賈征

(唐山職業(yè)技術(shù)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，唐山 063004)

隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，其本身產(chǎn)生的耐藥性(Antimicrobial Resistance，AMR)也越來越成為一個(gè)全球廣泛關(guān)注的問題，2016年在杭州召開的舉世矚目的G20峰會(huì)，會(huì)議提出的影響未來全球發(fā)展的重大事件，特別指出抗生素耐藥性是對(duì)全球經(jīng)濟(jì)的重大挑戰(zhàn)[1]，已經(jīng)成為了世界各國(guó)面對(duì)的公共衛(wèi)生問題?？股氐某掷m(xù)使用產(chǎn)生了MRSA、NDM-1等“超級(jí)細(xì)菌”[2]，給人類的健康造成了威脅，由耐藥菌所引起的感染，臨床治療起來難度大，死亡率高，全球每年因?yàn)槟退幘腥径劳龅娜藬?shù)有70萬(wàn)人，死亡人數(shù)相當(dāng)于HIV、乳腺癌和前列腺癌致死人數(shù)的總和[3]，每年僅死于多重耐藥和極度耐藥的結(jié)核病人數(shù)大約就有20萬(wàn)人。據(jù)估計(jì)到本世界中葉，全球?qū)⒂?000萬(wàn)人死于細(xì)菌耐藥性。僅在美國(guó)，每年就有200多萬(wàn)起感染是由耐藥細(xì)菌引起的，造成2萬(wàn)多人死亡[4]，一線抗生素已經(jīng)對(duì)這些細(xì)菌束手無(wú)策，美國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)每年需要花費(fèi)200億美元解決細(xì)菌耐藥性問題。英國(guó)經(jīng)濟(jì)學(xué)家奧尼爾預(yù)計(jì)，到2050年全球抗生素耐藥可累計(jì)造成100萬(wàn)億美元的經(jīng)濟(jì)損失[5]。比如常見的淋球菌已經(jīng)幾乎對(duì)所有的抗生素產(chǎn)生了耐藥性，人類已經(jīng)接近束手無(wú)策的程度[6]，2016年9月，聯(lián)合國(guó)召開了抗生素耐藥性高級(jí)會(huì)議，體現(xiàn)出各國(guó)領(lǐng)導(dǎo)人已意識(shí)到抗生素耐藥性帶來的災(zāi)難性后果，也給全球共同應(yīng)對(duì)并解決抗生素耐藥問題帶來了新的希望[7]。

面對(duì)細(xì)菌耐藥性，我們目前能夠采取的方法遠(yuǎn)沒有問題多，2017年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《關(guān)于抗菌劑的臨床開發(fā)分析》報(bào)告指出目前新抗生素的開發(fā)嚴(yán)重不足[8]，導(dǎo)致我們?cè)谂R床上所用到的抗生素幾乎都是20年前的老產(chǎn)品，我國(guó)是抗生素生產(chǎn)和使用大國(guó)，但是由于某些醫(yī)院的科室過于注重經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，群眾用藥教育不足，藥店無(wú)處方銷售抗生素，導(dǎo)致我國(guó)成為了世界上抗生素濫用最嚴(yán)重的國(guó)家之一，我國(guó)的抗生素的人均使用量是美國(guó)的10倍。鑒于嚴(yán)峻的形勢(shì)，2016年14個(gè)部門制定了《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃(2016—2020年)》，多部門聯(lián)合行動(dòng)以應(yīng)對(duì)我國(guó)日益嚴(yán)峻的AMR問題[9]。

