嗜酸性粒細(xì)胞是由骨髓造血干細(xì)胞分化而來的含有特異性嗜酸性顆粒的白細(xì)胞。以往普遍認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞是終末分化的細(xì)胞，其主要參與輔助性T細(xì)胞2(Th2)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，是具有破壞性的促炎性效應(yīng)細(xì)胞[1]。然而近年來的研究證實(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞在生理狀態(tài)下主要分布在消化道等器官組織，參與器官組織結(jié)構(gòu)形成和損傷的修復(fù)重建、免疫和能量代謝調(diào)節(jié)等重要的生理過程[2]。在食物過敏、多種腸道感染、炎癥性腸病(IBD)、特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞性食管和胃腸炎、消化道腫瘤等疾病的患者中，病變的局部組織中嗜酸性粒細(xì)胞顯著增多[3]。此外，在病理機(jī)制尚不清楚的功能性消化道疾病患者的局部胃腸道組織也有嗜酸性粒細(xì)胞聚集[4-5]。這些研究均表明，嗜酸性粒細(xì)胞在維持消化道自身穩(wěn)定狀態(tài)中起著重要的作用。本文綜述了嗜酸性粒細(xì)胞在消化道組織及其免疫動態(tài)平衡中的作用和機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 消化道的嗜酸性粒細(xì)胞表型特征

嗜酸性粒細(xì)胞在骨髓中分化成熟后進(jìn)入血液循環(huán)，在血液循環(huán)中停留8～12 h后即向器官組織遷移。在生理狀態(tài)下，嗜酸性粒細(xì)胞主要向消化道、乳腺、子宮、胸腺、脂肪組織遷移。消化道是嗜酸性粒細(xì)胞遷移的主要場所，與外周血、骨髓以及其他器官組織相比，體內(nèi)絕大多數(shù)嗜酸性粒細(xì)胞定居于消化道。小鼠胃腸道的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量是外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量的1.5～10倍，而且其生存時(shí)間也明顯比外周血和肺組織的嗜酸性粒細(xì)胞長，能生存6 d以上[6]。 器官組織內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞存活周期，一方面受到抑制性受體如唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣植物凝集素-8(Siglec-8)傳遞的信號的調(diào)節(jié)(小鼠為Siglec-F)[7]，另一方面受到嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)的促存活因子如白細(xì)胞介素-3(IL-3)、IL-5、粒細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)受體的共同β鏈調(diào)節(jié)，而γ鏈依賴性信號可特異性調(diào)節(jié)小鼠腸道中嗜酸性粒細(xì)胞[8]。在生理狀態(tài)下，消化道的嗜酸性粒細(xì)胞主要存在于除食管外的胃腸道黏膜固有層，尤其是小腸黏膜固有層，但少見于固有膜的派依爾集合淋巴結(jié)(PP結(jié))，PP結(jié)內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞多在炎性反應(yīng)狀態(tài)下顯著增多[9]。

消化道內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞具有與其組織特異性功能相關(guān)的形態(tài)和表型特征，并因定居部位和組織結(jié)構(gòu)的自我平衡、損傷和修復(fù)狀態(tài)時(shí)局部微環(huán)境不同而具有不同表型或亞群。成熟嗜酸性粒細(xì)胞含有陽離子蛋白的顆粒被嗜酸性染料如伊紅染成紅色，共表達(dá)特異性的CC趨化因子受體3(CCR3)、Siglec-8和CD125。除了具有這些共同特征外，與在外周血和肺組織定居的嗜酸性粒細(xì)胞僅表達(dá)中等水平Siglec-8和CD62L不同，消化道的嗜酸性粒細(xì)胞在生理狀態(tài)下高表達(dá)Siglec-8和組成性表達(dá)CD11c，該表型是嗜酸性粒細(xì)胞高度活化的標(biāo)志[10]。小腸內(nèi)定居的嗜酸性粒細(xì)胞不表達(dá)F4/80，而結(jié)腸內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞則可表達(dá)低水平的F4/80[11]。即使在同一消化道局部組織，腸黏膜上皮細(xì)胞間也存在嗜酸性粒細(xì)胞，其Siglec-F/Siglec-8、CD11b、CD11c的表達(dá)水平明顯高于黏膜固有層的嗜酸性粒細(xì)胞[12]。

2 嗜酸性粒細(xì)胞向消化道遷移和定居的調(diào)節(jié)

