許瀚元 朱惠娟 龔鳳英

中國醫(yī)學科學院，北京協(xié)和醫(yī)學院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)健委內(nèi)分泌重點實驗室，協(xié)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心 100730

成纖維細胞生長因子(FGF)1屬于FGFs家族成員，在多種組織器官中均有表達[1]。既往研究認為，F(xiàn)GF1能夠以自分泌及旁分泌方式促進細胞分裂與增殖，在胚胎發(fā)育、創(chuàng)面愈合等過程中發(fā)揮重要作用，與腫瘤發(fā)生與先天性器官發(fā)育不良的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。2012年，Jonker等[3]在《Nature》雜志上發(fā)表的文章首次發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF1還具有內(nèi)分泌作用。缺乏FGF1的小鼠在高脂飲食喂養(yǎng)下出現(xiàn)顯著的高血糖及胰島素抵抗表現(xiàn)，而外周及中樞注射FGF1能夠均顯著改善此類小鼠的糖代謝異常[3-4]。同時，在脂肪組織內(nèi)，F(xiàn)GF1水平還受過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)的調(diào)控，參與脂肪組織重塑與脂肪分解等生物學進程[5]。此外，人群研究也發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，肥胖及糖尿病患者血FGF1水平均出現(xiàn)顯著變化，且與血糖、脂代謝指標水平密切相關(guān)，提示FGF1可能在糖、脂代謝調(diào)節(jié)中具有重要作用[6-8]。本文將對FGF1的結(jié)構(gòu)、分布、功能及其在糖、脂代謝調(diào)節(jié)中相關(guān)作用的最新研究進展予以綜述。

1 FGF1概述

在FGFs家族中，F(xiàn)GF1是最先被發(fā)現(xiàn)的成員。1986年，F(xiàn)GF1由Jaye等[9]首次分離并報道。FGF1基因定位在人染色體5q31.3區(qū)域，含有11個外顯子，其編碼的FGF1蛋白相對分子質(zhì)量約為16 000，由155個氨基酸構(gòu)成，在多個器官如大腦、腎臟、脂肪組織中均有表達。1991年，Eriksson等[10]報道了FGF1蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其具有4個不同的FGF受體結(jié)合域，能夠非特異性地與細胞膜表面不同類型的FGF受體結(jié)合，因此在全身器官發(fā)生、血管重塑及創(chuàng)面愈合中發(fā)揮重要作用，也因此與腫瘤的發(fā)生及先天性器官發(fā)育不良等疾病密切相關(guān)[11]。

近期研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF1還能夠作為一種代謝調(diào)節(jié)因子參與機體糖、脂代謝調(diào)節(jié)，因此有望成為治療2型糖尿病(T2DM)等代謝異常疾病的新靶點。

