趙艷紅，徐保鋒，游洪，高妍

吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)血管腫瘤外科，長(zhǎng)春 130021

膠質(zhì)瘤是發(fā)生率較高的一種原發(fā)性惡性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，源自神經(jīng)上皮[1]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷提升，高度惡性膠質(zhì)瘤的檢出率不斷升高[2]。高度惡性膠質(zhì)瘤好發(fā)于老年人群，手術(shù)治療及術(shù)后放化療等綜合治療是世界公認(rèn)的有效治療方法，其中手術(shù)治療可以切除膠質(zhì)瘤，而術(shù)后放化療可以抑制腫瘤復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。然而，手術(shù)和放化療在提高高度惡性膠質(zhì)瘤患者生存率方面潛力有限，有必要聯(lián)合新興、高效的治療手段，以改善患者預(yù)后。隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)于高度惡性膠質(zhì)瘤發(fā)生機(jī)制的研究日趨深入，放化療聯(lián)合基因治療在高度惡性膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用日益廣泛，其中酶前體藥物治療、免疫基因治療等方法應(yīng)用較多，一部分治療方法已經(jīng)成功用于高度惡性膠質(zhì)瘤的臨床治療中。隨著醫(yī)學(xué)研究者對(duì)高度惡性膠質(zhì)瘤研究的日益深入，放化療聯(lián)合基因治療的療效受到肯定[3]。本文對(duì)高度惡性膠質(zhì)瘤治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 高度惡性膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療

手術(shù)治療是高度惡性膠質(zhì)瘤的首選治療方法，其治療原則是在充分保護(hù)患者腦功能的前提下，最大限度地切除腫瘤組織。手術(shù)方式是影響高度惡性膠質(zhì)瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)及生存時(shí)間的重要因素。一般情況下，接受全切除手術(shù)治療患者的生存時(shí)間長(zhǎng)于接受次全切除手術(shù)的患者，但全切除手術(shù)治療往往是針對(duì)惡性程度較低的膠質(zhì)瘤患者，高度惡性膠質(zhì)瘤患者往往無(wú)法進(jìn)行全切除手術(shù)而采取腫瘤部分切除術(shù)，可有效降低患者的顱內(nèi)壓，為后續(xù)放化療減輕腫瘤負(fù)荷。

目前，高度惡性膠質(zhì)瘤的組織學(xué)分型多依賴于病理學(xué)診斷，其對(duì)治療方法的選擇具有重要的臨床意義。因此，即使是極難切除的病變，也應(yīng)經(jīng)手術(shù)完成腫瘤活檢，深部腫瘤可經(jīng)立體定向方式取材，盡量多地切除病變組織，為術(shù)后繼發(fā)腦水腫和腫瘤生長(zhǎng)提供緩沖機(jī)會(huì)，且有利于病理診斷。神經(jīng)外科立體定向和導(dǎo)航技術(shù)是最新發(fā)展的診斷技術(shù)，對(duì)判斷惡性膠質(zhì)瘤患者手術(shù)部位顱腦結(jié)構(gòu)與腫瘤的關(guān)系具有一定的優(yōu)勢(shì)[4]，可勾畫出膠質(zhì)瘤的三維輪廓，從而科學(xué)地設(shè)計(jì)骨瓣和開(kāi)顱切口，并選取最佳入路，提高手術(shù)精確度。同時(shí)，神經(jīng)外科導(dǎo)航技術(shù)多以術(shù)前影像學(xué)資料作為參考，無(wú)法避免術(shù)中腦組織移位所致誤差，可在術(shù)中運(yùn)用磁共振成像（MRI）進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)護(hù)，糾正誤差，減少并發(fā)癥，并確定腫瘤是否被徹底清除，是高度惡性膠質(zhì)瘤手術(shù)治療的一次飛躍。

2 高度惡性膠質(zhì)瘤的放化療

2.1 放療

放療是一種利用電離輻射作用殺死腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞增殖的治療手段，其可緩解高度惡性膠質(zhì)瘤患者的臨床癥狀，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，是治療高度惡性膠質(zhì)瘤的重要輔助手段。高度惡性膠質(zhì)瘤患者即使在顯微鏡下接受手術(shù)全切除治療，腫瘤周圍組織也會(huì)殘存腫瘤細(xì)胞，因此術(shù)后需輔以放療，殺滅腫瘤細(xì)胞。外照射為放療的常規(guī)方法，高度惡性膠質(zhì)瘤患者每日可接受2 Gy左右的照射劑量，每周5次，療程為5～6周，總劑量不可超過(guò)60 Gy?，F(xiàn)階段臨床醫(yī)師可利用立體定向照射技術(shù)治療高度惡性膠質(zhì)瘤，對(duì)于照射野予以計(jì)算機(jī)調(diào)控，保證照射野的三維形狀與病變吻合，從而進(jìn)行三維適形放療，多野照射技術(shù)可保護(hù)腫瘤周圍組織，提高照射劑量，最大限度地殺滅腫瘤細(xì)胞。

