cè)重于控制腫瘤相關(guān)癥狀、降低藥物引起的不良反應(yīng)和維持生活質(zhì)量。持續(xù)、連續(xù)、單劑姑息性化療是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的主要方法。由于對常規(guī)藥物的反應(yīng)率很低，鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者建議參加臨床研究。但是，考慮到復(fù)發(fā)性卵巢癌患者生活質(zhì)量和治療的潛在毒性，支持性治療也是一種可選擇的治療方案。

Osman等[12]研究顯示，紫杉醇周療和紫杉醇三周療法治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的客觀應(yīng)答率分別為27%、16%，中位PFS分別為7.0、4.5個(gè)月，中位OS分別為15.5、12.5個(gè)月；并發(fā)癥方面，行紫杉醇周療患者的神經(jīng)病變發(fā)生率略高于行紫杉醇三周療法的患者，但血液不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于行紫杉醇三周療法的患者。因此，紫杉醇周療方案治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌在生存獲益、生活質(zhì)量和不良反應(yīng)方面均優(yōu)于紫杉醇三周療法，且該方案還可以明顯改善鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。

另外，吉西他濱和脂質(zhì)體多柔比星也可用于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的化療[13-14]。Mutch等[15]研究了吉西他濱在鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的療效和安全性，并與脂質(zhì)體多柔比星進(jìn)行了比較，結(jié)果表明吉西他濱和脂質(zhì)體多柔比星在鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中可能具有類似的治療效果，單藥吉西他濱可能是脂質(zhì)體多柔比星的替代方案。

3 復(fù)發(fā)性卵巢癌的靶向治療

近年來，靶向治療在復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療方面取得了巨大進(jìn)展，靶向治療藥物如多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑、血管生成抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等，為復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的個(gè)體化治療提供了新的選擇。

3.1 PARP抑制劑

抑制DNA修復(fù)途徑是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的一種策略。乳腺癌易感蛋白（breast cancer susceptibility protein，BRCA）功能降低的細(xì)胞需要依賴其他途徑修復(fù)DNA損傷，尤其是PARP途徑。該途徑可檢測單鏈斷裂并激活一些效應(yīng)蛋白啟動(dòng)修復(fù)。在這些BRCA缺陷的細(xì)胞中，PARP抑制劑可使DNA雙鏈斷裂，從而顯示出抗腫瘤活性。

奧拉帕利（Olaparib）已經(jīng)在美國和歐洲獲得批準(zhǔn)，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療[16-17]。Ledermann等[18]研究將265例鉑敏感復(fù)發(fā)性高級(jí)別漿液性卵巢癌患者隨機(jī)分為奧拉帕利組和安慰劑組，結(jié)果顯示奧拉帕利組患者的中位PFS明顯長于安慰劑組；亞組無進(jìn)展生存分析顯示，奧拉帕利組患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組低，奧拉帕利組較安慰劑組更常見的不良反應(yīng)有惡心、疲勞、嘔吐和貧血，但大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)或2級(jí)；兩組患者的OS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此，奧拉帕利作為維持治療可以顯著改善鉑敏感復(fù)發(fā)性高級(jí)別漿液性卵巢癌患者的無進(jìn)展生存情況。

尼拉帕尼（Niraparib）是一種口服PARP抑制劑。ENGOT-OV16/NOVAⅢ期臨床試驗(yàn)共入組553例鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，其中203例患者存在gBRCA基因突變（其中138例為尼拉帕尼組，65例為安慰劑組），350例患者不存在gBRCA基因突變（其中234例為尼拉帕尼組，116例為安慰劑組），結(jié)果顯示與安慰劑組相比，無論是否存在gBRCA突變，尼拉帕尼組患者的中位PFS均明顯延長；尼拉帕尼組最常見的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)為血小板減少、貧血和中性粒細(xì)胞減少，均可采用藥物劑量調(diào)整改善[19]。因此，在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，無論是否存在gBRCA突變和同源重組缺陷，尼拉帕尼治療均可延長患者的中位PFS。

3.2 血管生成抑制劑

作為另一種靶向治療策略，血管生成抑制劑的主要作用為改善腫瘤微環(huán)境，其可以通過與血管內(nèi)皮生長因子特異性結(jié)合，使已經(jīng)存在的腫瘤血管退化，切斷腫瘤細(xì)胞生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)，并且抑制腫瘤新生血管生成，從而持續(xù)抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。血管生成抑制劑可以改善復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS和OS，作為彌補(bǔ)化療耐藥的治療方案之一[20]。

貝伐珠單抗（Bevacizumab）是抗血管生成藥物的代表藥物，也是在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中研究較多的一種血管生成抑制劑。Aghajanian等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，研究組（接受卡鉑+吉西他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療）患者的中位PFS為12.4個(gè)月，長于對照組（接受卡鉑+吉西他濱治療）患者的8.4個(gè)月（P＜0.05），表明貝伐珠單抗聯(lián)合治療可使復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS明顯改善；該研究還發(fā)現(xiàn)，研究組患者的3級(jí)及以上高血壓和蛋白尿的發(fā)生率較對照組高，兩組患者的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率相似。因而，針對鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，貝伐珠單抗的應(yīng)用可改善患者的PFS。

3.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是指通過重新啟動(dòng)并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制并清除腫瘤細(xì)胞的一種治療方法。抗程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抗體是目前研究較多、臨床發(fā)展較快的一種免疫制劑。有研究表明，納武單抗（Nivolumab）可能對鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌具有抗腫瘤作用[22]。目前，有關(guān)PD-1和程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）在多種惡性腫瘤中作用的研究提高了人們對其在復(fù)發(fā)性卵巢癌中作用的預(yù)期，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的療效還需要進(jìn)一步臨床研究。

4 復(fù)發(fā)性卵巢癌的其他治療方式

4.1 放療

放療在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中主要作為手術(shù)和化療的輔助治療。有關(guān)放療在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的研究較少。Choi等[23]研究顯示，無論是否鉑耐藥，對于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，放療都是一種可行的治療方式。雖然放療不作為復(fù)發(fā)性卵巢癌的一線治療方法，但隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，其在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的作用還需要進(jìn)一步研究。

4.2 內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療對于晚期卵巢癌有一定的療效，可以改善患者的預(yù)后[24]。針對復(fù)發(fā)性卵巢癌，目前尚無內(nèi)分泌治療與安慰劑的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)，且無前瞻性研究對其作為維持或輔助治療的作用進(jìn)行探討，內(nèi)分泌治療對復(fù)發(fā)性卵巢癌患者PFS和OS的影響尚不清楚。目前，在世界范圍內(nèi)復(fù)發(fā)性卵巢癌的內(nèi)分泌治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[25]。George等[26]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬和來曲唑都是復(fù)發(fā)性高級(jí)別卵巢癌患者可選擇的治療方案。氟維司瓊（Fulvestrant）是一種雌激素受體拮抗劑，有研究表明對于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者該藥物耐受性好，療效好，雖然客觀應(yīng)答率低，但是患者近期療效評價(jià)穩(wěn)定[27]。

綜上所述，復(fù)發(fā)性卵巢癌治療方法的選擇仍是臨床醫(yī)師所面臨的難題。作為備受關(guān)注的研究課題，卵巢癌復(fù)發(fā)后二次手術(shù)的益處和安全性還需要更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)提供進(jìn)一步證據(jù)。對于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌首選一線化療，鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌可選擇二線化療。靶向治療在復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療中越來越重要，尤其是奧拉帕利對于鉑敏感復(fù)發(fā)的患者，可以用于常規(guī)化療后的長期維持治療。