2 FGF1在糖代謝調(diào)節(jié)中的作用及機制

2012年，Jonker等[3]通過制作FGF1基因敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF1-/-小鼠在高脂飲食喂養(yǎng)下出現(xiàn)顯著的高血糖及胰島素抵抗表現(xiàn)。而進一步給予高脂飲食誘導肥胖(DIO)小鼠皮下注射FGF1后，小鼠空腹血糖水平明顯降低，且此現(xiàn)象在腹腔及靜脈注射FGF1后同樣出現(xiàn)。FGF1基因敲除和FGF1干預的小鼠實驗首次證實，F(xiàn)GF1可能具有調(diào)節(jié)糖代謝的作用。與上述Jonker等的研究結(jié)果相一致，2014年，Suh等[12]在自發(fā)性胰島素抵抗的Lepob/ob及Leprdb/db小鼠中也得到了類似的結(jié)果，兩種小鼠模型在單次FGF1注射后，血糖水平均下降，且在注射48 h后血糖仍低于注射前血糖水平。研究人員進一步給Lepob/ob小鼠進行35 d的長程FGF1注射，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，F(xiàn)GF1注射后的小鼠血糖水平降低超過50%，且葡萄糖耐量試驗及胰島素耐量試驗均顯示，胰島素敏感性明顯改善，提示FGF1的降血糖及改善胰島素敏感性作用能夠在注射后長期維持[12]。有趣的是，單次或是長程FGF1注射后均不會導致小鼠低血糖，且小鼠胰島素水平較對照組反而降低。為了進一步探究FGF1的降糖作用是否與胰島素有關(guān)，研究人員先利用鏈脲唑菌素(STZ)破壞小鼠胰島β細胞，建立1型糖尿病(T1DM)小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在給予此類小鼠注射FGF1后，其血糖并未出現(xiàn)明顯下降，提示外周注射FGF1降低血糖作用依賴于胰島素的存在。而進一步分離正常小鼠的胰島細胞，并用FGF1對高糖培養(yǎng)基培養(yǎng)的胰島細胞進行處理后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF1處理組細胞上清液中胰島素水平與對照組相比無顯著變化，說明FGF1的降糖作用并不是直接通過促進胰島素分泌來實現(xiàn)的。再進一步對長程FGF1處理的DIO小鼠行高胰島素正糖鉗夾試驗發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF1處理組小鼠葡萄糖輸注速率顯著高于對照組，同時肝臟及骨骼肌葡萄糖攝取率均上升[12]。這些結(jié)果提示，F(xiàn)GF1主要通過改善小鼠外周組織胰島素的敏感性，也就是作為一種胰島素增敏劑，發(fā)揮改善糖代謝異常的作用。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，中樞腦室內(nèi)注射FGF1同樣能夠?qū)μ谴x產(chǎn)生影響[13]。2016年，Scarlett等[4]構(gòu)建了Lepob/ob小鼠模型，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，經(jīng)側(cè)腦室或第三腦室注射FGF1能夠使空腹8 h的小鼠血糖立即下降25%，不僅如此，小鼠血糖水平在注射7 d后逐漸降至正常，并在隨后的17周中維持在正常范圍內(nèi)波動，說明單次腦室內(nèi)(ICV)注射FGF1能夠通過影響中樞，發(fā)揮血糖調(diào)節(jié)作用。但進一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF1的中樞作用在胰島素缺乏和不缺乏的糖尿病小鼠模型中使血糖降低的機制并不一致。Perry等[14]在胰島素缺乏的T1DM小鼠中研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，6 h空腹的T1DM小鼠模型在ICV注射FGF1后，血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及皮質(zhì)醇水平下降幅度超過50%，同時血糖水平顯著下降，而利用動脈輸注將FGF1注射后的小鼠皮質(zhì)醇水平補充至與對照組一致后，小鼠血糖水平明顯回升，提示在胰島素缺乏情況下，ICV注射FGF1可能能夠通過抑制 ACTH及皮質(zhì)醇的分泌，促進糖酵解，抑制糖異生，從而發(fā)揮降低血糖的作用[15]。Scarlett等[4]進一步在以自發(fā)胰島素抵抗的Lepob/ob小鼠為實驗對象的研究中發(fā)現(xiàn)，小鼠血糖水平在ICV注射FGF1后同樣出現(xiàn)顯著下降，但血漿皮質(zhì)醇水平卻并無明顯變化，此結(jié)果同樣在DIO小鼠模型中得到證實，說明在胰島素不缺乏的Lepob/ob及DIO小鼠模型中，F(xiàn)GF1的降血糖作用不通過抑制皮質(zhì)醇分泌來實現(xiàn)。目前，F(xiàn)GF1降低胰島素缺乏和不缺乏的小鼠血糖的具體機制尚不明確[16-17]，仍有待進一步研究。

關(guān)于血清FGF1在糖尿病患者中的變化，2016年，Wang等[6]在對80例新確診的成年T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，患者血FGF1水平明顯升高(P<0.05)，且與空腹血糖、糖化血紅蛋白及穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)等指標呈正相關(guān)。也就是說，胰島素抵抗程度越重，血清FGF1水平越高。Zhu等[7]在對154例體重指數(shù)≥28 kg/m2的中國成年肥胖患者的研究中也發(fā)現(xiàn)，其血FGF1水平與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)。與在成年人群中的研究結(jié)果類似，2018年，Wang等[8]在對44例5～15歲青少年肥胖患者的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童血FGF1基線水平較正常兒童明顯升高，且升高幅度與糖化血紅蛋白、空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)等糖代謝指標呈正相關(guān)。而這些肥胖兒童在減重后，血FGF1水平出現(xiàn)顯著下降，同時其下降幅度也與血中糖代謝指標變化幅度呈正相關(guān)，進一步證明FGF1可能參與機體的糖代謝調(diào)節(jié)進程，并與T2DM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

3 FGF1在脂代謝調(diào)節(jié)中的作用及機制

如前所述，F(xiàn)GF1作為一種代謝調(diào)節(jié)因子，能夠在外周通過增加組織對胰島素的敏感性，并在中樞通過胰島素依賴和不依賴兩種方式調(diào)節(jié)血糖，共同發(fā)揮調(diào)節(jié)糖代謝作用[18]。2012年，Jonker等[3]在DIO小鼠中也發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，其脂肪組織中FGF1水平顯著升高。進一步以高脂飲食喂養(yǎng)FGF1-/-小鼠后，發(fā)現(xiàn)其總脂肪組織含量升高，提示FGF1可能與脂代謝調(diào)節(jié)密切相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，雖然此類小鼠總脂肪組織含量升高，但其內(nèi)臟脂肪，尤其是附睪白色脂肪含量反而減少，再采用定量PCR技術(shù)后發(fā)現(xiàn)，其附睪白色脂肪中PPARγ水平顯著上升[3]。而PPARγ是脂代謝中的重要調(diào)節(jié)因子[19]。為探究脂肪組織內(nèi)FGF1與PPARγ在脂代謝調(diào)節(jié)中的關(guān)系，研究人員首先構(gòu)建了PPARγ敲除的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，此類小鼠脂肪組織內(nèi)FGF1水平降低，提示PPARγ可能是調(diào)節(jié)FGF1的上游信號。進一步分離單個組織細胞，采用熒光素酶報告基因方法，檢測PPARγ激動劑羅格列酮處理后的細胞FGF1表達量，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，PPARγ激動劑處理后細胞FGF1表達量顯著增加。而進一步以DNA微陣列芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF1基因轉(zhuǎn)錄起始位點上游存在一個60 bp左右的高度保守的過氧化物酶體增殖子效應元件(PPRE)，且在以定點突變技術(shù)將此PPRE特異性敲除后，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，PPARγ處理后脂肪細胞中FGF1表達水平無明顯差異[3]。這些研究結(jié)果揭示，PPARγ能夠通過與FGF1基因上游PPRE結(jié)合，促進脂肪組織內(nèi)FGF1的表達。

