張瑤 徐凌

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院呼吸科 200233

淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)和淋巴組織的一種免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤,常累及的部位包括淋巴結(jié)、扁桃體、脾及骨髓等,肺是淋巴瘤較常見的一個(gè)繼發(fā)累及器官。肺淋巴瘤可分為4 種類型[1],包括原發(fā)性肺淋巴瘤(primary pulmonary lymphoma,PPL)、繼發(fā)性肺淋巴瘤、獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)淋巴瘤以及移植后淋巴增殖性疾病。其中PPL 極其罕見,在所有肺原發(fā)腫瘤中所占比例不到0.5%,在所有淋巴瘤中所占比例不到1%[2]。PPL 的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)均不具有特異性,因此常常會(huì)導(dǎo)致誤診,本文從臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理診斷、治療及預(yù)后等方面對(duì)PPL的研究進(jìn)展作一綜述,以提到臨床醫(yī)師對(duì)該病的診治水平。

1 PPL的定義及病理分類

PPL是指原發(fā)于肺內(nèi)淋巴組織的惡性淋巴瘤,是結(jié)外淋巴瘤中一種罕見類型,其定義為肺實(shí)質(zhì)或支氣管淋巴組織的克隆性異常增生,伴或不伴有肺門淋巴結(jié)腫大,在發(fā)病或確診后3個(gè)月內(nèi)沒有肺外病變的證據(jù)[3]。

病理上,PPL主要包括：(1)黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)(extranodal marginal zone lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤,是PPL 最為常見的類型,約占PPL的70%～90%[3],屬低度惡性B細(xì)胞腫瘤;(2)彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL),是PPL 第二常見類型,約占PPL的10%～20%[3];(3)其他一些罕見的B細(xì)胞起源的淋巴瘤,包括淋巴瘤樣肉芽腫病、漿細(xì)胞瘤、Burkitt淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤等[2];(4)霍奇金淋巴瘤;(5)T 細(xì)胞或NK 細(xì)胞起源的淋巴瘤,如間變大細(xì)胞淋巴瘤、外周T 細(xì)胞淋巴瘤非特指型、自然殺傷/T 細(xì)胞淋巴瘤等[2]。

2 原發(fā)肺MALT淋巴瘤

2.1 流行病學(xué)及臨床特征 MALT 淋巴瘤是PPL 最常見的類型,男女發(fā)病率相似,常見于50～60歲的人群,極少見于30歲以下患者[4]。在發(fā)病人群中,大約有三分之一的患者合并有結(jié)締組織病,包括干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等[2],特別是干燥綜合征。文獻(xiàn)報(bào)道,干燥綜合征的患者發(fā)生淋巴瘤的概率比普通人群高6.6～44倍,其中最常見的類型為原發(fā)肺MALT 淋巴瘤[3]。約50%的原發(fā)肺MALT 淋巴瘤患者在診斷時(shí)無任何臨床表現(xiàn),若出現(xiàn)癥狀,多表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、胸痛、咯血,全身癥狀如發(fā)熱、消瘦見于不到25%的患者[3-4],這些臨床表現(xiàn)都不具有特異性,因此極易被誤診為肺炎等疾病。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn) 在胸部CT 上,原發(fā)肺MALT 淋巴瘤多為雙側(cè)受累(60%～70%),病變多發(fā)(70%～77%)。常見的表現(xiàn)有實(shí)變(55%)、結(jié)節(jié)(55%)、腫塊(50%),85%的患者病變內(nèi)存在支氣管充氣征,磨玻璃影(25%)、微結(jié)節(jié)(20%)和間隔線(10%)少見,囊狀病變、空洞、鈣化罕見[4-5]。肺門、縱隔淋巴結(jié)增大見于15%的患者,通常＜1.5 cm。約10%的患者可見少量胸腔積液[4]。此外,MALT 淋巴瘤可沿氣道浸潤,支氣管內(nèi)的病變可表現(xiàn)為多發(fā)或局灶結(jié)節(jié)狀突起,也可以表現(xiàn)為氣管和支氣管壁彌漫性增厚[6-7],小氣道受累后可出現(xiàn)馬賽克征[8]。PET-CT上,94%的原發(fā)肺MALT 淋巴瘤氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,FDG)攝取增加[9],最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardized uptake value,SUV)為1.1～26,平均3.3～7.5[9-10],若MALT 淋巴瘤呈惰性生長(zhǎng),則FDG 攝取極少[3]。PET-CT 不能評(píng)估MALT 淋巴瘤是否累及骨髓[4]。