嗜酸性粒細(xì)胞在胚胎早期即開始向消化道遷移[13]，并受消化道上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞來源的細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)成分、體液和營養(yǎng)代謝狀態(tài)等因素的影響，嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-1(Eotaxin-1)和細(xì)胞因子IL-5起著主要的調(diào)控作用。消化道上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及單核細(xì)胞均組成性表達(dá)Eotaxin-1，Eotaxin-1與嗜酸性粒細(xì)胞表面的CCR3結(jié)合，促進(jìn)生理和炎性反應(yīng)狀態(tài)下嗜酸性粒細(xì)胞向消化道遷移[14]。IL-5僅起部分遷移調(diào)節(jié)作用，但由于分化各階段的嗜酸性粒細(xì)胞均表達(dá)IL-5R，IL-5能促進(jìn)骨髓內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞分化成熟和釋放，延長消化道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞存活期。IL-5是Th2分泌的標(biāo)志性細(xì)胞因子，但胃腸道內(nèi)2型固有淋巴樣細(xì)胞(ILC2)組成性表達(dá)IL-5，ILC2細(xì)胞來源的IL-5可能調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞在生理狀態(tài)下向消化道(尤其是小腸)遷移[15]。

嗜酸性粒細(xì)胞向消化道遷移還受其他因子的調(diào)節(jié)。Th2分泌IL-13，能促進(jìn)腸道細(xì)胞產(chǎn)生Eotaxin-1。消化道細(xì)胞在進(jìn)食后分泌血管活性腸肽(VIP)，能刺激ILC2分泌IL-5和IL-13，使消化道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞水平隨代謝周期變化，與能量代謝的調(diào)節(jié)有關(guān)[15]。消化道上皮細(xì)胞分泌的IL-25、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)能促進(jìn)ILC2分泌IL-5，從而誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞聚集[16]。腸上皮細(xì)胞還能組成性表達(dá)GM-CSF，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞聚集和活化[17]。此外，嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)的整合素α4β7和胃腸道黏膜固有層的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)結(jié)合，能選擇性地將嗜酸性粒細(xì)胞導(dǎo)向胃腸道黏膜[14,18]。

3 嗜酸性粒細(xì)胞與胃腸道固有免疫

嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的固有免疫在消化道抗寄生蟲等病原感染和組織損傷中起著關(guān)鍵作用，而越來越多的證據(jù)表明，嗜酸性粒細(xì)胞還能抑制消化道炎性反應(yīng)、修復(fù)組織損傷、改變微生態(tài)組成、恢復(fù)組織自身穩(wěn)定狀態(tài)。首先，不同于其他免疫細(xì)胞的是，嗜酸性粒細(xì)胞在接受刺激后不需要重新合成即可快速釋放顆粒內(nèi)存儲的活性物質(zhì)，從而對消化道腸內(nèi)大量外來病原、組織損傷等各種刺激迅速作出反應(yīng)，起著“哨兵”樣監(jiān)視的作用。嗜酸性粒細(xì)胞的這種快速釋放顆粒的特性主要是由于其細(xì)胞表面表達(dá)多種受體或配體，來自腸道內(nèi)的病原和免疫炎性因子的刺激通過這些受體或配體激活嗜酸性粒細(xì)胞后，促使其零碎脫顆粒和細(xì)胞裂解，釋放顆粒或顆粒內(nèi)活性物質(zhì)。零碎脫顆粒能選擇性并分批釋放活性物質(zhì)，是其在生理狀態(tài)下的主要方式，而極度或完全激活的嗜酸性粒細(xì)胞則通過細(xì)胞裂解釋放顆粒[19]。在嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎患者病變的食管組織內(nèi)，80%以上的嗜酸性粒細(xì)胞以細(xì)胞裂解方式釋放細(xì)胞內(nèi)顆粒[20]。

嗜酸性細(xì)胞顆粒內(nèi)含有陽離子蛋白和多種細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、脂炎性介質(zhì)及蛋白酶等，介導(dǎo)多種功能。陽離子蛋白是顆粒內(nèi)的主要成分，能清除病原和導(dǎo)致組織損傷；轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、成纖維細(xì)胞生長因子、IL-13、IL-1β及基質(zhì)金屬蛋白酶等參與了消化道組織損傷的修復(fù)和重建[21]，但同時(shí)也能導(dǎo)致腸道纖維化[22]；脂類介質(zhì)如PD1能誘導(dǎo)炎性反應(yīng)消退[23]。此外，腸道的嗜酸性粒細(xì)胞本身具有吞噬作用[24]，并能暫時(shí)性表達(dá)中性粒細(xì)胞樣顆粒[25]，而嗜酸性粒細(xì)胞表面的Toll樣受體7(TLR7)活化后，細(xì)胞分泌低水平的炎性因子，從而募集具有強(qiáng)大吞噬功能的中性粒細(xì)胞到達(dá)病原侵襲的局部組織[26-27]。此外，嗜酸性粒細(xì)胞能向基質(zhì)環(huán)境分泌線粒體或細(xì)胞核DNA，與細(xì)胞顆粒形成DNA網(wǎng)狀陷阱來捕獲和消滅病原體[28]。嗜酸性粒細(xì)胞還通過直接與腸上皮細(xì)胞相互作用促進(jìn)其黏液素合成和分泌，而黏液素與上皮細(xì)胞屏障功能及腸道微生態(tài)組成結(jié)構(gòu)密切相關(guān)[29]。