彭世義和鄔蒙[5]對(duì)89例高度惡性腦膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行外科手術(shù)治療，其中43例患者采取手術(shù)全切除術(shù)，46例患者采取部分切除術(shù)，多因素分析結(jié)果顯示，切除程度和年齡是高度惡性膠質(zhì)瘤患者總生存率的獨(dú)立影響因素，切除程度和術(shù)后放療是高度惡性膠質(zhì)瘤患者無(wú)進(jìn)展生存率的獨(dú)立影響因素。切除程度越高，患者的預(yù)后越好，但2年總生存率均不超過(guò)45%。說(shuō)明手術(shù)的治療效果有限，而術(shù)后輔以放療可提高患者的無(wú)進(jìn)展生存率。

2.2 化療

手術(shù)治療和放療在部分高度惡性膠質(zhì)瘤的治療中取得了一定成效，但部分患者仍會(huì)復(fù)發(fā)。輔助化療可有效殺滅殘留腫瘤細(xì)胞，提高高度惡性膠質(zhì)瘤患者的生存率，是治療高度惡性膠質(zhì)瘤的重要補(bǔ)充手段[6]。目前，臨床上用于治療高度惡性膠質(zhì)瘤的主要化療藥物包括尼莫司汀、順鉑、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等，臨床醫(yī)師根據(jù)患者病情、臨床分期等選擇相應(yīng)的配伍方案，其中以洛莫司汀+長(zhǎng)春新堿+甲基芐肼方案和亞硝基類藥物+順鉑或卡鉑方案的應(yīng)用頻率較高。高度惡性膠質(zhì)瘤與其他臟器腫瘤不同，血腦屏障的存在導(dǎo)致非脂溶性化療藥物無(wú)法輕易地進(jìn)入患者腦內(nèi)，因而在化療前需適當(dāng)應(yīng)用可開(kāi)放血腦屏障的藥物，從而增加患者的局部血流量及腫瘤組織中化療藥物的灌注量，保證化療效果，其中甘露醇的應(yīng)用范圍最廣[7]。

目前，臨床上開(kāi)始使用超選擇性插管化療技術(shù)，該技術(shù)不僅能最大限度地增加化療藥物在局部腫瘤區(qū)域的濃度，還能避免藥物在正常組織部位的聚集，減輕化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)，提高安全性。同時(shí)，超選擇技術(shù)可避開(kāi)患者的眼動(dòng)脈，避免視網(wǎng)膜受損，但關(guān)于其療效至今仍無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。高度惡性膠質(zhì)瘤具有局部浸潤(rùn)生長(zhǎng)、邊界不清晰、易在原發(fā)腫瘤邊緣2 cm范圍內(nèi)復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，因而瘤腔內(nèi)化療技術(shù)逐漸發(fā)展，其可提高化療藥物在瘤腔內(nèi)的濃度，延長(zhǎng)藥物與腫瘤組織的接觸時(shí)間，同時(shí)不必考慮藥物是脂溶性或水溶性，且不良反應(yīng)更小。此外，在高度惡性膠質(zhì)瘤化療期間使用緩釋技術(shù)，以多聚體緩解劑促使藥物恒速、緩慢而持續(xù)地釋放，可進(jìn)一步提高瘤腔內(nèi)的化療效果。

朱林等[8]對(duì)68例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行手術(shù)切除治療，其中32例患者術(shù)后接受放療聯(lián)合替莫唑胺化療（聯(lián)合治療組），36例患者術(shù)后接受單純放療（單純放療組）。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的有效率為90.63%，高于單純放療組的61.11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合治療組患者骨髓抑制、消化道反應(yīng)、急性腦水腫的發(fā)生率分別為59.37%、43.75%和12.50%，與單純放療組的58.33%、41.67%和8.33%比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明術(shù)后放療聯(lián)合化療可提高高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的治療效果，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