2.3 組織病理學(xué) 原發(fā)肺MALT 淋巴瘤來源于支氣管相關(guān)淋巴組織的邊緣區(qū)B 細(xì)胞。支氣管相關(guān)淋巴組織是小支氣管和細(xì)支氣管黏膜周圍的特殊淋巴組織,在正常的人類肺中并不突出,但在慢性抗原暴露(慢性感染或自身免疫性疾病、吸煙)后變得明顯[2-3]。組織學(xué)上,MALT 淋巴瘤由多種形態(tài)的細(xì)胞組成,包括小圓淋巴細(xì)胞、中央細(xì)胞樣細(xì)胞、單核細(xì)胞樣細(xì)胞、漿細(xì)胞。漿細(xì)胞內(nèi)通常含有被稱為Dutcher小體的核內(nèi)包涵體。腫瘤細(xì)胞浸潤支氣管/細(xì)支氣管上皮和肺泡上皮導(dǎo)致淋巴上皮損害是MALT 淋巴瘤的一個(gè)特征[2,4],腫瘤細(xì)胞也可沿著胸膜、小葉間隔、支氣管血管束、淋巴竇道途徑向周圍擴(kuò)散[6],氣道通常完整保留,這在CT 上表現(xiàn)為支氣管充氣征[4]。免疫組織化學(xué)是診斷MALT 淋巴瘤的必要手段。免疫組織化學(xué)染色時(shí),腫瘤細(xì)胞表達(dá)B 細(xì)胞抗原：分化抗原19(cluster of differentiation 19,CD19)、CD20、CD79a,并存在輕鏈限制(指在一個(gè)單克隆細(xì)胞群中,細(xì)胞僅產(chǎn)生2種輕鏈中的一 種, 即： 或 κ 或 λ)[2-3], 而 CD5、CD10、CD23、CyclinD1和B細(xì)胞淋巴瘤6表達(dá)陰性,Ki67增殖指數(shù)小于10%[2]。淋巴上皮損害雖是MALT 淋巴瘤的一個(gè)特征,但也見于淋巴反應(yīng)性增生,若上皮內(nèi)存在CD20/CD43雙陽性淋巴細(xì)胞浸潤則強(qiáng)烈提示MALT 淋巴瘤[4]。腫瘤的單克隆性則可通過免疫組織化學(xué)或原位雜交的方法檢測(cè)κ/λ或通過PCR 法對(duì)免疫球蛋白重鏈基因進(jìn)行DNA 擴(kuò)增判定[2]。研究證明肺MALT 淋巴瘤常見的基因突變是t(11;18)(q21;q21)遺傳易位,見于45%的肺MALT 淋巴瘤患者[9],這種易位導(dǎo)致位于染色體11 上的凋亡抑制子2(apoptosis inhibitor 2,API2)基因與位于染色體18 上的MALT1基因融合,產(chǎn)生嵌合蛋白質(zhì)API2/MALT1[4](現(xiàn)在稱作BIRC3-MALT1)[11]。其它突變包括腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3失活(9%)、t(1;14)(p22;q32)/IGH-BCL10(8%)和t(14;18)(q32;q21)/IGH-MALT1(7%)[11]。

支氣管肺泡灌洗液對(duì)診斷MALT 淋巴瘤也有一定價(jià)值,如果支氣管肺泡灌洗液顯示淋巴細(xì)胞性肺泡炎,B 淋巴細(xì)胞水平＞10%且呈克隆性生長(zhǎng)或支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞存在t(11;18)(q21;q21)易位,亦強(qiáng)烈提示肺MALT淋巴瘤的診斷[3,12]。

