黃 巧 劉感哲 陳文莉

造影劑腎病(CIN)已成為醫(yī)源性急性腎損害的常見原因之一，一般表現(xiàn)為非少尿性和/或無癥狀性腎功能急劇下降[1]，目前，公認(rèn)CIN的急性腎功能損傷標(biāo)志為排除其它原因后，血管內(nèi)注射造影劑24—48h后出現(xiàn)血清肌酐(Scr)水平較基線升高>25%或絕對(duì)值升高大于44.2μmol/L。已有研究表明高脂血癥加重造影劑所致腎損害，采用他汀類降脂藥物，可通過抑制核因子κB活性而減少細(xì)胞因子與自由基對(duì)腎臟的損傷。合并糖尿病和慢性腎臟病患者，在接受冠脈或外周動(dòng)脈造影劑注射前后使用他汀類藥物可以預(yù)防CIN的發(fā)生[2，3]。即乙酰半胱氨酸可以通過直接清除活性氧(ROS)減輕自由基對(duì)核酸、蛋白質(zhì)的氧化，還可通過調(diào)節(jié)血管收縮因子的生成改善微循環(huán)，減輕缺氧損傷。雖然對(duì)乙酰半胱氨酸能否有效預(yù)防CIN，尚存爭(zhēng)議[4]，但臨床仍對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者使用乙酰半胱氨酸。本研究采用前瞻性、隨機(jī)對(duì)照方法，觀察腦血管介入術(shù)后患者在水化治療及常規(guī)劑量阿托伐他汀鈣片基礎(chǔ)上應(yīng)用乙酰半胱氨酸對(duì)CIN的預(yù)防效果及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例和分組

選取2017-01—2018-07 在本院行擇期腦血管介入患者200例，其中男112例，女88例，年齡38歲—79歲；平均(68.9±6.5)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：具有介入診療的指征；介入前2周內(nèi)未使用他汀類、乙酰半胱氨酸藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前2周內(nèi)使用過造影劑患者；急性心肌梗死、急性腦血管疾病、嚴(yán)重腎功能不全患者[腎小球?yàn)V過率(eGFR)<30ml/(min·1.73m2)]；心源性休克、嚴(yán)重心功能不全[左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<45%]、低血壓(收縮壓<80mmHg)患者；活動(dòng)性肝病、嚴(yán)重肝功能損害[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>正常值3倍]、感染性疾病患者；腫瘤患者；電解質(zhì)紊亂、凝血功能異常、甲狀腺功能異常者。按隨訪數(shù)字表法將入選200例患者分為常規(guī)阿托伐他汀鈣片治療組(對(duì)照組n=112)和阿托伐他汀鈣片聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療組(觀察組，n=88)，兩組患者性別、年齡、吸煙史、糖尿病史、收縮壓、血紅蛋白、總膽固醇、LVEF、造影劑用量、水化量、eGRF及用藥情況等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

對(duì)照組：術(shù)前2天開始給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408)20mg，1次/晚，直至術(shù)后，長期服用；觀察組：術(shù)前2天開始給予阿托伐他汀鈣片20mg(1次/晚)和乙酰半胱氨酸注射液(杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051788)4g/天。直至術(shù)后2天，開始改用與對(duì)照組相同的藥物和治療方法。此外，二組患者均在手術(shù)前、后的6—12h常規(guī)給予等滲生理鹽水，以1ml/(kg·h)速度水化。二組患者所用造影劑均為碘克沙醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103675)。對(duì)合并高血壓患者，結(jié)合病情及臨床治療指南選用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、鈣拮抗劑等減壓治療。行腦血管造影術(shù)患者術(shù)前均口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥有限保健公司，國藥準(zhǔn)字J20080078)100mg/天，至少7天。需選擇支架植入手術(shù)的非腦出血患者在術(shù)前口服阿司匹林腸溶片300mg/天及硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲安萬特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20080090)300mg/天，至少7天；并在術(shù)后口服阿司匹林腸溶片100mg/天及硫酸氫氯吡格雷片75mg/天。

1.3 CIN判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

按照2012年國際腎臟組織(KIDGO)指南要求，以患者在應(yīng)用造影劑后48—72h內(nèi)Scr水平較原有基礎(chǔ)升高>25%，或絕對(duì)值升高>44.2μmol/L為CIN。

