結(jié)直腸息肉為結(jié)直腸黏膜的隆起性病變，是常見的結(jié)直腸黏膜良性疾病，根據(jù)病理類型可分為腺瘤性息肉與非腺瘤性息肉。腺瘤性息肉占多數(shù)，主要包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤、鋸齒狀腺瘤，有進(jìn)展為結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。非腺瘤性息肉包括增生性息肉、炎性息肉、錯(cuò)構(gòu)瘤，一般很少癌變?！跋倭?癌”為大多數(shù)結(jié)直腸癌發(fā)生模式，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并切除結(jié)直腸息肉可避免結(jié)直腸癌的發(fā)生。大部分結(jié)直腸息肉患者無特異性臨床表現(xiàn)，當(dāng)癥狀明顯時(shí)多已進(jìn)展至結(jié)直腸癌階段。結(jié)腸鏡檢查是結(jié)直腸息肉診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其為侵入性檢查，加之人們健康意識的欠缺，使其接受度不高。本文就結(jié)直腸息肉發(fā)生的危險(xiǎn)因素作一綜述，以期為結(jié)腸鏡篩查對象的選擇提供指導(dǎo)，從而有效預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。

1 年齡、性別、種族

年齡、性別、種族因素與結(jié)直腸息肉的發(fā)生密切相關(guān)。研究顯示人群中結(jié)直腸息肉的檢出率為10%～30%。大多數(shù)研究報(bào)道，結(jié)直腸息肉檢出率隨著年齡的增大而升高。Lieberman等[1]對2000年至2011年美國84個(gè)內(nèi)鏡中心的327 785例患者的結(jié)腸鏡檢查結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉發(fā)病率隨年齡的增長而升高，且男性的發(fā)病率較女性高；在50～65歲年齡組，黑人的發(fā)病率較白人高；在50～80歲年齡組，非西班牙裔的發(fā)病率比西班牙裔高。Koo等[2]對40～59歲人群(40～49歲2 206名，50～59歲4 474名)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)40～49歲人群的結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病率雖較50～59歲人群低，但40～49歲、當(dāng)前吸煙、代謝性疾病的人群的結(jié)直腸腺瘤發(fā)病率與50～59歲人群相似。目前多數(shù)指南推薦結(jié)直腸癌起始篩查年齡為50歲，然而美國癌癥協(xié)會(huì)的最新結(jié)直腸癌篩查指南中的一個(gè)重要更新是，對于一般風(fēng)險(xiǎn)人群，建議從45歲開始行結(jié)腸鏡篩查，還指出1990年左右出生的成年人患結(jié)腸癌及直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)分別是1950年出生人群的2倍和4倍[3]。因此，需開展更多研究，以確定不同年齡、種族、性別、合并不同危險(xiǎn)因素的人群的起始篩查年齡。

2 飲食

國內(nèi)外研究表明，經(jīng)常進(jìn)食紅肉和加工肉制品會(huì)增加結(jié)直腸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。然而，食用紅肉是否增加結(jié)直腸息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)則不明確。近年來國內(nèi)外一些相關(guān)研究中多數(shù)認(rèn)為結(jié)直腸息肉的發(fā)生與飲食因素有關(guān)。劉成義等[4]對內(nèi)蒙古100例結(jié)直腸息肉患者和200名無結(jié)直腸息肉者的飲食習(xí)慣進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)常食細(xì)糧(OR=1.7，95%CI：1.2～2.8)、喜食肥肉(OR=1.4，95%CI：1.2～1.9)、常食鹽浸/腌制食物(OR=1.4，95%CI：1.1～1.8)、燒烤/油炸食物(OR=1.6，95%CI：1.1～2.3)為結(jié)直腸息肉發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而常食蔬菜(OR=0.6，95%CI：0.4～0.9)、水果(OR=0.5，95%CI：0.4～0.7)為保護(hù)因素。Aune等[5]納入19項(xiàng)病例對照研究和7項(xiàng)回顧性研究進(jìn)行 Meta分析，結(jié)果顯示進(jìn)食紅肉和加工肉制品可增加結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但具體機(jī)制尚不明確，可能與紅肉在高溫烹飪過程產(chǎn)生致癌物有關(guān)，致癌物被人體吸收后作用于結(jié)直腸黏膜，導(dǎo)致基因突變，引起黏膜細(xì)胞異常增殖而形成息肉。然而，Carr等[6]對15 950名55歲以上德國人的飲食進(jìn)行研究，非腺瘤性息肉與紅肉或加工肉制品的攝入量無明顯關(guān)系，但直腸腺瘤與加工肉制品的攝入量有關(guān)。因此，對于飲食因素與結(jié)直腸息肉的關(guān)系，還需更多大樣本、多中心、設(shè)計(jì)良好的研究來證明。