2.4 治療 由于MALT 淋巴瘤存在播散現(xiàn)象,因此在開始治療前必須進(jìn)行系統(tǒng)的檢查,包括：腹部及盆腔CT、唾液腺及眼附屬物的MRI或超聲檢查、胃鏡檢查并多部位活檢、腸鏡檢查(有相關(guān)癥狀或疑診腸道受累時(shí)),必要時(shí)骨髓活檢[13]。目前對(duì)于原發(fā)肺MALT 淋巴瘤無標(biāo)準(zhǔn)治療方法,因有自發(fā)緩解的報(bào)道[14-15],病灶局限的無癥狀患者可隨訪觀察[3]。治療措施包括手術(shù)、化療、免疫治療或放療[12]。對(duì)于病灶局限者,可選擇手術(shù)切除或放療,回顧性研究顯示,接受局部治療(主要是手術(shù)治療)的患者無進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于接受全身治療者[16]。對(duì)于手術(shù)難以切除、病灶彌漫者或累及肺外、復(fù)發(fā)、進(jìn)展病例考慮化療,化療方案包括單藥化療及聯(lián)合化療。因MALT 淋巴瘤表達(dá)CD20,因此還可使用利妥昔單抗(抗CD20 單克隆抗體)進(jìn)行免疫治療。Okamura等[17]報(bào)道了8 例確診肺MALT淋巴瘤的患者單用利妥昔單抗治療的情況,其方案為利妥昔單抗(375 mg/m2)每周1 次,連續(xù)8 周,結(jié)果5 例獲得完全緩解,1例部分緩解,2例病情穩(wěn)定,隨訪的中位時(shí)間是64個(gè)月,沒有死亡或者嚴(yán)重不良事件報(bào)告。利妥昔單抗還可與化療聯(lián)合,前瞻性的Ⅲ期研究結(jié)果顯示,胃外MALT 淋巴瘤患者(其中肺MALT 淋巴瘤42例)接受利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥治療,5年無事件生存率(63%)及完全緩解率(72%)要高于單獨(dú)利妥昔單抗治療(分別為43%和48%)及單獨(dú)苯丁酸氮芥治療(分別為52%和62%)[18]。利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀對(duì)胃外MALT 淋巴瘤亦有較好療效,完全緩解率為100%,7年無事件生存率為84.4%,且療效不受t(11;18)(q21;q21)的影響[19]。在2018年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中,胃外MALT 淋巴瘤推薦的一線全身治療方案為：利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀、R-CHOP方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松)、RCVP 方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)、利妥昔單抗;對(duì)于年老、虛弱者,可使用利妥昔單抗、苯丁酸氮芥±利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺±利妥昔單抗治療[20]。

2.5 預(yù)后 原發(fā)肺MALT 淋巴瘤總體預(yù)后較好,無論原發(fā)部位(胃腸道來源或非胃腸道來源),還是疾病分期(彌散或局限),MALT 淋巴瘤的5年生存率均超過85%[21],原發(fā)肺MALT 淋巴瘤的10年生存率可達(dá)70%[2]。長(zhǎng)期隨訪是必要的,即使手術(shù)切除的患者亦需隨訪,因?yàn)榧s50%的患者疾病復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)部位可以是同一部位,亦可位于胸外[12],另需注意,約10% 的 MALT 淋巴瘤可發(fā)展為DLBCL,預(yù)后較差[2]。

3 DLBCL

3.1 流行病學(xué)及臨床特征 DLBCL 是PPL 中的第二常見類型,單純DLBCL的起源尚不明確,大部分由MALT 淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來,因此其臨床及影像學(xué)特征與MALT 淋巴瘤較為相似。發(fā)病年齡61歲,年齡范圍為26～79歲,男女比例基本相同[22]。DLBCL 常見于免疫缺陷的患者,比如膠原血管病、獲得性免疫缺陷綜合癥、長(zhǎng)期服用甲氨蝶呤以及移植后使用環(huán)孢霉素者?；颊咄ǔＳ邪Y狀,呼吸系統(tǒng)癥狀多表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、偶有咯血,全身 “B癥狀”包括發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕[2-3]。