3 高度惡性膠質(zhì)瘤的基因治療

基因治療作為一種新興的治療手段，可直接靶向腫瘤或間接利用突變基因治療高度惡性膠質(zhì)瘤，為高度惡性膠質(zhì)瘤的治療開(kāi)辟了新道路[9]。基因治療是以載體介導(dǎo)方式將外源性遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移至人體靶細(xì)胞，常用的轉(zhuǎn)移基因包括化學(xué)藥物敏感基因、自殺基因、腫瘤抑制基因、刺激機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤作用的免疫基因4種[10]。高度惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展涉及多個(gè)癌基因的擴(kuò)增、抑癌基因的失活、重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常，而這些分子水平變化對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲和血管生成等生物學(xué)行為具有重要意義。對(duì)上述基因或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行干預(yù)，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。目前，靶向血小板衍生生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、表皮生長(zhǎng)因子受體的藥物在臨床上取得了良好的效果，但缺乏大樣本量的臨床對(duì)照研究。

美國(guó)《Science》雜志曾對(duì)應(yīng)用攜帶自殺基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體及其包裝細(xì)胞治療惡性膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)行了報(bào)道，并稱基因治療是腦腫瘤治療的一次思想革命[11]。惡性膠質(zhì)瘤基因治療策略的提出源于兩方面研究，其一是有關(guān)惡性膠質(zhì)瘤發(fā)生和發(fā)展的分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)研究，其二是醫(yī)學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)和中心法則，以及基因重組和基因轉(zhuǎn)移技術(shù)日益成熟。現(xiàn)階段惡性膠質(zhì)瘤的基因治療在體內(nèi)試驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)中均有一定的進(jìn)展，在高度惡性膠質(zhì)瘤治療史上一度掀起熱潮。自19世紀(jì)末，有關(guān)腦腫瘤基因治療的試驗(yàn)較多，涉及抑癌基因、自殺基因、細(xì)胞因子基因等多種基因，但目前腦腫瘤的基因治療未達(dá)到腫瘤治愈的目標(biāo)，也無(wú)法替代現(xiàn)有的治療方案，基因治療在理論和實(shí)踐方面均有許多問(wèn)題亟需解決。鑒于此，醫(yī)學(xué)研究者在基因轉(zhuǎn)移方式和完善基因治療策略方面進(jìn)行了持續(xù)改進(jìn)與提升，前者表現(xiàn)為提高基因的轉(zhuǎn)移效率，構(gòu)建靶向載體，促進(jìn)外源基因的表達(dá)以預(yù)防載體失效，后者包括促使腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞惡性增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)抗腫瘤免疫，增強(qiáng)腫瘤對(duì)放化療的敏感性與耐受性?；蛑委熆蓺w納為以下幾個(gè)方面：①基因介導(dǎo)酶前體藥物治療；②針對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、凋亡調(diào)節(jié)通路異常的基因治療；③豐富基因治療方法和聯(lián)合基因治療；④基因治療結(jié)合常規(guī)治療。

目前，醫(yī)學(xué)界對(duì)于高度惡性膠質(zhì)瘤的治療以基因治療結(jié)合常規(guī)治療為主，例如提高高度惡性膠質(zhì)瘤患者對(duì)多輪高劑量化療的耐受性即為一個(gè)研究方向。國(guó)外研究者將多藥耐藥基因轉(zhuǎn)入1例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的自體骨髓造血干細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)其可耐受最大劑量化療，即450 mg/m2卡氮芥+500 mg/m2噻替哌+120 mg/m2鬼臼乙叉苷，患者的生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2年，未發(fā)現(xiàn)與自體骨髓移植有關(guān)的不良反應(yīng)[12]。

4 小結(jié)與展望

高度惡性膠質(zhì)瘤作為一類治療相當(dāng)棘手的惡性腫瘤，是神經(jīng)外科領(lǐng)域中的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，雖然醫(yī)學(xué)研究者不斷探索并革新手術(shù)及放化療方案，但其在延長(zhǎng)患者生存時(shí)間方面似乎已達(dá)到了“極限”，因而放化療聯(lián)合基因治療成為高度惡性膠質(zhì)瘤新的治療思路?；蛑委熢谂R床上已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但關(guān)于其具體的治療方案尚無(wú)統(tǒng)一定論，未來(lái)仍需進(jìn)一步探索更有效、更安全的治療方案，最大限度地改善高度惡性膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，提高其生活質(zhì)量。