4 嗜酸性粒細(xì)胞與胃腸道繼發(fā)性免疫反應(yīng)

嗜酸性粒細(xì)胞在多種刺激作用下能快速釋放顆粒內(nèi)細(xì)胞因子，從而啟動和促進(jìn)繼發(fā)性免疫反應(yīng)，是連接固有免疫反應(yīng)和繼發(fā)性免疫反應(yīng)的橋梁[10]。研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞缺乏的小鼠表現(xiàn)為消化道固有膜內(nèi)PP結(jié)發(fā)育障礙、T細(xì)胞數(shù)量減少、T細(xì)胞來源的細(xì)胞因子水平降低、免疫球蛋白 A(IgA)及IgA+B細(xì)胞數(shù)量減少，而這些缺陷在重新輸注嗜酸性粒細(xì)胞后能得到糾正；特異性去除嗜酸性粒細(xì)胞，小鼠腸道寄生蟲感染誘導(dǎo)局部Th2免疫反應(yīng)顯著增強(qiáng)，IgA的合成減少[30]。上述研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞對繼發(fā)性免疫細(xì)胞的發(fā)育成熟和免疫反應(yīng)，尤其是Th2免疫反應(yīng)具有不可替代的調(diào)節(jié)作用。

Th2免疫反應(yīng)參與組織損傷修復(fù)，是消化道主要的繼發(fā)性免疫反應(yīng)，而嗜酸性粒細(xì)胞對Th2免疫具有多方面的調(diào)節(jié)作用。首先，定居于消化道的嗜酸性粒細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子(如IL-4、IL-13、IL-25)，募集并誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th2極化，為Th2免疫反應(yīng)提供早期啟動信號；其次，嗜酸性粒細(xì)胞不僅能直接向抗原激活和未激活的T細(xì)胞遞呈抗原，還能通過影響樹突狀細(xì)胞成熟狀態(tài)和遞呈抗原功能，促進(jìn)Th2免疫反應(yīng)。此外，嗜酸性粒細(xì)胞與腸道固有膜內(nèi)的IgA+漿細(xì)胞相互作用，分泌的IgA+漿細(xì)胞發(fā)育和存活所需的激活增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)和TGF-β1能誘導(dǎo)腸道B細(xì)胞的Ig類別轉(zhuǎn)換并促進(jìn)分泌性IgA產(chǎn)生，而IgA介導(dǎo)腸道黏膜體液免疫是保護(hù)腸黏膜的第一道防線并參與維持腸道微生態(tài)平衡[10,31-32]。此外，嗜酸性粒細(xì)胞分泌的IL-25和吲哚胺2，3-雙加氧酶能選擇性地促進(jìn)Th1凋亡，而嗜酸性粒細(xì)胞對Th1免疫反應(yīng)的抑制作用與幽門螺桿菌在胃內(nèi)定植有關(guān)[33]。小腸嗜酸性粒細(xì)胞通過不斷分泌大量IL-1Rα來抑制Th17的分化[34]，但嗜酸性細(xì)胞來源的IL-1β卻能促進(jìn)幼稚T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化。

5 總結(jié)

嗜酸性粒細(xì)胞是具有多種功能的固有免疫細(xì)胞，既能導(dǎo)致消化道組織損傷，也可參與維持消化道組織及其免疫平衡。嗜酸性粒細(xì)胞能對病原和組織損傷等刺激迅速釋放顆粒蛋白，不僅能清除病原和修復(fù)損傷，還能啟動繼發(fā)性免疫反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞通過影響T細(xì)胞、B細(xì)胞的成熟和分泌多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)繼發(fā)性免疫反應(yīng)。目前關(guān)于嗜酸性粒細(xì)胞功能多樣性的影響因素和調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。隨著對消化道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞在消化道組織及其免疫平衡中作用和調(diào)節(jié)機(jī)制的深入研究，靶向嗜酸性粒細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)將成為治療許多消化道疾病的新方向和潛在的有效方法。