3.2 影像學(xué)表現(xiàn) 病變好發(fā)于下葉外周,大多數(shù)患者胸部CT 表現(xiàn)為孤立或多發(fā)的結(jié)節(jié)影、團(tuán)塊影,邊緣清晰,在多層螺旋CT 上還可見低衰減的中央壞死區(qū)和/或空洞[3,22-23],也可表現(xiàn)為斑片狀或不規(guī)則實(shí)變,伴或不伴磨玻璃影[22],間質(zhì)受累亦有報(bào)道[24]。當(dāng)病變浸潤胸膜時(shí),可見胸腔積液伴胸膜增厚[25],縱隔淋巴結(jié)增大及胸腔積液較低度惡性淋巴瘤常見[26]。PET-CT 上,病變FDG 攝取明顯增加,最大SUV 為6.4～26.1,平均15.7[22]。

3.3 組織病理學(xué) 腫瘤由彌漫成片的大的、母細(xì)胞性淋巴樣細(xì)胞組成,可融合成群,破壞正常的肺組織[3]。局部淋巴結(jié)受累見于50%的患者[2]。原發(fā)肺DLBCL 免疫組織化學(xué)表現(xiàn)為CD20 和CD79a陽性及輕鏈限制[2-3],Ki67 增殖指數(shù)呈典型性升高(60%～90%)[2]。若免疫組織化學(xué)顯示CD30強(qiáng)陽性伴陽性B 細(xì)胞標(biāo)記,則支持縱隔大B 細(xì)胞淋巴瘤累及肺的診斷[2]。

3.4 治療 原發(fā)肺DLBCL治療方案的選擇與MALT 淋巴瘤相似。由于其局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率較高,手術(shù)切除后常需聯(lián)合化療和放療[3]。目前常采用的化療方案是以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的CHOP 方案加利妥昔單抗(R-CHOP 方案),然而,Aviles等[27]對(duì)42例原發(fā)肺DLBCL 的開放性研究未發(fā)現(xiàn)在CHOP方案的基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗可提高療效。

3.5 預(yù)后 原發(fā)肺DLBCL 被認(rèn)為是一種預(yù)后不良的疾病,其5年生存率為0～60%[23],中位生存期為3～5年[2],此病進(jìn)展較快而且容易復(fù)發(fā)[23],且有播散到縱隔和胸外器官的傾向[2]。

4 淋巴瘤樣肉芽腫病(lymphomatoid granulomatosis,LyG)

4.1 流行病學(xué)和臨床表現(xiàn) LyG 最初于1972年由Liebow等首次描述[3],由EB 病毒感染引起,表現(xiàn)為非典型大B細(xì)胞的腫瘤性克隆增殖,伴大量反應(yīng)性T 細(xì)胞浸潤,產(chǎn)生廣泛壞死的血管炎[23]。該病常見于有免疫抑制的中年人,如獲得性免疫缺陷綜合征患者、實(shí)體器官移植患者、消融后化療患者、遺傳性T 細(xì)胞缺陷及Wiskott-Aldrich 綜合征、自身免疫性疾病患者、接受甲氨喋呤治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者、接受硫唑嘌呤治療的患者[3,28-29],也可見于免疫功能正常者。該病診斷時(shí)的中位年齡為46 歲(21～74歲),男女比例2.2∶1[30]。LyG 是一個(gè)全身性的疾病,主要起源于肺,約80%～90%的病例有肺部受累,大腦、皮膚、腎臟等受累較少。臨床表現(xiàn)通常為咳嗽、呼吸困難、胸部不適、咯血、發(fā)熱和消瘦,癥狀持續(xù)數(shù)月至數(shù)年[3,23]。