3 腸道微生態(tài)

人類腸道中有一個(gè)非常復(fù)雜的微生物群落，包括數(shù)以億計(jì)的細(xì)菌等微生物，它們與宿主的代謝、免疫密切相關(guān)，對健康起著舉足輕重的作用。在正常生理狀態(tài)下，腸道微生物和宿主處于平衡狀態(tài)。許多研究顯示腸道菌群改變與許多疾病的發(fā)生相關(guān)，如肥胖、炎癥性腸病、結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌等。Hale等[7]對結(jié)直腸腺瘤性息肉患者和正常受試者的糞便標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)前者的嗜膽菌屬、脫硫弧菌屬、促炎菌屬、分枝桿菌屬、擬桿菌豐度較后者高，而厚壁菌、放線菌以及雙歧桿菌豐度較后者低。Luan等[8]對腺瘤性息肉活組織標(biāo)本與附近正常腸黏膜組織標(biāo)本中的微生物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩者的真菌群存在明顯差異，腺瘤性息肉標(biāo)本中的真菌種類明顯比正常腸黏膜組織少。上述研究提示腸道微生態(tài)異?？赡茉诮Y(jié)直腸息肉的發(fā)生中起著重要作用。腸道菌群是構(gòu)成腸黏膜屏障及免疫屏障的基礎(chǔ)，菌群改變會(huì)導(dǎo)致腸道急、慢性炎性反應(yīng)發(fā)生，長期炎性反應(yīng)可導(dǎo)致息肉發(fā)生，但具體機(jī)制尚需深入研究。此外，近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Hp)感染可增加結(jié)直腸息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，Soylu等[9]應(yīng)用免疫組化方法在結(jié)直腸息肉組織中檢測到了Hp，提示Hp可能在結(jié)直腸息肉的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。Hp感染增加結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與人體胃泌素水平升高及環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達(dá)上調(diào)有關(guān)。Hp通過其尿素酶水解尿素，導(dǎo)致產(chǎn)氨增多，從而使胃內(nèi)pH升高，根據(jù)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制使胃泌素分泌增加，胃泌素不僅能促進(jìn)胃酸分泌，還能促進(jìn)消化道黏膜細(xì)胞增殖，從而使結(jié)直腸息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，Hp產(chǎn)生的空泡毒素和氨可損壞胃黏膜，當(dāng)胃竇部 D細(xì)胞受損后，其分泌的生長抑素將減少，對胃泌素分泌的抑制作用將減弱，間接導(dǎo)致胃泌素水平升高。此外，COX-2是一種誘導(dǎo)酶，Hp定植產(chǎn)生的炎性因子及胃泌素水平升高可使COX-2表達(dá)上調(diào)。COX-2是一種重要的腫瘤相關(guān)基因，40%～90%的腺瘤性息肉和結(jié)直腸癌患者都存在COX-2高表達(dá)，COX-2表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成因子釋放，還可抑制細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。臨床研究表明，應(yīng)用 COX-2抑制劑可抑制結(jié)直腸腺瘤發(fā)生，還可遏制腺瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展，其作用機(jī)制可能是通過不可逆地抑制 COX-2的表達(dá)[10-11]。然而，Liou等[12]對臺灣地區(qū)人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與結(jié)直腸息肉無關(guān)。因此，對于Hp感染與結(jié)直腸息肉的關(guān)系尚需更多大規(guī)模的深入研究進(jìn)一步揭示。

