蘇亞峰 相萍萍 陳國(guó)芳 劉超

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇省中醫(yī)藥研究院 210028

根據(jù)我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)18歲及以上居民超重率為17.6%、肥胖率為5.6%[1]，且呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。傳統(tǒng)的飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)治療肥胖收效甚微，而藥物治療存在各種各樣的不良反應(yīng)，故迫切需要一種行之有效且不良反應(yīng)小的干預(yù)措施。

限食是一種行之有效的治療肥胖的方法。狹義的限食主要指限制熱量攝入，包括極低熱量限制(≤800 kcal/d)和低熱量限制[(1 200±300) kcal/d]；而廣義的限食則包括與飲食相關(guān)的一切干預(yù)措施，主要有針對(duì)營(yíng)養(yǎng)素配比的組分限食、針對(duì)進(jìn)餐時(shí)間的限時(shí)進(jìn)食，針對(duì)主餐熱量分配的限餐進(jìn)食等。無(wú)論何種飲食干預(yù)，其減輕體重的作用均已得到證實(shí)[2]。傳統(tǒng)的以限制熱量攝入為主的限食方式常常難以堅(jiān)持，且限食減重后極易出現(xiàn)體重反彈的現(xiàn)象。動(dòng)物研究表明，限食后再次喂養(yǎng)時(shí)，小鼠會(huì)出現(xiàn)一個(gè)暴食行為，而自由進(jìn)食組并無(wú)此行為，故限食減重后，最大的困難是維持體重[3]。而新近的研究表明，限時(shí)喂養(yǎng)(限制進(jìn)食時(shí)長(zhǎng)為8 h/d)的小鼠可避免高脂飲食導(dǎo)致的如肥胖、高胰島素血癥、肝脂肪變性和炎性反應(yīng)等的不良影響，且不減少熱量的攝入。這為肥胖人群提供了一種更易接受，依從性更好的治療方法。故本文主要闡述不同限時(shí)進(jìn)食模式在改善肥胖等代謝性疾病方面的研究進(jìn)展。

1 限時(shí)進(jìn)餐

目前肥胖及其相關(guān)性疾病的研究和治療措施大都集中在能量攝入和消耗的失衡。但是最近的研究將能量調(diào)節(jié)與行為、生理和分子水平的生物鐘相聯(lián)結(jié)，強(qiáng)調(diào)食物攝取時(shí)間本身可能在體重調(diào)節(jié)中起重要作用[4-8]。限時(shí)進(jìn)餐是指通過(guò)限制每天攝食的時(shí)間或進(jìn)食主餐的時(shí)間，達(dá)到改善肥胖及相關(guān)代謝性疾病的限時(shí)進(jìn)食模式。2009年Arble等[9]研究表明，錯(cuò)誤的喂養(yǎng)時(shí)間可導(dǎo)致小鼠肥胖，研究著眼于食物消耗的晝夜節(jié)律在體重增加中的作用，并將小鼠分為光照12 h(睡眠時(shí)間)組和黑暗12 h組，兩組均給予高脂食物喂養(yǎng)，不限制水分?jǐn)z入。結(jié)果顯示，兩組小鼠攝入的食物總量相同，但光照組的體重明顯高于黑暗組，表明食物的攝入時(shí)間是體重增加的一個(gè)關(guān)鍵因素，與能量攝入無(wú)關(guān)。進(jìn)一步研究表明，限制喂養(yǎng)時(shí)間可以防止高脂飲食導(dǎo)致的肥胖、高血脂、高胰島素血癥等相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生。更好地了解晝夜節(jié)律，控制進(jìn)食的時(shí)間對(duì)于預(yù)防肥胖，減輕體重，改善胰島素抵抗以及代謝綜合征具有重要意義[10-11]。