4.2 影像學(xué)表現(xiàn) 80%的患者表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)肺結(jié)節(jié),多分布于肺基底部、胸膜下和支氣管、血管、小葉間隔周圍,大小從0.4 cm 到10 cm 以上,邊緣略模糊,周圍可有磨玻璃樣暈征,結(jié)節(jié)有融合成塊的傾向,中央可有壞死或空洞,增強(qiáng)CT 上多表現(xiàn)為邊緣增強(qiáng)。結(jié)節(jié)可長(zhǎng)大或自發(fā)消失[2-3,12-31]。少數(shù)情況下,LyG 表現(xiàn)為單發(fā)肺結(jié)節(jié)、彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)浸潤、磨玻璃影或?qū)嵶?病變內(nèi)可見支氣管充氣征[8,32],肺門淋巴結(jié)增大不常見[23],可有胸腔積液[8]。在孫翀鵬等[31]報(bào)道的8 例肺LyG 中,100%均見結(jié)節(jié)影,6例多發(fā)病灶均沿支氣管血管束和胸膜下分布,并有支氣管血管束增厚,體現(xiàn)了肺LyG 沿淋巴周圍分布的特征。以往報(bào)道該病以下肺分布為主,但這8例患者中僅有3例以下肺分布為主,其余病灶為上肺或上下肺均等分布。所有8例患者肺窗上結(jié)節(jié)或腫塊病灶邊緣均粗糙,病灶周圍均可見磨玻璃密度暈征。此外,磨玻璃陰影周圍環(huán)繞實(shí)變影的反暈征亦有報(bào)道[3]。PET-CT 上LyG 病變呈高代謝活性[3],最大SUV 為3.7～10.8[33-34]。

4.3 組織病理學(xué) 病變可散在分布于肺實(shí)質(zhì),也可聚集成塊侵犯整個(gè)肺葉。鏡下組織學(xué)表現(xiàn)為血管破壞性多形性淋巴樣細(xì)胞浸潤,通常環(huán)繞肌性肺動(dòng)脈或肺靜脈,并侵犯血管壁,阻塞管腔導(dǎo)致凝固性壞死,其細(xì)胞成份由小淋巴細(xì)胞、少量漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及數(shù)量不等的大的不典型單核細(xì)胞組成,中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞或上皮樣肉芽腫少見[23,31]。免疫組織化學(xué)對(duì)LyG 的診斷十分重要,小淋巴細(xì)胞為CD3+T 細(xì)胞,且以CD4+細(xì)胞為主,大的不典型細(xì)胞為B細(xì)胞,表現(xiàn)為CD20、CD79a陽性,CD15陰性[2],可見到不典型的EB病毒陽性的大B細(xì)胞,部分患者CD30陽性[30]。目前WHO 推薦依據(jù)不典型大B 細(xì)胞、EB 病毒陽性大B細(xì)胞及壞死的數(shù)量對(duì)LyG 進(jìn)行分級(jí)：1級(jí)病變。每高倍視野＜5個(gè)EB病毒陽性大B細(xì)胞,少量壞死,無不典型大細(xì)胞;2級(jí)病變。每高倍視野5～20個(gè)EB病毒陽性大B細(xì)胞,中量壞死,偶見不典型大細(xì)胞;3 級(jí)病變。大量EB 病毒陽性大B 細(xì)胞,廣泛壞死,大量不典型大細(xì)胞[3,12]。

4.4 治療及預(yù)后 局灶性LyG 可采用手術(shù)或放療[3]。化療方法的選擇因其組織病理學(xué)分級(jí)不同而有差異。LyG 1級(jí)和2級(jí)的患者通常采用干擾素α2治療,LyG 1級(jí)的患者也可能不需要治療,因有自發(fā)緩解的報(bào)道[23]。LyG 3級(jí)的患者通常采用化療,如CHOP 方案、ICE 方案(異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷)、hyperCVAD 方案(環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)或免疫化學(xué)治療[3]。在一項(xiàng)研究中[30],LyG 1級(jí)和2級(jí)的患者采用干擾素α治療,中位隨訪時(shí)間為5.1年,無進(jìn)展生存患者為56%,LyG 3 級(jí)的患者采用DA-EPOCH-R 免疫化學(xué)治療(劑量調(diào)整的依托泊苷、潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素、利妥昔單抗),中位隨訪時(shí)間為32個(gè)月,無進(jìn)展生存患者為44%。LyG 通常預(yù)后不良,中位生存時(shí)間是2年[8],病變局限于肺的患者比全身受累或累及大腦的患者生存時(shí)間長(zhǎng)。

