郭云霄，王建東，孔為民

首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院婦瘤科，北京 100060

子宮頸癌是威脅女性健康的常見生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，子宮頸癌的癌前病變是指宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），包括CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ。在美國，每年接受宮頸癌普查的人數可達5000萬例，通過CIN早期篩查及治療，美國近50年宮頸患者的病死率下降了近70%[1]。2014年世界衛(wèi)生組織（WHO）將原CIN的3級分類法更新為2級分類法，即宮頸低度鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和宮頸高度鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），其中LSIL 包括CINⅠ，HSIL包括CINⅡ和CINⅢ[2]。2000年中國喬友林等[3]對宮頸癌高發(fā)區(qū)山西襄垣地區(qū)的1997例35～45歲的婦女進行了宮頸癌篩查，結果顯示該組人群中CINⅡ及以上占2.4%。武明輝等[4]抽樣調查了6347例北京地區(qū)女性常住人口，發(fā)現(xiàn)北京地區(qū)CIN的發(fā)病率為6.0%，明顯高于美國等發(fā)達國家。研究表明，30%的CINⅡ和45%的CINⅢ可進展為宮頸癌[5]，只有對篩查出的CIN患者進行規(guī)范化治療，才能有效降低宮頸癌的發(fā)病率和病死率，實現(xiàn)篩查的最終目的。

目前，國內外治療CIN的方法多參照2012年美國陰道鏡和宮頸病理協(xié)會（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）制定的指南，指南建議，對于組織學診斷為CINⅡ、CINⅢ且陰道鏡檢查充分的患者，均可采用病灶表面破壞和病灶切除的方式進行治療；對于復發(fā)的CINⅡ、CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ的患者，推薦采用診斷性錐切術治療；對于組織學診斷為CINⅡ、CINⅢ且陰道鏡檢查不充分，以及宮頸管搔刮取術（endocervical curettage，ECC）后病理診斷為CINⅡ、CINⅢ和CIN分級不明的患者，不采用病灶表面破壞，推薦采用診斷性錐切術治療[6]。宮頸錐切術包括宮頸電環(huán)切除術（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）和冷刀錐切術（cold knife conization，CKC）。目前，CINⅡ和CINⅢ患者接受宮頸錐切術后病灶殘留和復發(fā)的高危因素尚存在爭議。通常根據患者的年齡、生育要求和宮頸病變的嚴重程度、切緣情況以及隨訪條件等確定CIN治療的方式[7]。另外，宮頸錐切術后的病灶殘留情況也是在選擇后續(xù)治療方式時必須了解的信息之一。但是，CINⅡ和CINⅢ患者接受宮頸錐切術后的隨訪間隔尚未統(tǒng)一。因此，尋找CINⅡ和CINⅢ患者接受宮頸錐切術后病灶殘留和復發(fā)的高危因素，明確治療后的隨訪時間間隔，對CINⅡ和CINⅢ患者進行個體化治療及預后判斷具有非常重要的臨床意義?，F(xiàn)綜述如下。

1 年齡

隨著年齡的增長，CIN的發(fā)病率升高，26～45歲是CIN患者感染高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papilloma virus，HR-HPV）的高峰期，這可能與性活躍狀態(tài)有關。進入絕經期后，隨著激素水平的下降，宮頸逐漸萎縮，導致移行帶內移，病變隨之移入宮頸管內，病灶較隱匿，常呈多灶性分布。絕經后患者具有以下特點：①術后隨訪依從性差；②宮頸暴露困難，影響觀察及活檢取材；③既往未參加正規(guī)的宮頸癌篩查，初次就診時已患病較長時間，CIN向宮頸管內生長的可能性大。這些特點均可能是絕經后CIN患者術后復發(fā)的影響因素。同時，老年CIN患者的免疫功能降低，可能導致術后人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持續(xù)感染或再次感染。但是CIN患者的年齡與宮頸錐切術后病灶殘留的相關性尚存在爭議。韓英等[8]對449例CINⅢ患者宮頸錐切術后隨訪1年，結果顯示年齡≤50歲組患者的術后持續(xù)病變率為7.4%，年齡>50歲組患者的術后持續(xù)病變率為31.7%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），提示患者的年齡和CIN患者術后病灶殘留有關。但也有研究顯示患者的年齡與宮頸錐切術后病灶殘留無關。鄭鵬濤等[9]的研究分析了122例HSIL及宮頸微小浸潤癌患者宮頸錐切術后病灶殘留的危險因素，單因素分析結果顯示，年齡≤50歲的患者（n=88）和年齡＞50歲的患者（n=34）術后病灶殘留情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.458），提示年齡與宮頸錐切術后病灶殘留無關。