2011年，Wu等[11]將大鼠分為正常進(jìn)食、不吃早餐和不吃晚餐 3 組，3 組間每日進(jìn)食量相同，結(jié)果表明，不吃晚餐組體重最低，脂肪積累最少。表明每日最后一餐與脂肪組織積累密切相關(guān)，提示在一日3餐中，減少晚餐的熱量攝入，有利于預(yù)防肥胖。 除此之外，在2013年，Jakubowicz等[10]開(kāi)展了一項(xiàng)關(guān)于日間營(yíng)養(yǎng)攝入時(shí)間與代謝綜合征相關(guān)性的研究。該研究將93例肥胖的代謝綜合征女性隨機(jī)分配入高熱量早餐組和高熱量晚餐組，兩組每日的熱量攝入相同，與晚餐組相比，早餐組的體重和腰圍明顯減少，每日平均饑餓評(píng)分顯著降低，而平均飽食感評(píng)分顯著增高，且血糖、胰島素敏感性、甘油三酯水平均得到了明顯改善。提示攝入高熱量的早餐可以減輕饑餓感從而減少晚餐的攝入量，發(fā)揮減重的作用。同年，Garaulet等[12]對(duì)420例肥胖的西班牙人開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性縱向研究，評(píng)估了主餐攝食時(shí)間對(duì)減重效果和體重維持的影響。結(jié)果顯示，盡管攝入和消耗的熱量、營(yíng)養(yǎng)素的分布、睡眠時(shí)間和激素水平等沒(méi)有顯著差異，但是與主餐(地中海飲食中的中餐)進(jìn)食晚(下午3點(diǎn)以后)者相比，進(jìn)食早(下午3點(diǎn)以前)者體重減少的更多。故每日應(yīng)盡早安排午餐和晚餐，并將熱量攝入集中在早餐和午餐。

2 間歇性限食

間歇性限食是指完全自由進(jìn)食與完全或部分熱量限制交替的進(jìn)食策略。研究表明，在體重和脂肪量的減少方面，持續(xù)3～12個(gè)月的持續(xù)熱量限制(5%～8%、10%～20%)和間歇性限食(4%～8%、11%～16%)，均可顯著降低體重和脂肪含量，但是在持續(xù)熱量限制中觀察到肌肉組織含量的下降，而在間歇性限食卻沒(méi)有出現(xiàn)此現(xiàn)象[13]。表明間歇性限食在減重方面比連續(xù)的卡路里限制更合適。

2.1 隔日限食 隔日限食是指一天自由進(jìn)食，一天完全或部分熱量限制交替的進(jìn)食模式。已知哺乳動(dòng)物體內(nèi)有白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪。白色脂肪的主要作用是將體內(nèi)多余能量以脂質(zhì)的形式儲(chǔ)存起來(lái)形成肥胖，而棕色脂肪能將脂肪轉(zhuǎn)化為熱量，米色脂肪則介于棕色脂肪和白色脂肪之間[14]。研究表明，隔日限食能夠誘導(dǎo)白色脂肪米色化，增加產(chǎn)熱，從而改善肥胖。Li等[14]將高脂喂養(yǎng)3個(gè)月的肥胖小鼠分成自由進(jìn)食組與隔日限食組(24 h自由進(jìn)食后24 h完全熱量限制)，經(jīng)過(guò)15個(gè)周期的喂養(yǎng)，結(jié)果表明，兩組總食物攝取量并無(wú)顯著差別，但隔日限食組的體重顯著低于自由進(jìn)食組，并且隔日限食通過(guò)抑制腹股溝白色脂肪葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 mRNA的表達(dá)，改善了肥胖小鼠的胰島素敏感性和肝臟脂肪變性。Li等還在隔日限食小鼠的腹股溝白色脂肪中，觀察到與白色脂肪米色化相關(guān)的解耦聯(lián)蛋白1和過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ協(xié)同刺激因子1α mRNA上調(diào)，而在棕色脂肪中并沒(méi)有觀察到這一現(xiàn)象，表明隔日禁食有效地促進(jìn)了白色脂肪米色化，從而發(fā)揮減重的作用。除此之外，Varady等[15]對(duì)受試者進(jìn)行一天自由飲食，一天限食(限制75%熱量)的干預(yù)，12周后受試者的體重和脂肪組織含量分別較前下降(8%，16%)，表明隔日限食模式在改善肥胖方面療效確切。