5 原發(fā)肺漿細(xì)胞瘤

5.1 流行病學(xué)與臨床表現(xiàn) 原發(fā)肺漿細(xì)胞瘤是一種極其罕見的腫瘤,50～70歲人群好發(fā)[2],男女比例約為1：1[3]。患者通常無癥狀,若出現(xiàn)癥狀[3],最常見的臨床表現(xiàn)是咳嗽、呼吸困難和咯血[23]。

5.2 影像學(xué)表現(xiàn) 原發(fā)肺漿細(xì)胞瘤的影像通常表現(xiàn)為邊界清楚的單發(fā)肺實(shí)質(zhì)腫塊(腫塊大小在1.4～9.2 cm 不等),或表現(xiàn)為肺門腫塊伴支氣管受累,腫塊可突入支氣管腔,引起管腔完全閉塞[2,35-36]。也有少數(shù)實(shí)變及多發(fā)肺結(jié)節(jié)的報(bào)道[37-38]。

5.3 組織病理學(xué) 鏡下腫瘤由成片的外觀成熟的漿細(xì)胞組成,這些細(xì)胞覆蓋了正常的肺組織,無淋巴濾泡、單核細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞及淋巴上皮損害,可見到Russel小體(細(xì)胞質(zhì)中的圓形嗜酸性免疫球蛋白沉積物)和Mott細(xì)胞(充滿不同大小Russel小體的漿細(xì)胞)。免疫組織化學(xué)染色時(shí),這些 “成熟”漿細(xì)胞表現(xiàn)為CD38、CD138、CD79a、黑色素瘤泛在突變蛋白1及IgG 或IgA 陽性伴κ或λ輕鏈限制,而CD19、CD20、CD45和PAX5呈陰性。腫瘤性漿細(xì)胞也能異常表達(dá)CD56和上皮膜抗原。某些病例Cyclin D1可陽性。用PCR 法可檢測(cè)到克隆性免疫球蛋白輕、重鏈重排[23]。

5.4 治療及預(yù)后 原發(fā)肺漿細(xì)胞瘤的治療首選手術(shù)治療,由于腫瘤對(duì)放療高度敏感,因此,在病灶難以切除或存在多病灶的情況下可給予放療、化療或放化療[39]。Joseph等[40]對(duì)19例患者的研究顯示,放療與手術(shù)治療具有相似的有效性。由于目前均是病例報(bào)道,因此無統(tǒng)一化療方案。已報(bào)道的病例多采用馬法蘭聯(lián)合潑尼松的方案[37]。肺漿細(xì)胞瘤的預(yù)后不如頭頸部漿細(xì)胞瘤,Koss等[41]對(duì)19例患者的研究顯示,此病的2年及5年生存率分別為66%和40%。約40%的肺漿細(xì)胞瘤患者可進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤,因此病程中需要密切監(jiān)測(cè)[39]。

6 原發(fā)肺霍奇金淋巴瘤(primary pulmonary hodgkin lymohoma,PPHL)

6.1 流行病學(xué)和臨床表現(xiàn) PPHL是一種極為罕見的惡性腫瘤,僅占PPL 的1.5%～2.4%[42],目前可查到的文獻(xiàn)中,僅有100余例報(bào)道。該腫瘤在女性中更為常見(男女發(fā)病比例1∶1.4),發(fā)病年齡存在2個(gè)高峰(＜35歲或＞60歲),最常見的癥狀是體質(zhì)量減輕、發(fā)熱、盜汗和干咳,呼吸困難和咯血也很常見[42]。

6.2 影像學(xué)表現(xiàn) 影像學(xué)上,PPHL通常累及肺上葉,腫瘤一般較大,主要表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié),也可為單發(fā)結(jié)節(jié),可出現(xiàn)空洞或多房空洞,亦可表現(xiàn)為肺實(shí)變或雙側(cè)網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣浸潤[42-44]。

