黃麗珊 周宇 劉禮斌

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，福州 350001

糖尿病是一種由于胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。然而，在降糖治療過程中經(jīng)常發(fā)生低血糖事件。研究表明，一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來(lái)的益處[1]。因此，探究低血糖與糖尿病心血管并發(fā)癥的關(guān)系具有重要的臨床意義。由于低血糖對(duì)糖尿病心血管并發(fā)癥的影響還未被系統(tǒng)地探討，本文現(xiàn)就相關(guān)的研究綜述如下。

1 糖尿病合并低血糖概況

強(qiáng)化降糖能阻止或者延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。然而，伴隨強(qiáng)化降糖而來(lái)的是升高的低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于接受藥物治療的糖尿病患者，只要血糖水平≤3.9 mmol/L就屬于低血糖范疇。根據(jù)2017年ADA標(biāo)準(zhǔn)，將低血糖分為低血糖警戒值(≤3.9 mmol/L)、臨床顯著低血糖(≤3.0 mmol/L)及嚴(yán)重低血糖(無(wú)具體血糖切點(diǎn)，需要他人救助)。相對(duì)于嚴(yán)重低血糖，其他兩類習(xí)慣上稱為非嚴(yán)重低血糖。研究表明，1型糖尿病患者每年嚴(yán)重低血糖的患病率可以接近30%；平均每周要經(jīng)歷1.8次的非嚴(yán)重低血糖事件[2-3]。早期2型糖尿病患者的低血糖發(fā)生率較低，但長(zhǎng)病程2型糖尿病患者由于胰島功能下降，低血糖的發(fā)生率明顯升高。事實(shí)上，65%的1型糖尿病患者及50%～59%的2型糖尿病患者很少或從未告知醫(yī)生自己經(jīng)歷過低血糖。因此，低血糖的發(fā)生率可能更高[2]。

2 低血糖與糖尿病心血管并發(fā)癥的流行病學(xué)

嚴(yán)重低血糖已被認(rèn)為是引起2型糖尿病患者心血管事件及臨床不良預(yù)后的最有力的預(yù)測(cè)因子之一[4-5]。Zinman等[6]通過事后分析LEADER研究數(shù)據(jù)(Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results)指出，經(jīng)歷過嚴(yán)重低血糖的糖尿病患者具有更大的心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)，且在低血糖發(fā)作后不久(7 d內(nèi))這種聯(lián)系最為強(qiáng)烈。之前在糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)及歐洲糖尿病(EURODIAB)前瞻性并發(fā)癥研究中，沒有發(fā)現(xiàn)1型糖尿病增加的死亡率及致命性的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)與低血糖相關(guān)[7-8]。但最近Khunti等[9]利用CPRD(Clinical Practice Research Datalink)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，分析了1型糖尿病患者在經(jīng)歷至少1次嚴(yán)重低血糖后的不良心血管結(jié)局及全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明，嚴(yán)重低血糖增加了1型糖尿病患者發(fā)生心血管事件和全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，且這種結(jié)局之間的聯(lián)系將持續(xù)較長(zhǎng)的一段時(shí)間。然而，以上流行病學(xué)數(shù)據(jù)大多數(shù)來(lái)源于對(duì)臨床試驗(yàn)的二次分析，且這些臨床試驗(yàn)招募的受試者往往具有高心血管風(fēng)險(xiǎn)，并不能代表一般人群。最近，Lee等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)來(lái)源于社區(qū)一般人群的前瞻性隊(duì)列研究，共納入1 209例2型糖尿病患者，結(jié)果表明，嚴(yán)重低血糖與冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR=2.02, 95%CI：1.27～3.20)、全因死亡率(HR=1.73, 95%CI：1.38～2.17)及心血管病死亡率(HR=1.64, 95%CI：1.15～2.34)密切相關(guān)。該研究從流行病學(xué)的角度明確了嚴(yán)重低血糖與糖尿病患者心血管并發(fā)癥之間的因果關(guān)系。阻止低血糖的發(fā)生是否可以減少糖尿病患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。此外，值得注意的是，目前大多數(shù)的研究關(guān)注于嚴(yán)重低血糖與心血管事件之間的關(guān)系，關(guān)于反復(fù)非嚴(yán)重低血糖的相關(guān)報(bào)道較少。但在糖尿病患者一生中，經(jīng)歷非嚴(yán)重低血糖的次數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于嚴(yán)重低血糖。反復(fù)的非嚴(yán)重低血糖會(huì)導(dǎo)致低血糖相關(guān)的自主神經(jīng)衰竭，增加了嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率。已有流行病學(xué)研究表明，非嚴(yán)重低血糖并不會(huì)明顯地增加糖尿病患者的總死亡率或心血管病死亡率[11-13]。那么糖尿病患者在經(jīng)歷了反復(fù)非嚴(yán)重低血糖后，心血管系統(tǒng)是否已有早期的病理生理改變？目前迫切需要這方面的研究。

