姚 錢 李 艷

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，湖北省武漢市 430060；電子郵箱：yaoqian667@163.com)

【提要】 腎細(xì)胞癌是常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，其患病率和病死率僅次于膀胱癌，為泌尿系統(tǒng)第二大惡性腫瘤。腎細(xì)胞癌惡性程度高，大多早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其對放化療不敏感，易產(chǎn)生耐藥性。目前對腎細(xì)胞癌的治療主要包括手術(shù)、介入栓塞等，但效果不佳。隨著納米技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，其在腎細(xì)胞癌診療中的研究越來越深入，并為腎細(xì)胞癌的診斷和治療提供了新的思路。本文就納米技術(shù)在腎細(xì)胞癌的診斷和治療中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

腎癌約占所有成人惡性腫瘤的3%～5%，其晚期預(yù)后較差，其中腎細(xì)胞癌約占腎癌的80%～85%[1]，為腎癌最常見的類型。腎細(xì)胞癌的組織學(xué)分類包括透明細(xì)胞癌(65%～70%)、乳頭狀細(xì)胞癌(15%～20%)、嫌色細(xì)胞癌(5%～7%)、集合管癌(<1%)等[1-2]。近幾十年來腎細(xì)胞癌的患病率逐年上升，其病死率較高，超過1/3的腎細(xì)胞癌患者死于該病[3-4]。由于腎細(xì)胞癌患者對放化療不敏感，手術(shù)切除病灶為其主要的治療方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[5]。因此,尋找更加靈敏且特異度高的新技術(shù)以早期診斷腎細(xì)胞癌，并研制出穩(wěn)定性好、靶向性強(qiáng)的治療方法對患者進(jìn)行早期有效的干預(yù)，可以提高治療效果，改善預(yù)后。納米技術(shù)在腫瘤診斷及治療方面發(fā)展迅速，將納米技術(shù)與抗腫瘤藥物結(jié)合制成靶向藥物，可以使腫瘤的治療進(jìn)入靶向時(shí)代。本文就納米技術(shù)在腎細(xì)胞癌診斷和治療中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 納米技術(shù)在腎細(xì)胞癌診斷中的應(yīng)用

腎細(xì)胞癌常用的診斷方法有CT、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography,PET)、磁共振成像、B超及腫瘤標(biāo)志物檢測等，傳統(tǒng)的影像技術(shù)雖可檢出微小腫瘤組織，但無法鑒別腫瘤的惡性程度[6]。越來越多的研究將納米技術(shù)與傳統(tǒng)診斷技術(shù)相結(jié)合，以提高對微小腎細(xì)胞癌的特異性診斷效率。

1.1 相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的鑒定 腫瘤標(biāo)志物為惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的特征性異常物質(zhì)，可用于腫瘤的診斷、療效監(jiān)測、復(fù)發(fā)監(jiān)測以及判斷預(yù)后。雖已有不少學(xué)者對腎細(xì)胞癌的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了相關(guān)研究[7-9]，但尚未找到與腎細(xì)胞癌預(yù)后、術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移相關(guān)的特異性分子生物學(xué)腫瘤標(biāo)志物。毒性T淋巴細(xì)胞識(shí)別的主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)在探索免疫系統(tǒng)與腫瘤，病毒感染及自身免疫疾病關(guān)系中有重要意義，同時(shí)也用于癌癥的常規(guī)檢測。但MHC萃取物較為復(fù)雜，免疫原多肽較少，使其檢測尤為困難。Hofmann等[10]利用基質(zhì)輔助激光解析電離串聯(lián)飛行時(shí)間質(zhì)譜儀對納米液相色譜分離材料進(jìn)行分析，以快速識(shí)別MHC相關(guān)腫瘤多肽。