4 生活行為習(xí)慣

4.1 吸煙

流行病學(xué)研究顯示，吸煙可增加多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，其中就包括了結(jié)直腸息肉，煙草具有許多致癌物，長期暴露于致癌物的作用下，可導(dǎo)致結(jié)直腸息肉發(fā)生。Ji等[13]的納入4 383例結(jié)直腸息肉患者和33 667名健康人的病例對照研究顯示，吸煙尤其是近期吸煙可增加結(jié)直腸腺瘤及增生性息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Martinez等[14]對653例無癥狀的汽車廠工人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與非吸煙者相比，吸煙者發(fā)生腺瘤性息肉的風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.1，95%CI：1.2～3.6，P<0.05)及發(fā)生增生性息肉的風(fēng)險(xiǎn)(OR=5.4，95%CI：2.6～11.1，P<0.05)均更高。當(dāng)戒煙后，這種風(fēng)險(xiǎn)隨之降低，即使在大量吸煙的人群也有降低。此外，他們還發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變在腺瘤性息肉患者中的流行程度更高(OR=5.6，95%CI：1.6～20.4，P=0.007)，而在有增生性息肉的吸煙患者中，有36%及61%存在APC和KRAS基因突變。煙草在燃燒中可產(chǎn)生多種致癌物，如尼古丁、苯并芘、亞硝胺等，它們被人體吸收后作用于腸黏膜，可誘發(fā)基因突變。

4.2 飲酒

飲酒是許多疾病的危險(xiǎn)因素，尤其是大量飲酒。Wang等[15]的納入10項(xiàng)觀察性研究的Meta分析顯示，中大量飲酒可增加結(jié)腸、直腸遠(yuǎn)端息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，相對危險(xiǎn)度(RR)分別為1.19(95%CI：1.02～1.40)、1.60(95%CI：1.35～1.91)，而少量飲酒與遠(yuǎn)端結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加不明顯相關(guān)。飲酒導(dǎo)致結(jié)直腸息肉發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，可能是：(1)長期大量飲酒可使葉酸吸收減少，葉酸水平降低可影響甲基的新陳代謝，導(dǎo)致異常的DNA甲基化；(2)飲酒可降低人體抵抗力，抑制人體對腫瘤的免疫監(jiān)視，延緩DNA修復(fù)；(3)飲酒還可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶激活肝臟致癌物等；(4)乙醇在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為乙醛，乙醛可導(dǎo)致DNA破壞，引起基因突變[16]。

4.3 運(yùn)動(dòng)

Sanchez等[17]的納入亞裔、西班牙裔、白人、黑人等多種族人群的研究顯示，每周堅(jiān)持體育鍛煉1 h以上人群與不鍛煉人群的息肉發(fā)生率分別為25.3%和33.2%(P=0.008)，腺瘤發(fā)生率分別為13.8%和18.9%(P=0.03)。多因素分析顯示，年齡>55歲、男性、黑色人種與結(jié)直腺瘤發(fā)生顯著相關(guān)。每周堅(jiān)持鍛煉1 h以上是保護(hù)因素(OR=0.67，95%CI：0.4～0.9，P=0.03)，提示積極的體育鍛煉可降低結(jié)直腸息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Song等[18]的研究也表明增加體力活動(dòng)可降低結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并且在降低進(jìn)展性腺瘤及多發(fā)性腺瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)上更顯著。運(yùn)動(dòng)降低結(jié)直腸息肉風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制主要是：(1)研究表明超重、肥胖者多伴有胰島素抵抗，高胰島素血癥可促進(jìn)結(jié)直腸黏膜上皮增殖而增加息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)人體對胰島素的敏感度和控制體質(zhì)量，從而降低結(jié)直腸息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；(2)運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)人體新陳代謝，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，加速代謝物排出，減少代謝物與結(jié)直腸黏膜的接觸時(shí)間；(3)經(jīng)常戶外運(yùn)動(dòng)可增加人體與太陽光接觸的時(shí)間，這有助于促進(jìn)維生素D3的合成，較高水平的維生素D3可降低結(jié)直腸息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