1.4 主要觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

所有患者均與術(shù)前24h和術(shù)后24h、72h空腹取靜脈血3ml置于無抗凝試管中，送本院檢驗(yàn)科用深圳邁瑞B(yǎng)S-800型全自動(dòng)生化分析儀及原廠配套試劑，按常規(guī)方法檢測(cè)手術(shù)前、后24h及血清胱抑素C(CysC)、Scr、血尿素氮(BUN)及術(shù)后72h Scr水平。

1.5 不良反應(yīng)觀察方法

于住院期間臨床觀察、記錄二組患者的不良反應(yīng)，包括胃腸道不適、肌無力表現(xiàn)以及肝、腎功能指標(biāo)異常等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組CIN發(fā)生率比較

200例患者共14例(7.00%)發(fā)生CIN。對(duì)照組發(fā)生率為10.71%(12/112)，觀察組為2.27%(2/88)，觀察組CIN發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(χ2=5.394，P<0.01)。14例CIN患者于介入術(shù)后14天再次復(fù)查腎功能，其水平均回復(fù)至術(shù)前基線水平。

2.2 兩組介入手術(shù)前后腎功能指標(biāo)變化

術(shù)前24h，2組患者的Cys C、Scr、BUN水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后24h，觀察組Cys C水平較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，Scr及BUN與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；術(shù)后72h，觀察組Scr水平較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)。見表2。

表2 二組患者治療前后血尿腎功能指標(biāo)比較

2.3 多因素Logistic回歸分析

以常規(guī)劑量阿托伐他汀鈣片聯(lián)合乙酰半胱氨酸及CIN相關(guān)高危因素如糖尿病、造影劑用量、LVEF(%)、貧血、年齡等影響CIN的因素為自變量，以有無CIN為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明常規(guī)劑量阿托伐他汀鈣片聯(lián)合乙酰半胱氨酸(OR=0.252，95%CI 0.068～0.931，P=0.039)是CIN的保護(hù)因素，見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析(n=200)

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

住院期間，觀察組患者無一例出現(xiàn)明顯肝損害、肌無力等不良事件，對(duì)照組有一例患者出現(xiàn)間斷惡心不適，可以耐受。

3 討 論

CIN是當(dāng)前介入造影術(shù)中的重要問題，將近50%的患者是由于介入造影術(shù)中造影劑的應(yīng)用所引發(fā)，對(duì)于CIN的發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一結(jié)論。目前大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，包括造影劑對(duì)腎臟組織的直接毒性作用、氧化應(yīng)激損傷、腎內(nèi)血管收縮、腎臟局部組織缺氧、免疫反應(yīng)等[6]。治療CIN，目前尚無確切有效方法，有效預(yù)防控制成為解決問題的重要措施。

KIDGO指南和歐洲泌尿生殖放射協(xié)會(huì)仍然將Scr作為診斷CIN 的金標(biāo)準(zhǔn)。但有研究認(rèn)為，Cys C 作為評(píng)估CIN指標(biāo)有較多優(yōu)越性，因其無組織特異性，產(chǎn)生恒定，不受性別、體重、年齡、體表面積、飲食因素影響等[7]。我們本次臨床觀察提示，Cys C對(duì)急性腎損傷的敏感性高于Scr，其在術(shù)后24h即顯著降低，而Scr在術(shù)后72h才有明顯降低，這與彭莉等[8]研究認(rèn)為Cys C對(duì)于CIN有早期預(yù)測(cè)價(jià)值的觀點(diǎn)相一致。

他汀類藥物是一種3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，具備減弱氧化反應(yīng)、降低炎癥反應(yīng)、阻礙泡沫細(xì)胞構(gòu)成、平穩(wěn)斑塊等功效[9]。且能降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，降低缺血、缺氧癥狀的出現(xiàn)，目前已作為腦血管疾病預(yù)防及治療的基本用藥。乙酰半胱氨酸是細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽的前體，可作為體內(nèi)氧自由基清除劑；減少自由基對(duì)核酸、蛋白質(zhì)的氧化造成的細(xì)胞損傷，以及通過調(diào)節(jié)血管收縮及舒張因子的生成改善微循環(huán)，減輕缺氧損傷。本文患者使用阿托伐他汀聯(lián)合乙酰半胱氨酸后，腎功能恢復(fù)優(yōu)于單獨(dú)使用阿托伐他汀，這可能與乙酰半胱氨酸的較強(qiáng)抗氧化、細(xì)胞保護(hù)等作用有關(guān)[10]，是臨床CIN保護(hù)因素。

總之，對(duì)于需要腦血管介入治療患者，可考慮將阿托伐他汀聯(lián)合乙酰半胱氨酸作為術(shù)后CIN的一種預(yù)防措施。