2.2 5+2限食模式 5+2限食模式是指每周2 d為“限食日”，男性攝入熱量為600 kcal，女性攝入熱量為500 kcal，其余5 d自由飲食。Harvie等[16]將115名平均體重指數(shù)為27 kg/m2的超重女性隨機(jī)分配到自由進(jìn)食組和連續(xù)兩天熱量限制(限制70%的熱量)組中，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的干預(yù)后，連續(xù)兩天熱量限制組的體重、腹圍、膽固醇、血糖以及白細(xì)胞介素-6等均較自由進(jìn)食組顯著下降(P均<0.05)，胰島素敏感性也相應(yīng)升高。而關(guān)于間歇限食與長(zhǎng)期熱量限制孰優(yōu)孰劣的問(wèn)題，也已有相關(guān)研究。在2017年Carter等[17]的研究中，將104例2型糖尿病患者隨機(jī)分配至長(zhǎng)期熱量限制組與間歇限食組(每周2 d限食，5 d正常飲食)中，經(jīng)過(guò)12個(gè)月的干預(yù)，結(jié)果表明，長(zhǎng)期熱量限制組與間歇限食組HbA1c下降值分別為0.5%和0.3%，兩組沒(méi)有顯著差別，除此之外，在減重與降低血脂水平方面均無(wú)顯著差異，提示5+2限時(shí)進(jìn)食模式在2型糖尿病患者的血糖、體重及血脂水平控制方面并不遜于傳統(tǒng)長(zhǎng)期熱量限制，且人群依從性更好。

2.3 其他 除上述的間歇性限食模式外，還有3+3和4+4限食模式。2012年，Karbowska和Kochan[18]將平均體重為(304.2±19.8) g的雄性Wistar大鼠分成間歇限食組(3 d自由進(jìn)食，3 d限制熱量為自由進(jìn)食的80%)和自由進(jìn)食組，經(jīng)過(guò)8個(gè)周期的循環(huán)后，間歇限食組的體重、體內(nèi)脂肪含量(附睪脂肪量)顯著低于自由進(jìn)食組。血清瘦素濃度也顯著降低。2005年，Michalsen等[19]給予30名體重指數(shù)為(27±7)kg/m2的男性4 d正常飲食，4 d限食(限制熱量為自由飲食的25%)，兩個(gè)周期后，體重、脂肪含量分別較前減少3%、4%，表明4+4間歇性限食模式同樣可以快速減輕體重，減少體內(nèi)脂肪含量。

綜上所述，限時(shí)進(jìn)食是一種行之有效的對(duì)抗肥胖及改善肥胖相關(guān)性疾病的方法，且較傳統(tǒng)熱量限制模式患者依從性更好，有望成為限食療法的主流模式。但限時(shí)進(jìn)食模式種類繁多，目前關(guān)于不同限時(shí)進(jìn)食模式效果對(duì)比的相關(guān)研究資料匱乏，臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)如何選擇合適的方案仍然讓人困惑。眾多研究表明，限食所獲益處與堅(jiān)持限食時(shí)間，在一定程度上呈正相關(guān)，然而長(zhǎng)期限食可能會(huì)帶來(lái)諸如電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良等問(wèn)題，鑒于目前相關(guān)研究年限均較短，故尚無(wú)明確關(guān)于長(zhǎng)期限時(shí)進(jìn)食的安全性證據(jù)，期待更多長(zhǎng)期隨訪，明確限時(shí)進(jìn)食的長(zhǎng)期安全性。