1.2 納米技術(shù)與磁共振成像的結(jié)合 磁共振成像對組織血管的顯像較好，可清晰的顯示腎細(xì)胞癌與周圍組織、血管的關(guān)系，但對于體積較小的癌組織缺乏敏感性。Li等[11]利用AS1411作為靶向分子并與多巴胺-聚乙二醇-MnO納米粒綴合形成納米造影劑，可清晰顯示腎細(xì)胞癌的MRI圖像，腫瘤中增強(qiáng)的信號(hào)可持續(xù)近一周，且納米造影劑最終經(jīng)腎臟排除，具有很好的生物安全性，其在磁共振成像中有很好的臨床應(yīng)用前景。

1.3 納米技術(shù)與CT的結(jié)合 CT是腎細(xì)胞癌最主要的檢查方法，對腎細(xì)胞癌的分期有很好的診斷價(jià)值，但其只能準(zhǔn)確識(shí)別≥10 mm的腎細(xì)胞癌，且不能很好地鑒別腫瘤良惡性[12]。傳統(tǒng)的CT造影劑為碘化物，其經(jīng)腎臟排泄較快且容易造成排泄相關(guān)副作用，而納米碘造影劑可增加其循環(huán)時(shí)間，并減少副作用[13]。

1.4 納米技術(shù)與超聲技術(shù)的結(jié)合 超聲檢查價(jià)格低廉，操作相對簡單，對于腎細(xì)胞癌的初篩有重要的價(jià)值，尤其是彩色多普勒成像技術(shù)，可用于小細(xì)胞癌的鑒別與診斷，但只有60%左右的腎細(xì)胞癌患者通過超聲檢查偶然發(fā)現(xiàn)[14]。為增強(qiáng)腫瘤組織顯影，常使用超聲微泡或特異性較高的靶向超聲造影劑進(jìn)行檢查。陽孟君等[6]通過制備靶向于腎癌細(xì)胞抗原G250的納米級單克隆抗體納米泡，經(jīng)血管進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì)，克服微米級微泡不能穿過組織血管內(nèi)壁、血液循環(huán)不穩(wěn)定和靶向的限制，提高腎細(xì)胞癌診斷的靈敏性和特異性。

2 納米技術(shù)在腎細(xì)胞癌治療中的應(yīng)用

腎細(xì)胞癌的治療方法主要包括手術(shù)治療、介入栓塞治療、靶向藥物治療和免疫治療等，但治療效果不佳且易產(chǎn)生副作用[15]。納米技術(shù)可以克服常規(guī)抗癌療法的局限性，將無毒且組織相容性較好的納米顆粒作為抗腫瘤制劑的載體用于癌癥治療，可防止腫瘤藥物被其他組織降解，避免因抗腫瘤藥物的水溶性造成的藥效降低，從而改善治療效果。

2.1 負(fù)載癌細(xì)胞抑制劑 可生物降解的聚合物顆粒納米載體因具有親水性-疏水性雙功能區(qū)，可有效提高抗腫瘤藥物的穩(wěn)定性和腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度。Cheriyan等[16]研究發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌新型細(xì)胞周期和功能調(diào)節(jié)劑1功能模擬物(cell cycle and apoptosis regulator 1 functional mimetics,CFM)及其類似物CFM-4.16可抑制依維莫司抗性腎細(xì)胞癌的生長，并通過CFM-4.16封裝于雙親性納米載體D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯納米膠束中，提高藥物的溶解度、穩(wěn)定性以及生物利用度，解決了CFMs的疏水性在體內(nèi)應(yīng)用帶來的問題。Oliveira等[17]研究出兩種納米粒子制劑負(fù)載抗腫瘤藥物治療小鼠異種腎臟移植腫瘤，取得較高的藥物負(fù)載及較好的生物分布和治療效果。