1 常見的耐藥菌株的類別

一般來說抗生素產(chǎn)生耐藥性是一個(gè)自然過程，人類一些做法和行為大大加速了這一自然過程，從生物遺傳學(xué)角度來看，發(fā)生的機(jī)制主要有以下兩點(diǎn)：一是在微生物進(jìn)化過程中，基因發(fā)生突變產(chǎn)生耐藥性；二是微生物獲得來自其他微生物的外源耐藥基因發(fā)生基因的平行轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生耐藥性。實(shí)際上，某些耐藥菌早已經(jīng)客觀存在，而在使用抗生素的過程中，大部分細(xì)菌被殺死，而少數(shù)具有耐藥性的細(xì)菌，卻存活了下來，不斷生產(chǎn)和傳播成為“超級(jí)細(xì)菌”，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌( MRSA)和極耐藥結(jié)核分枝桿菌(MDR-TB)，現(xiàn)有的抗生素對(duì)付他們幾乎無(wú)效，除上述兩種細(xì)菌耐藥性比較強(qiáng)外，自然界還存在很多其他耐藥菌，如耐甲氧西林和萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗萬(wàn)古霉素的腸球菌(VRE)、多重耐藥性的鏈球菌(MDRSP)、結(jié)核分枝桿菌以及NDM-1等。如不控制抗生素耐藥的快速發(fā)展，人類可能會(huì)回到普通感冒都難對(duì)付的時(shí)代。

2 抗生素產(chǎn)生耐藥性的原因

2.1 對(duì)抗生素的耐藥性認(rèn)識(shí)不足

抗生素的誕生號(hào)稱20世紀(jì)的十大發(fā)明，使人類的壽命平均延長(zhǎng)了20年，正因?yàn)槠湓跉⒕矫娴牧己眯Ч够颊咴谑褂弥袑?duì)其迷信，認(rèn)為抗生素是靈丹妙藥，可以解決一切問題，而且超劑量，超周期的使用抗生素，大量的使用廣譜抗生素，卻對(duì)抗生素的耐藥性知之甚少。一些患者過度治療，即使不是很嚴(yán)重的病就采取住院治療，這樣會(huì)增加獲得性感染的機(jī)會(huì)，而醫(yī)院里的所發(fā)生的相對(duì)都是一些比較嚴(yán)重的感染，細(xì)菌耐藥性發(fā)生的比率大大提高，抗感染治療的難度也大大提高，例如醫(yī)院感染常見的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)導(dǎo)致的死亡率，比同種細(xì)菌高出一倍多。

2.2 抗生素在農(nóng)業(yè)中大量使用

人類和畜牧動(dòng)物在抗生素使用上幾乎沒有區(qū)別，抗生素在動(dòng)物上主要是用于預(yù)防疾病和促進(jìn)牲畜的生長(zhǎng)，增加存活率，抗生素中的70%其實(shí)是用于動(dòng)物。在食用動(dòng)物上的使用量已經(jīng)超過了人類，由此導(dǎo)致的食源性疾病已經(jīng)嚴(yán)重威脅了人類的健康。除食源性感染外，食品動(dòng)物可能成為耐藥性轉(zhuǎn)移的儲(chǔ)存庫(kù)，即動(dòng)物源細(xì)菌將耐藥基因傳播給人源病原菌，雖然這種轉(zhuǎn)移的量級(jí)并不清楚，因此農(nóng)業(yè)中大規(guī)模的應(yīng)用抗生素增加了耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，并且波及到人類。