3 低血糖致糖尿病心血管并發(fā)癥的相關(guān)機(jī)制

3.1 血流動(dòng)力學(xué)的改變 低血糖通過激活自主神經(jīng)系統(tǒng)以及釋放兒茶酚胺引起了一系列血流動(dòng)力學(xué)的改變，包括增加心率、心肌收縮力，同時(shí)減少外周血管阻力[14-16]。低血糖時(shí)，機(jī)體釋放出大量的腎上腺素，導(dǎo)致心肌細(xì)胞Ca2+超載，促進(jìn)肝糖原的產(chǎn)生，抑制外周肌肉的糖吸收以及增加脂肪水解，從而增加游離脂肪酸水平。這些代償性改變?cè)诤艽蟪潭壬媳ＷC了患者心、腦的能量供應(yīng)，但糖尿病患者往往合并心血管疾病及心肌功能紊亂，代償?shù)耐瑫r(shí)增加了患者的心臟負(fù)荷。研究表明，正常人在發(fā)生低血糖時(shí)，血管的彈性增加，但是在病程超過15年的糖尿病患者中常出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，從而在患者出現(xiàn)低血糖時(shí)中心動(dòng)脈壓下降幅度減低[17]。良好的血管彈性保證了冠狀動(dòng)脈在心臟舒張期時(shí)有足夠的血液灌流，但動(dòng)脈粥樣硬化后的血管將導(dǎo)致這種反射波在心臟收縮晚期時(shí)提前到來(lái)，這些生理改變可能減少冠狀動(dòng)脈的血流灌注，從而促進(jìn)心肌缺血的發(fā)生。

3.2 電生理改變 QT間期延長(zhǎng)能夠引發(fā)心房纖顫、室性心動(dòng)過速等一系列心律失常的發(fā)生，甚至導(dǎo)致心源性猝死[18]。其已被認(rèn)為是導(dǎo)致1型糖尿病患者床上猝死綜合征的首要死因[19]。QT間期延長(zhǎng)可分為QTc延長(zhǎng)及QTd延長(zhǎng)，QTc延長(zhǎng)是全因死亡率的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，而QTd延長(zhǎng)則是心血管死亡率的顯著預(yù)測(cè)因子。由于低血糖時(shí)，腎上腺素及胰島素的直接作用刺激了Na+/K+-ATP酶，使胞外血鉀濃度降低，從而延長(zhǎng)了心肌復(fù)極化的速度，導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)[20]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%以上的糖尿病患者在發(fā)生嚴(yán)重低血糖時(shí)出現(xiàn)異常的QT間期延長(zhǎng)，但嚴(yán)重低血糖時(shí)，1型糖尿病患者多發(fā)生QTc延長(zhǎng)[21]。而2型糖尿病患者主要表現(xiàn)為與心血管死亡率相關(guān)的QT間期延長(zhǎng)即QTd延長(zhǎng)[22]。同時(shí)，低血糖時(shí)患者的心電變化可能與晝夜節(jié)律相關(guān)。Tsujimoto等[23]發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重低血糖引起的QT間期延長(zhǎng)多見于夜間尤其是在清晨。盡管與夜間低血糖相比，日間低血糖心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，但與非糖尿病患者相比，日間低血糖增加了心率及房性異位早搏的頻率，而無(wú)論是夜間還是日間低血糖，QT間期和T波間期均出現(xiàn)延長(zhǎng)并伴隨異常T波的出現(xiàn)[24]。Chow等[25]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，夜間低血糖發(fā)作時(shí)，血糖更低，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，同時(shí)伴隨著心臟階段性反應(yīng)，即患者最初出現(xiàn)心率增加，緊接著是心動(dòng)過緩。因此可以推測(cè)，低血糖程度和持續(xù)時(shí)間的節(jié)律性變化可能隨時(shí)間的變化，刺激不同的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。然而，在自發(fā)的低血糖發(fā)作中，低血糖的程度和持續(xù)時(shí)間都無(wú)法控制，也無(wú)法完成相關(guān)兒茶酚胺或電解質(zhì)的測(cè)量。盡管多數(shù)研究表明，低血糖可以導(dǎo)致糖尿病患者出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，但在Mezquita-Raya等[21]的研究中發(fā)現(xiàn)，低血糖引起的QT間期延長(zhǎng)僅見于1型糖尿病患者，2型糖尿病患者并沒有發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象。