2.2 提高抗腫瘤藥物靶向效率 腫瘤具有獨(dú)特的微環(huán)境，包括腫瘤脈管系統(tǒng)密集的滲漏微血管和酸性細(xì)胞外pH,癌細(xì)胞與血管內(nèi)皮會(huì)過度表達(dá)相應(yīng)的受體。除此之外，腫瘤組織有其獨(dú)特的免疫狀態(tài)，免疫治療是治療癌癥的新方法。通過與相應(yīng)受體或免疫靶點(diǎn)相結(jié)合，載有特異抗體的納米載體可獲得主動(dòng)靶向，基于此特點(diǎn)，納米藥物可有效提高藥物的靶向遞送，從而提高抗腫瘤藥物的療效。納米顆粒能有效地將抗原和佐劑遞送至抗原呈遞細(xì)胞，增強(qiáng)交叉呈遞，促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞成熟和提高抗腫瘤免疫能力[18]。

2.3 腫瘤耐藥性 腎細(xì)胞癌治療過程中產(chǎn)生的耐藥性是導(dǎo)致預(yù)后不良的主要因素之一，許多因素可以導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生，如細(xì)胞凋亡損傷、碳酸酐-IX升高、致瘤性免疫細(xì)胞的浸潤等。Alsaab等[19]將索拉非尼(Sor)與腫瘤缺氧定向納米顆粒合成一類新的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑CFM 4.16(C4.16)，利用近紅外熒光染料(S0456)標(biāo)記，通過多功能腫瘤缺氧定向納米平臺(tái)與現(xiàn)有藥物協(xié)同作用，用于逆轉(zhuǎn)腎細(xì)胞癌的耐藥性。

3 存在的問題

納米技術(shù)日漸成熟，但其安全問題是限制其在生物醫(yī)學(xué)方面應(yīng)用的主要原因，如量子點(diǎn)可激活肝組織中的NOD樣受體蛋白3基因，引起肝炎及肝功能障礙[20]；鎘化硒/硫化鋅可破壞小鼠生殖系統(tǒng)間充質(zhì)組織，使生精小管變形并導(dǎo)致精原細(xì)胞、精母細(xì)胞、精細(xì)胞數(shù)量減少[20-21]。惡性腫瘤的發(fā)生過程較為復(fù)雜，涉及多個(gè)基因、多種途徑，目前許多研究尚處于實(shí)驗(yàn)階段，未廣泛應(yīng)用于臨床，需要更多的研究及納米技術(shù)的開發(fā)以提高靶向藥物的精準(zhǔn)性與有效性。另外，現(xiàn)有的安全評估方法并不適用于納米醫(yī)學(xué)材料的評價(jià)，這也限制了納米醫(yī)學(xué)技術(shù)的應(yīng)用。

4 小結(jié)與展望

腎細(xì)胞癌作為泌尿系統(tǒng)的常見惡性腫瘤之一，多種因素均可導(dǎo)致腎細(xì)胞癌的發(fā)生，血尿、腰痛、腹部腫塊為其三大典型癥狀，但只有10%的患者存在特征性癥狀，尤其是腎細(xì)胞癌早期的患者，其癥狀并不明顯。近年來，隨著人類健康意識(shí)和影像診斷水平的提高，腎細(xì)胞癌的患病率和診斷率呈上升趨勢，但由于缺乏特異的診斷技術(shù)，腎細(xì)胞癌確診時(shí)約有1/3的患者已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率為70%，且腎細(xì)胞癌對放化療均不敏感，預(yù)后較差。手術(shù)為治療腎細(xì)胞癌最主要的方法，部分或全部腎切除術(shù)可挽救患者生命，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。因此，對腎細(xì)胞癌的早期診斷、延緩并阻斷甚至逆轉(zhuǎn)其發(fā)展進(jìn)程對于改善腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后及提高生活質(zhì)量尤為重要。越來越多的研究關(guān)注納米技術(shù)在腎細(xì)胞癌診療中的應(yīng)用，并取得了一定的成效。隨著腎細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展、耐藥機(jī)制研究的深入，以及特異性、生物相容性、安全性更好的納米材料的研發(fā)，腎細(xì)胞癌的診療效率將不斷提高，從而改善腎細(xì)胞癌患者的生命質(zhì)量。