2.3 跨國(guó)公司對(duì)抗生素的研發(fā)投入熱情降低。

由于日益嚴(yán)重的AMR的存在，抗生素產(chǎn)品的生命周期越來越短，跨國(guó)藥企對(duì)抗生素開發(fā)越來越缺乏興趣，從二十世紀(jì)四十年代抗生素投入臨床到七十年代末，是抗生素行業(yè)發(fā)展的黃金時(shí)期，各種類型的抗生素層出不窮，但自 80 年代開始抗生素上市的速度明顯下降，發(fā)現(xiàn)抗生素的難度在逐漸提高，即使已經(jīng)上市的也是基于過去的藥理基礎(chǔ)的改良型產(chǎn)品，很少有革命性產(chǎn)品上市，一個(gè)抗生素的誕生要10年時(shí)間，而一代抗藥菌的產(chǎn)生只要兩年，品種盡管多樣化，已經(jīng)形成了龐大的產(chǎn)品群，但是新的上市的抗生素卻乏善可陳，鳳毛麟角。400億美元左右的抗菌藥物市場(chǎng)，幾乎被50年前的老藥所統(tǒng)治，尤其是我們最關(guān)注的針對(duì)耐藥革蘭陰性菌感染的抗生素近半個(gè)世紀(jì)沒有批準(zhǔn)任何針對(duì)性的抗生素。在發(fā)達(dá)國(guó)家人類面臨的最大公眾健康挑戰(zhàn)，已不再是感染性疾病，而是以惡性腫瘤和心腦血管疾病為代表的非傳染性疾病。這種人類疾病譜趨勢(shì)的變化導(dǎo)致了跨國(guó)公司研發(fā)方向的調(diào)整，主要轉(zhuǎn)向非傳染性疾病，最終忽視了傳染病的研發(fā)。很多跨國(guó)公司砍掉了抗生素的研究部門，將研究的重點(diǎn)放在了上市更容易，對(duì)不良反應(yīng)要求更低，以及投資回報(bào)更豐厚的領(lǐng)域，例如小分子靶向腫瘤藥，單抗制劑，包括神經(jīng)系統(tǒng)藥物。2007—2017年共有約500億美元風(fēng)險(xiǎn)投資投入到醫(yī)藥研發(fā)，但投向抗生素研究的不到二十分之一。

3 如何控制抗生素所產(chǎn)生的耐藥性

3.1 降低抗生素的使用。

減少抗生素的濫用，可顯著降低細(xì)菌耐藥性，而且效果非常好，在臨床上做到可用可不用的情況下選擇不用抗生素，盡可能的延長(zhǎng)現(xiàn)有抗生素產(chǎn)品的生命周期，提高抗菌效果。世界衛(wèi)生組織將臨床上應(yīng)用的抗生素分為3類—常規(guī)使用型、限制使用型和儲(chǔ)備型，常規(guī)使用性應(yīng)用上限制比較少；限制使用型是比較容易產(chǎn)生耐藥性的抗生素；儲(chǔ)備型一般不容易產(chǎn)生耐藥性，被推薦僅用于后一道防線的治療。但臨床醫(yī)生在具體操作時(shí)會(huì)越級(jí)或超量使用[10]，在使用抗生素前有條件的情況下進(jìn)行菌群的培養(yǎng)，針對(duì)性的選擇使用抗生素，減少?gòu)V譜抗生素的使用，同時(shí)能用口服的就不用注射[11]，能用肌注就不用靜脈注射，1997年美國(guó)FDA發(fā)布的《抗生素使用指南》規(guī)定了可以使用抗生素的疾病種類、醫(yī)師如何指導(dǎo)患者用藥等。2002年，美國(guó)國(guó)際開發(fā)署的合理用藥管理部門根據(jù)WHO國(guó)際合理用藥指標(biāo)制定了醫(yī)院抗菌藥物使用規(guī)范，包括使用率、數(shù)量、種類、費(fèi)用、時(shí)間等，為醫(yī)院管理者評(píng)估和改進(jìn)醫(yī)院抗菌藥物使用提供了理論基礎(chǔ)[12]，F(xiàn)DA還發(fā)布有關(guān)文件詳細(xì)規(guī)定了抗生素使用劑量、頻率等，針對(duì)過敏性體質(zhì)等特殊體質(zhì)和藥物不良反應(yīng)頒布了用藥規(guī)。我們國(guó)家也逐漸建立了自己的抗生素使用規(guī)范，近5年將抗生素的使用量作為醫(yī)療范圍的重要考核指標(biāo)。