既往研究表明，脂肪組織能夠在多種因素的調(diào)控下，通過調(diào)整組織內(nèi)細胞種類、數(shù)目與體積，重建血運等過程，適應不同的營養(yǎng)狀態(tài)與代謝水平，以維持機體能量攝入與消耗的動態(tài)平衡[20]。這一過程稱為脂肪組織重塑(adipose tissue remodeling)[21]。Jonker等[3]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，高脂飲食喂養(yǎng)的FGF1-/-小鼠體質(zhì)量增加，總脂肪組織體積增加。但與正常脂肪組織相比，其內(nèi)臟脂肪組織內(nèi)出現(xiàn)血管增生與脂肪細胞形態(tài)異常，提示缺乏FGF1小鼠在高能量攝入狀態(tài)下，脂肪組織重塑異常，且在以普通飲食替換高脂飲食繼續(xù)飼養(yǎng)此類小鼠后，其異常增殖的脂肪組織并不能恢復正常。而進一步分離這些異常脂肪組織進行研究后發(fā)現(xiàn)，與正常脂肪組織相比，其纖維化及淋巴細胞浸潤程度更為顯著，同時伴有脂肪組織內(nèi)總游離脂肪酸水平升高[3]。這些結(jié)果提示，F(xiàn)GF1可能對脂肪組織重塑過程中脂肪組織內(nèi)脂代謝進程具有重要調(diào)節(jié)作用，缺乏FGF1可能會導致脂肪組織形態(tài)異常，游離脂肪酸釋放增加，導致脂質(zhì)異位堆積，進而影響全身脂代謝進程[22]。也就是說，在內(nèi)臟脂肪組織中，F(xiàn)GF1受PPARγ的調(diào)控，參與調(diào)節(jié)脂肪組織重塑及脂肪分解，在機體脂代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[5]。

關(guān)于FGF1在肥胖人群中的變化， 2017年，Zhu等[7]在154例體重指數(shù)≥28 kg/m2的中國成年肥胖患者中的研究也發(fā)現(xiàn)，患者血FGF1水平與體重指數(shù)及甘油三酯水平呈負相關(guān)，且在調(diào)整了年齡、性別等因素后，體重指數(shù)還是血FGF1水平的獨立影響因素。與上述研究結(jié)果不同，2018年，Wang等[8]在青少年肥胖患者的研究中發(fā)現(xiàn)，與正常兒童相比，青少年肥胖患者血FGF1水平升高，并與體重指數(shù)、腰圍及低密度脂蛋白水平呈正相關(guān)，而減重后其水平出現(xiàn)顯著下降，且其變化趨勢與腰圍及低密度脂蛋白水平等脂代謝相關(guān)指標下降幅度呈正相關(guān)。上述研究提示，F(xiàn)GF1與脂代謝密切相關(guān)，但在不同人群中可能與血中脂代謝指標存在不同的相關(guān)關(guān)系。導致這一結(jié)果差異的原因可能與不同試驗納入人群基線情況、干預手段及分組不同有關(guān)。

綜上所述，F(xiàn)GF1作為一種在全身多個器官中表達的細胞間信號分子，除能夠以自分泌、旁分泌方式在器官發(fā)生、血管重塑及創(chuàng)面愈合中發(fā)揮重要作用外，還具有內(nèi)分泌功能，能夠作為一種代謝調(diào)節(jié)因子影響機體糖、脂代謝調(diào)節(jié)進程。血FGF1水平在新診斷的成年T2DM患者中水平較高，而FGF1-/-小鼠模型表現(xiàn)出顯著的空腹血糖升高與胰島素抵抗。外周注射FGF1能夠通過增加外周組織胰島素敏感性，降低糖尿病模型小鼠的血糖；中樞注射FGF1則能夠通過抑制ACTH及皮質(zhì)醇分泌，從而促進糖酵解，抑制糖異生，發(fā)揮降低血糖作用。此外，與正常人相比，肥胖患者血FGF1水平同樣出現(xiàn)變化，進一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF1還能夠在PPARγ調(diào)控下，參與調(diào)控脂肪組織重塑與脂肪分解，發(fā)揮脂代謝調(diào)節(jié)作用。關(guān)于FGF1在糖、脂代謝調(diào)節(jié)中的具體機制，仍存在許多需要進一步研究的問題，但鑒于目前關(guān)于FGF1與糖、脂代謝研究中所揭示的兩者間的密切關(guān)系，其非常有希望成為未來治療T2DM的研究靶點。