5 代謝綜合征

5.1 肥胖與超重

近年來國內(nèi)外研究報(bào)道，肥胖(尤其是向心性肥胖)可增加結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Ashktorab等[20]對923名非裔美國人的研究顯示，體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2可顯著增加結(jié)直腸息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.61，95%CI：1.14～2.26)。Comstock等[21]對128名無癥狀的男性行結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)BMI≥25 kg/m2的男性檢出≥3個(gè)息肉的概率是BMI<25 kg/m2的男性的6.5倍，并且肥胖者息肉類型為腺瘤的概率更大。BMI反映的是整體脂肪分布情況表現(xiàn)，腰圍反映的是腹部脂肪情況，當(dāng)腰圍大于正常范圍即代表向心性肥胖。Kim等[22]的研究發(fā)現(xiàn)向心性肥胖與結(jié)直腸腺瘤發(fā)生具有顯著相關(guān)性，控制腰圍后可使相關(guān)性消失。肥胖增加結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制主要包括：(1)肥胖患者多伴有胰島素抵抗，表現(xiàn)為高胰島素血癥，當(dāng)胰島素及其類似物與相應(yīng)受體結(jié)合后，可促進(jìn)結(jié)直腸上皮增殖、分化，抑制凋亡，從而誘發(fā)結(jié)直腸腺瘤，進(jìn)一步可致癌變；(2)肥胖者體內(nèi)呈慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)，慢性炎性反應(yīng)的長期刺激可增加結(jié)直腸息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；(3)患者體內(nèi)脂肪組織增多，由脂肪細(xì)胞分泌的瘦素也相應(yīng)增多，研究表明瘦素有促進(jìn)腸道黏膜增生的作用，久之可導(dǎo)致結(jié)直腸息肉發(fā)生[23]。

5.2 高脂血癥

血脂主要包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)，其中HDL對人體有益。國內(nèi)外研究顯示高脂血癥可增加結(jié)直腸息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但何種血脂成分與結(jié)直腸息發(fā)生相關(guān)，不同研究的結(jié)論并不一致。Liu等[24]對4 872名中國人的血脂水平與結(jié)直腸息肉的相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)低 HDL水平、高 TG水平是結(jié)直腸腺瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yang等[25]的研究顯示TG、TC升高與結(jié)直腸息肉發(fā)生具有顯著相關(guān)性。血脂升高可提高體內(nèi)膽汁酸水平，初級膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下生成次級膽汁酸，次級膽汁酸激活α-蛋白激酶C后，可使腸黏膜細(xì)胞增生，進(jìn)一步發(fā)展可形成息肉。此外，脂質(zhì)過氧化過程中產(chǎn)生的活性氧可破壞結(jié)直腸上皮細(xì)胞的 DNA，導(dǎo)致其突變，從而影響結(jié)直腸上皮細(xì)胞的生長、增殖及凋亡，最終導(dǎo)致息肉發(fā)生。