3.2 廣泛宣傳抗生素耐藥性

利用互聯(lián)網(wǎng)、手機(jī)短信、海報(bào)、宣傳欄等方式加強(qiáng)公眾合理使用抗生素的教育，加強(qiáng)人們對(duì)耐藥性的認(rèn)識(shí)，減少醫(yī)患雙方在抗生素使用上的信息不對(duì)稱。教育人們?cè)诓恍枰獣r(shí)不要頻繁的、長(zhǎng)時(shí)間的使用抗生素，藥店要嚴(yán)格的按照處方銷售抗生素，指導(dǎo)農(nóng)民在食用動(dòng)物飼養(yǎng)時(shí)不要過度的投放抗生素。 疫苗接種可以盡可能減少抗生素的使用，降低繼發(fā)感染的發(fā)生。另外要改善公共環(huán)境，清潔的空氣和水可以使耐藥菌在環(huán)境中的存在數(shù)量大為減少，而我們使用抗生素的機(jī)會(huì)也會(huì)減少，會(huì)延緩耐藥性產(chǎn)生的速度，同時(shí)減少醫(yī)療和護(hù)理過程中的感染，防止超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)。

3.3 對(duì)抗生素的使用情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)

臨床上建立常見耐藥菌的監(jiān)測(cè)體系，為臨床工作人員提供抗生素合理應(yīng)用的相關(guān)教育和培訓(xùn)，減少群眾感染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，預(yù)防各種獲得性醫(yī)院感染，通過免疫疫苗的使用減低感染，減低農(nóng)場(chǎng)中牲畜抗生素的使用劑量，發(fā)明更加先進(jìn)的預(yù)防和控制感染措施。嘗試建立國(guó)家抗微生物藥耐藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，用于監(jiān)測(cè)抗生素對(duì)人畜腸道細(xì)菌的敏感性，并定期發(fā)布總結(jié)報(bào)告，定期向公眾報(bào)告監(jiān)測(cè)結(jié)果，為細(xì)菌耐藥性的研究提供了可靠的數(shù)據(jù)[13]。同時(shí)搜集醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗生素的使用數(shù)據(jù)，監(jiān)測(cè)耐藥菌株的數(shù)據(jù)，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗生素的使用情況進(jìn)行評(píng)估。利用大數(shù)據(jù)和云計(jì)算技術(shù)收集整理細(xì)菌耐藥性方面的數(shù)據(jù)，衛(wèi)生部門將搜集的抗生素使用數(shù)據(jù)、細(xì)菌耐藥性情況傳送到耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，并就抗生素耐藥情況再展開信息交流[14]。

3.4 發(fā)明新的抗生素

抗生素耐藥問題愈演愈烈，而人類失去這些藥物的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其替代藥物的研發(fā)速度。全球每年抗生素約有400億美元的銷售額，但只有40億美元來自專利抗生素。各國(guó)政府必須在國(guó)家層面改變這種狀況，給予更多獎(jiǎng)勵(lì)來鼓勵(lì)新型抗生素研發(fā)，同時(shí)也要避免過度使用新產(chǎn)品。為了獲得新藥，首先可以用傳統(tǒng)及全細(xì)胞抗菌試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同來源微生物產(chǎn)生的抗生素，其次可以在現(xiàn)有抗生素基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，開發(fā)現(xiàn)有抗生素的衍生物，改變現(xiàn)有抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)或開發(fā)特定抗菌基因的抑制物；三是開發(fā)抑制抗菌基因的化合物。2012年，F(xiàn)DA頒布安全創(chuàng)新法案，為鼓勵(lì)研發(fā)合格傳染病產(chǎn)品(QIDP)，規(guī)定用以治療嚴(yán)重甚至危及生命的感染性疾病的抗菌或抗真菌藥品，需要在收到申請(qǐng)后的60d內(nèi)確定是否授予其QIDP資格，QIDP享有5年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，并可獲取優(yōu)先審評(píng)和快徑通道認(rèn)證資格，我們可以在抗生素的注冊(cè)中走加快審評(píng)的路線。