6.3 組織病理學(xué) 根據(jù)WHO 2016年發(fā)布的淋巴瘤分類[45],肺霍奇金淋巴瘤可分為：結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤又分為：(1)結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤;(2)淋巴細(xì)胞豐富型霍奇金淋巴瘤;(3)混合細(xì)胞型霍奇金淋巴瘤;(4)淋巴細(xì)胞消減型霍奇金淋巴瘤。結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤是PPHL中最常見的類型,約占60%～70%[3],其次為混合細(xì)胞型霍奇金淋巴瘤[42];而結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤罕有結(jié)外受累[46]。肺經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的組織學(xué)特征與結(jié)內(nèi)經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤相似：在淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及組織細(xì)胞組成的背景中,有數(shù)量不等、形態(tài)不一的腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞包括霍奇金細(xì)胞、R-S細(xì)胞及其變異型細(xì)胞?；羝娼鸺?xì)胞(單核)及R-S細(xì)胞(雙核或多核)體積大,胞質(zhì)豐富,嗜雙染性或輕度嗜酸性,核內(nèi)有大而嗜酸性的核仁,周圍有一透明暈。R-S細(xì)胞變異型有陷窩細(xì)胞、干尸細(xì)胞等[43,47-48]。雖然霍奇金細(xì)胞和R-S細(xì)胞是霍奇金淋巴瘤的診斷性細(xì)胞,但相似的細(xì)胞亦可見于傳染性單核細(xì)胞增多癥、成熟B和T 細(xì)胞淋巴瘤、黑色素瘤和肉瘤等[47],因此需要結(jié)合特異的免疫組織化學(xué)表型做出診斷。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的免疫組織化學(xué)表現(xiàn)為CD30、CD15、PAX5 陽性,罕有CD20 陽性,CD45及T 細(xì)胞標(biāo)記物陰性[42,48]。

6.4 治療及預(yù)后 目前的研究認(rèn)為,對(duì)于局限性的PPHL首選手術(shù)治療[49],完全手術(shù)切除后給予放療和/或化療能降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[50]。對(duì)于雙側(cè)肺病變、肺內(nèi)多發(fā)病灶、肺外浸潤或復(fù)發(fā)病例常用多藥化療聯(lián)合放療[42]。化療方案通常采用ABVD 方案(阿霉素、博來霉素、長(zhǎng)春新堿、達(dá)卡巴嗪)[46]。Lowenthal等[51]報(bào)道1例PPHL患者,在接受4周期的AVD(阿霉素、長(zhǎng)春新堿、達(dá)卡巴嗪)聯(lián)合brentuximab vedotin(靶向CD30的抗體偶聯(lián)藥物,即本妥昔單抗偶聯(lián)微管蛋白抑制劑單甲基澳瑞他汀E)治療后肺部腫塊幾乎完全消失。由于是個(gè)案報(bào)道,此方案對(duì)PPHL的有效性尚需進(jìn)一步證實(shí)。PPHL 十分罕見,因此目前缺乏生存方面的數(shù)據(jù),以下因素的存在提示預(yù)后不良：B 癥狀、雙肺受累、多葉受累、病變穿入胸膜、空洞、年齡大于60歲以及復(fù)發(fā)者[42]。

7 原發(fā)肺間變大細(xì)胞淋巴瘤(primary pulmonary anaplastic large cell lymphoma,PPALCL)

7.1 流行病學(xué)和臨床表現(xiàn) 原發(fā)肺T 細(xì)胞淋巴瘤極其罕見,僅有為數(shù)不多的病例報(bào)道,PPALCL 是其中最常見的類型?；颊吣挲g17～68 歲,男性多于女性[52]。臨床表現(xiàn)通常為咳嗽、胸痛、呼吸困難、發(fā)熱等[2],可有咯血、消瘦[52]。