2 CIN的病理分級

CIN病理分級的升高伴隨病灶跳躍性、多中心生長等生物學特性的顯現(xiàn)，病變浸潤深度增加，術后病灶殘留及復發(fā)的風險也隨之增加[10]。Katki等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，CINⅢ患者術后5年復發(fā)率為16%，而CINⅡ患者術后5年復發(fā)率僅為5%。隨著CIN病理分級的升高，病變所累及的象限也逐漸增多，這可能是術后病灶殘留及復發(fā)的高危因素。Güdücü等[12]發(fā)現(xiàn)病變累及范圍＜33%的患者CIN病理分級大部分為CINⅠ和CINⅡ，病變累及范圍為33%～66%的患者CIN病理分級大部分為CINⅡ和CINⅢ，病變累及范圍>66%的患者CIN病理分級大部分為CINⅢ，且隨著病灶面積的增大，病灶殘留的發(fā)生率及復發(fā)率升高。但對此觀點亦有少部分學者持反對意見。國內學者姜偉麗[13]發(fā)現(xiàn)病理分級為CINⅢ的患者（n=615）和病理分級為CINⅢ以上的患者（n=85）的術后復發(fā)情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.892）。

3 HR-HPV的載量及分型

HR-HPV檢測是宮頸病變篩查的重要內容，其對宮頸錐切術后病灶殘留的預測價值備受關注。研究顯示，HR-HPV持續(xù)感染是宮頸癌前病變和宮頸癌的主要原因，且宮頸癌前病變程度與HR-HPV的載量呈正相關[14]。目前，HR-HPV檢測多用于宮頸癌篩查、宮頸細胞學及組織學異常的處理分流，以及宮頸病變治療后的隨訪。HR-HPV是否為宮頸錐切術后病灶殘留及復發(fā)的高危因素，需從HRHPV的載量及分型兩個方面進行敘述。

3.1 HR-HPV的載量

目前臨床上對宮頸癌前病變與HR-HPV載量之間的關系存在較大爭議。部分學者認為，隨著HRHPV載量的增加，宮頸癌前病變隨之進展，術后病灶殘留及復發(fā)的風險也隨之增加[10]。李英和王金桃[15]對3060例HR-HPV載量檢測結果為陽性的患者進一步行液基薄層細胞學檢查（thinprep cytologic test，TCT）及陰道鏡多點活檢，結果顯示，在年齡、TCT等級相同的情況下，HR-HPV載量每增加100個單位，患宮頸癌的風險會增加1.001倍。A lonso等[16]的研究顯示，CINⅡ～Ⅲ患者LEEP術前HR-HPV載量＞1000 RLU與LEEP術后病灶殘留及復發(fā)相關，認為術前HR-HPV載量是宮頸錐切術后病灶復發(fā)的高危因素。Song等[17]的研究顯示，宮頸錐切術前HRHPV載量＞500 RLU/PC的CINⅡ～Ⅲ患者術后HRHPV持續(xù)感染的發(fā)生率為43.8%，而術前HR-HPV載量≤500 RLU/PC的患者術后HR-HPV持續(xù)感染的發(fā)生率僅為9.8%，提示HR-HPV載量是HR-HPV持續(xù)感染的獨立危險因素。亦有學者認為宮頸癌前病變的進展與HR-HPV載量無關[18]。

3.2 HR-HPV的分型

HR-HPV持續(xù)感染是誘發(fā)CIN進展為宮頸癌的高危因素。常見的HR-HPV包括人乳頭瘤病毒16（human papilloma virus 16，HPV16）、HPV18、HPV31、HPV33和 HPV58等 13個亞型，其中HPV16、HPV18是與宮頸病變進展關系最密切的兩種亞型[19]。Kang等[20]發(fā)現(xiàn)，在672例接受宮頸錐切術的CIN患者中，大部分復發(fā)患者存在HR-HPV單一亞型感染，其中以HPV16、HPV18最高，而37例術后復發(fā)的患者中僅有2例存在HR-HPV多重感染（HPV16、HPV58感染1例，HPV18、HPV58感染1例），考慮HR-HPV單一亞型持續(xù)感染與術后復發(fā)有關，但HR-HPV多重感染與術后復發(fā)無關。黃珊珊和徐鳳娟[21]回顧性分析了373例行LEEP治療的HSIL患者的臨床資料，結果顯示，術后6個月高危、非高危HPV感染患者術后24個月的復發(fā)率分別為17.0%（8/47）及4.9%（16/326），其中HPV16、HPV18持續(xù)感染患者的復發(fā)率最高。Mo等[22]也認為HRHPV持續(xù)感染是CIN患者宮頸錐切術后復發(fā)的高危因素。該研究對158例合并HR-HPV感染的CIN患者進行LEEP術后18個月隨訪，隨訪結果顯示，25例復發(fā)患者中22例術后HR-HPV持續(xù)感染，僅有3例為HR-HPV陰性。而Wu等[23]的研究結果顯示，HR-HPV單一亞型感染的患者術后病灶殘留的發(fā)生率為23.6%，HR-HPV多重感染的患者術后病灶殘留的發(fā)生率為43.1%，考慮HR-HPV多重感染是CIN患者宮頸錐切術后病灶殘留的危險因素。袁靜等[24]關于宮頸錐切術后HR-HPV持續(xù)感染對復發(fā)的影響研究發(fā)現(xiàn)，隨著LEEP術后時間的延長，HR-HPV持續(xù)感染患者的HR-HPV消退率升高，150例患者LEEP術后定期成功隨訪145例（失訪5例），145例患者術后 3、6、12、18、24個月的 HRHPV陽性率分別為24.8%、22.8%、13.1%、7.6%、5.5%；術后HR-HPV持續(xù)感染患者術后3、6、12、18、24個月的CIN復發(fā)率為0、8.6%、20.0%、30.0%、50.0%。這些研究表明HR-HPV持續(xù)感染與LEEP術后病灶殘留及復發(fā)密切相關，考慮HR-HPV消退需要較長時間，因此術后短時間內復查意義不大，建議術后6個月開始復查HR-HPV的感染情況。