3.5 加強(qiáng)畜牧業(yè)抗生素使用的管理

抗生素生產(chǎn)總量的80%是用于畜牧業(yè)中動(dòng)物的疾病預(yù)防，農(nóng)業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)大規(guī)模使用抗生素會(huì)加速耐藥性的產(chǎn)生，而耐藥性會(huì)擴(kuò)散到其他動(dòng)物以及人類。目前，大部分應(yīng)用于人類的抗生素都已經(jīng)在食用動(dòng)物上使用，應(yīng)采取行動(dòng)限制某些非常關(guān)鍵的抗生素在動(dòng)物中的使用對(duì)控制細(xì)菌耐藥性非常重要，因?yàn)閯?dòng)物可將耐藥菌株傳播給人類。限制畜牧行業(yè)抗生素使用，動(dòng)物耐藥菌減少，就會(huì)降低其將耐藥菌傳播給人類的機(jī)會(huì)。另外，需要對(duì)在食用動(dòng)物生產(chǎn)中抗生素的使用情況進(jìn)行公示，使公眾知曉其使用量。

3.6 使用老藥、聯(lián)合用藥，嘗試用中草藥治療感染

盡管新上市的抗生素可能在1～2年內(nèi)使細(xì)菌很快產(chǎn)生耐藥性，而一些老的抗生素卻在臨床上在對(duì)抗多重耐藥菌(MDR)方面發(fā)揮了獨(dú)特的作用[15]，但臨床上很少在無(wú)計(jì)可施的時(shí)候想到他們，因此可以重新考察這些老的抗生素的有效性和安全性以使老藥發(fā)揮新的作用，研究證明用磷霉素、多黏菌素來治療革蘭陰性菌感染效果很好；使用復(fù)方磺胺甲噁唑、四環(huán)素、氯霉素來治療革蘭陽(yáng)性感染菌效果比較理想；使用氯苯吩嗪、阿莫西林-克拉維酸、二甲胺四環(huán)素來治療結(jié)核菌感染[16]，可以大大提高轉(zhuǎn)陰率。提高已有抗生素療效降低耐藥性的另一個(gè)方法是聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥比任何單一藥物的效果要好，避免提高單一藥物給藥劑量帶來的安全性問題，實(shí)驗(yàn)室研究表明利福平聯(lián)合達(dá)托霉素 、拉氧頭孢聯(lián)合妥布霉素、頭孢曲松聯(lián)合妥布霉素 、氨基苷類聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類均對(duì)治療耐藥菌感染有較好療效。此外，也可以考慮利用其他替代的療法解決抗生素耐藥性問題。例如，中醫(yī)藥替代某些抗生素也備受關(guān)注。英國(guó)中草藥注冊(cè)局主席艾瑪·費(fèi)倫特表示：中草藥在替代抗生素治療某些疾病，如復(fù)發(fā)性尿路感染、急性咳嗽、咽喉腫痛等方面將扮演越來越重要的角色，有助于減少對(duì)抗生素的依賴，并防止更廣泛的抗生素耐藥性出現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)證明，中藥材中的金銀黃、連翹、黃連、黃芩、蒲公英、菊花、魚腥草有很好的抗菌消炎作用，蒲地藍(lán)口服液、連花清瘟膠囊、金嗓子喉寶、清開靈口服液這些中藥抗菌消炎藥已經(jīng)在臨床上應(yīng)用多年，效果得到了肯定。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院正在對(duì)已上市的具有抗菌作用的中藥進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以形成抗生素替代治療方案。

4 小結(jié)

總之，要控制抗生素耐藥性的產(chǎn)生，需要多部門全員共同努力，要對(duì)大眾進(jìn)行抗生素合理使用的教育，醫(yī)院不要過度使用抗生素，建立抗生素使用的考核指標(biāo)，畜牧業(yè)中要限制在食用動(dòng)物中使用抗生素的量，同時(shí)要加快研究新型抗生素，有效對(duì)抗已經(jīng)產(chǎn)生的耐藥菌，同時(shí)要對(duì)制藥企業(yè)的抗生素研發(fā)給予激勵(lì)政策，相信人類依靠自己的智慧會(huì)打贏這場(chǎng)細(xì)菌耐藥性的攻堅(jiān)戰(zhàn)。