3.3 炎性反應(yīng) 許多研究證實(shí)，炎性因子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的毒性損傷，在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。病理?xiàng)l件下，炎性介質(zhì)可以損傷內(nèi)皮的屏障功能，導(dǎo)致通透性增高，表面黏附因子表達(dá)增加，單核細(xì)胞黏附聚集，從而造成血管功能障礙。低血糖時(shí)機(jī)體的炎性指標(biāo)隨之升高，例如單核細(xì)胞表面CD40表達(dá)增加、血漿sCD40L濃度升高，細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞黏附分子、E-選擇素和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子上均出現(xiàn)上調(diào)[26]。同時(shí)低血糖也會(huì)使包括白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、內(nèi)皮素-1等在內(nèi)的炎性因子增加并降低內(nèi)源性一氧化氮介導(dǎo)的舒血管作用，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[27]。最近Ratter等[28]研究發(fā)現(xiàn)，正常人和自主神經(jīng)功能正常的糖尿病患者在經(jīng)歷了低血糖后，血液中的單核細(xì)胞數(shù)目增加并對(duì)體外微弱的刺激表現(xiàn)出更強(qiáng)的炎性反應(yīng)，同時(shí)其表面趨化標(biāo)志物及炎性標(biāo)志物表達(dá)也相應(yīng)增加，說明低血糖能夠促進(jìn)邊緣池中特定單核細(xì)胞亞群的動(dòng)員及免疫細(xì)胞促炎功能的改變。但在自主神經(jīng)功能受損的糖尿病患者經(jīng)歷低血糖后，沒有出現(xiàn)相應(yīng)的變化，證實(shí)了反調(diào)節(jié)激素(主要是腎上腺素)是低血糖致炎性反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。Joy等[27]進(jìn)一步證實(shí)，即使是在相同腎上腺素水平的條件(交感神經(jīng)活性相同)下，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者在經(jīng)歷低血糖后也表現(xiàn)出更強(qiáng)的促炎、促動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成及促凝的現(xiàn)象,說明糖尿病本身加劇了低血糖所致的炎性反應(yīng)。

3.4 高凝狀態(tài) 血液高凝狀態(tài)是指先天或獲得性原因使血液處于極易凝結(jié)的病理狀態(tài), 是許多血栓性疾病的主要病理基礎(chǔ)和潛在危險(xiǎn)因素。低血糖時(shí)患者機(jī)體內(nèi)的凝血系統(tǒng)被廣泛激活，表現(xiàn)為升高的凝血酶Ⅲ復(fù)合物(增加血管內(nèi)凝血)、P-選擇素(增加血小板聚集性)、組織纖溶酶原復(fù)合物(紊亂的纖溶平衡)以及纖溶酶原激活劑抑制劑1等[27]。Kahal等[29]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，低血糖通過損傷血小板的抑制通路(對(duì)前列環(huán)素的敏感性)導(dǎo)致血小板功能受損，進(jìn)一步促進(jìn)血液高凝，而活化通路(ADP刺激)不受影響。這種高凝狀態(tài)為患者急性缺血性事件的發(fā)生率增加提供了生物學(xué)依據(jù)。Gajos等[30]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)空腹血糖<4.5 mmol/L，尤其是在嚴(yán)格的血糖控制時(shí)(HbA1c<6.0%)，糖尿病患者凝血酶形成增強(qiáng)，致密纖維蛋白凝塊溶解性降低。這些凝血相關(guān)因素的增加可能對(duì)心血管系統(tǒng)造成嚴(yán)重的影響，導(dǎo)致主要心血管事件的發(fā)生，如心肌梗死或卒中。

值得注意的是，以上4種機(jī)制并非獨(dú)立存在，多項(xiàng)研究表明，低血糖時(shí)兒茶酚胺的大量釋放是影響心肌電生理[20]、炎性反應(yīng)[28]以及凝血狀態(tài)[31]的重要介質(zhì)。因此，在低血糖引起心血管損傷的機(jī)制研究中，需注意機(jī)制間的相互聯(lián)系。

綜上所述，糖尿病患者常常合并低血糖，低血糖與糖尿病患者心血管并發(fā)癥密切相關(guān)。因此，在糖尿病患者血糖控制的過程中，應(yīng)制定個(gè)體化、精準(zhǔn)化的降糖方案，時(shí)刻警惕低血糖的發(fā)生。進(jìn)一步開展對(duì)低血糖致糖尿病心血管并發(fā)癥機(jī)制的研究，可為防治糖尿病心血管并發(fā)癥提供新的治療方案，具有積極的臨床意義。