5.3 糖尿病

目前糖尿病與結(jié)直腸息肉相關(guān)性研究的結(jié)論較一致。Huang等[26]對6 348名臺灣人的血糖與結(jié)直腸息肉的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病與進(jìn)展期腺瘤及非進(jìn)展期腺瘤均相關(guān)。de Kort等[27]對3 654例患者的研究發(fā)現(xiàn)，伴有糖尿病的患者發(fā)生結(jié)直腸近端腺瘤、多發(fā)性腺瘤的概率比不伴糖尿病的患者大。2型糖尿病增加結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制除了前文所述的胰島素抵抗外，有學(xué)者認(rèn)為其還與糖尿病并發(fā)的周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致胃腸道蠕動(dòng)減慢有關(guān)，胃腸道蠕動(dòng)減慢可導(dǎo)致長期便秘、排便不暢，腸道糞便淤積使腸黏膜暴露于毒素及致癌物的時(shí)間延長，腸黏膜屏障受到破壞，最終導(dǎo)致息肉發(fā)生。

5.4 高血壓

目前高血壓與結(jié)直腸息肉關(guān)系的研究較少，結(jié)論也不一致。Huang等[26]的研究發(fā)現(xiàn)高血壓與進(jìn)展期腺瘤的發(fā)生具有顯著相關(guān)性。Lin等[28]對356例結(jié)直腸息肉切除后的患者進(jìn)行長達(dá)3年多的隨訪，發(fā)現(xiàn)高血壓是結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。然而，Watanabe等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，服用降壓藥控制血壓是結(jié)直腸息肉發(fā)生的危險(xiǎn)因素。此外，有些研究認(rèn)為血壓升高與結(jié)直腸腺瘤發(fā)生無明顯相關(guān)。對于高血壓可能導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的具體機(jī)制尚不明確，盡管高血壓患者表現(xiàn)出高胰島素血癥，但也有可能是共同因素或其他機(jī)制導(dǎo)致。

6 結(jié)腸黑變病

流行病學(xué)調(diào)查顯示，結(jié)腸黑變病是由于長期便秘以及服用蒽醌類瀉藥所致。長期服用瀉藥可使腸腺黏液分泌增加，使腸黏膜產(chǎn)生較多的組織相容性復(fù)合體，巨噬細(xì)胞吞噬作用增強(qiáng)，引起結(jié)腸黑變病。劉中輝等[30]回顧性分析了98例結(jié)腸黑變病患者和252例無結(jié)腸黑變病者的結(jié)腸鏡檢查記錄，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黑變病患者的息肉檢出率高于無結(jié)腸黑變病者(40.8%比23.0%，P=0.001)。對于結(jié)腸黑變病是否增加結(jié)直腸息肉發(fā)病率，目前說法不統(tǒng)一，有學(xué)者認(rèn)為結(jié)腸黑變病患者的息肉檢出率升高是因?yàn)樵诤谏尘跋孪倭龅目梢娦栽黾铀耓31]。但結(jié)腸黑變病患者常有便秘及服用通便藥，可對腸黏膜形成慢性不良刺激，不能排除這種慢性不良刺導(dǎo)致結(jié)直腸息肉的發(fā)生率增加。結(jié)腸黑變病可視為慢性便秘、長期服用蒽醌類藥物所致的病理狀態(tài)。蒽醌類藥物是否可增加結(jié)直腸息肉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，尚需從分子生物學(xué)機(jī)制方面進(jìn)行研究。

7 結(jié)語

總之，對于高齡，平時(shí)攝食較多紅肉、吸煙、飲酒、缺乏運(yùn)動(dòng)的人群，應(yīng)改變生活飲食習(xí)慣并定期行結(jié)腸鏡檢查。對于合并代謝綜合征的人群，應(yīng)通過改變生活習(xí)慣或使用藥物控制各項(xiàng)代謝指標(biāo)。目前對結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究多來自國外，中國應(yīng)多開展相關(guān)研究來明確中國人群結(jié)直腸息肉發(fā)生的危險(xiǎn)因素，為結(jié)直腸息肉的預(yù)防提供依據(jù)，為結(jié)腸鏡篩查對象的選擇提供指導(dǎo)。