4 產次

目前產次對宮頸錐切術后復發(fā)的影響也存在一定的爭議。蔡明翠和張榮[25]發(fā)現(xiàn)，患者產次與術后復發(fā)相關，產次≥2次與CIN術后病灶殘留及復發(fā)相關。產次越多，復發(fā)率越高，可能與多產導致宮頸損傷、局部免疫狀態(tài)下降有關。但鄭鵬濤等[9]的研究顯示，122例接受了宮頸錐切術的HSIL患者中，產次＞2次的患者26例，其中10例術后病灶殘留；產次≤2次的患者96例，其中27例術后病灶殘留；產次＞2次的患者術后復發(fā)的風險高于產次≤2次的患者，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.035，P=0.309）。

5 宮頸錐切術的方式

宮頸錐切術包括CKC及LEEP。與LEEP相比，CKC因其療效滿意且復發(fā)率低被廣泛應用于臨床。藍潔珍和華海紅[26]對行CKC的HSIL患者（CKC組，n=41）和行LEEP的HSIL患者（LEEP組，n=41）術后隨訪半年，結果顯示，CKC組無術后復發(fā)病例，LEEP組有5例復發(fā)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。李俠等[27]將120例HSIL患者隨機分為LEEP組（n=60）和CKC組（n=60），術后隨訪兩年，隨訪結果顯示，LEEP組患者術后12、18、24個月的復發(fā)率均高于CKC組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這可能與CKC的治療范圍相對較大且對病灶組織的切除比較充分有關，而LEEP的治療范圍較小、深度較淺，對病灶組織的切除相對于CKC不夠徹底。但施穎意和陸佳紅[28]研究顯示，行LEEP治療（LEEP組，n=75）和行CKC治療（CKC組，n=58）的CIN患者術后病理一致性、浸潤癌、切緣陽性及術后復發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

6 術后病理切緣

一般認為，術后切緣陽性與病灶殘留密切相關，但切緣陽性并不完全意味著病灶殘留。Lubrano等[29]研究結果發(fā)現(xiàn)，60%～80%切緣陽性的HSIL患者在隨訪中病灶消退，考慮與切緣病變細胞在陰道酸性環(huán)境中被傷口愈合時快速更新的細胞替換及術中頻繁電凝止血殘留病灶細胞被破壞等因素有關。

蔡明翠和張榮[25]認為切緣陽性是宮頸錐切術后病灶殘留及復發(fā)的重要獨立危險因素。該研究納入的104例患者中，術后切緣陽性患者術后復發(fā)率為38.46%，術后切緣陰性患者的復發(fā)率僅為10.26%，切緣陽性患者術后復發(fā)率明顯高于切緣陰性患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.839，P=0.001）。胡玉林和李文娟[30]對286例宮頸錐切術后HSIL患者隨訪2年，隨訪結果顯示，切緣陽性患者術后復發(fā)率為41.67%；累及腺體陽性患者的復發(fā)率為48.57%。究其原因可能是HSIL病變范圍較大或病變嚴重不易被完全切除。切緣陽性或累及腺體陽性時，仍有病灶殘留于子宮頸，進而發(fā)生宮頸錐切術后復發(fā)。

綜上所述，目前關于HSIL患者宮頸錐切術后病灶殘留或復發(fā)的高危因素研究多是小樣本回顧性研究，缺乏大樣本多中心前瞻性研究，而且研究多集中在宮頸錐切術后病灶殘留處理及預防復發(fā)方面。為提高HSIL的治療效果，減少宮頸錐切術后病灶殘留及復發(fā)，減輕患者的經濟負擔和心理壓力，應進行較大樣本的前瞻性研究。探討可以在HSIL患者宮頸錐切術前能夠預測病灶殘留及復發(fā)的方法，明確治療后的隨訪間隔，對HSIL患者個體化治療和隨訪，以及在保證臨床治療效果的同時兼顧患者的生活質量，具有非常深遠的臨床意義。