7.2 影像學(xué)表現(xiàn) 常表現(xiàn)為單發(fā)的、邊界清楚的結(jié)節(jié)或腫塊(大小1～8 cm),也可表現(xiàn)為囊性結(jié)節(jié)、支氣管內(nèi)腫塊及多發(fā)病變[2],可有肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大[52]。PET-CT上病變呈高代謝活性,SUV 可達(dá)21.68[52]。

7.3 組織病理學(xué) 鏡下PPALCL 由成片的間變惡性淋巴樣細(xì)胞組成。細(xì)胞體積大,富含包漿,具有多形性,可表現(xiàn)為類漿細(xì)胞、肉瘤樣細(xì)胞、印戒細(xì)胞或小細(xì)胞特征[2,53],常能見到具有 “馬蹄形”細(xì)胞核的標(biāo)志性細(xì)胞、具有花環(huán)形細(xì)胞核的多核巨細(xì)胞(霍奇金/R-S細(xì)胞樣細(xì)胞)以及具有核內(nèi)包涵體的 “甜甜圈”細(xì)胞,有絲分裂象常見。與淋巴瘤典型的松散細(xì)胞分布不同,ALCL 細(xì)胞可表現(xiàn)為類似于癌的緊密生長(zhǎng)[2]。免疫組織化學(xué)通常表現(xiàn)為：CD2、CD4、CD5、CD43、CD45、顆粒酶B、穿孔素、T 細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)抗原陽性,并能特征性地表達(dá)CD30,而CD3、CD8、CD15表達(dá)陰性[2,53]。某些病例可不表達(dá)T 細(xì)胞標(biāo)記物(零表型)。50%的患者間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)高表達(dá)。90%以上的患者存在T 細(xì)胞受體基因克隆性重排。對(duì)于CD30陽性并具有相應(yīng)形態(tài)學(xué)改變的零表型患者,若存在T 細(xì)胞受體克隆性重排,則支持ALCL的診斷。t(2;5)(p23;q35)易位見于70%～80%的病例,這種易位導(dǎo)致位于染色體5 上的核磷蛋白(nucleaphosmin,NPM)基因和位于染色體2上的ALK 基因融合,從而產(chǎn)生嵌合體融合蛋白NPM-ALK[2]。

7.4 治療及預(yù)后 目前,PPALCL沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案,可采用手術(shù)聯(lián)合化療的方法。基于蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療(如CHOP)通常是ALCL 的一線化療方案[52]。2011年8月,靶向CD30的抗體偶聯(lián)藥物brentuximab vedotin被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于系統(tǒng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤的治療,2017年11月此藥又被批準(zhǔn)用于原發(fā)性皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤的治療。ALK 抑制劑克唑替尼也已被用于治療對(duì)化療藥耐藥或化療后復(fù)發(fā)的ALK 陽性病例[51],但這些藥物在PPALCL 中的療效還有待觀察。由于PPALCL目前僅有數(shù)十例報(bào)道,缺乏預(yù)后方面的數(shù)據(jù)。對(duì)ALCL 的研究顯示,ALK 陽性的患者預(yù)后較好,而CD56陽性、年齡大于60 歲、Ann Arbor分期Ⅲ或Ⅳ期、存活素表達(dá)陽性、體力狀況評(píng)分＞2分、血清乳酸脫氫酶升高以及高國際預(yù)后指數(shù)評(píng)分與預(yù)后不良有關(guān)[52]。

總之,PPL臨床表現(xiàn)缺乏特異性,影像學(xué)表現(xiàn)具有多樣性,即可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、腫塊型,也可表現(xiàn)為肺炎肺泡型、間質(zhì)型,或同時(shí)具有上述幾型的特點(diǎn),因此常造成誤診。組織病理學(xué)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)本的獲取途徑有：纖維支氣管鏡肺活檢、CT 引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢、開胸肺活檢、胸腔鏡檢查以及一些新型的如超聲支氣管鏡肺活檢等技術(shù)。對(duì)于病變局限者可首選手術(shù)治療,無法手術(shù)者可采用化療或放療,近年來隨著免疫/免疫化學(xué)治療的出現(xiàn),PPL的預(yù)后有望得到改善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突