姜美華 徐友平 韓志武 姚國(guó)乾

慢性腎功能不全患者免疫力低下，腹膜透析時(shí)容易繼發(fā)各種細(xì)菌感染[1]， 臨床對(duì)此多選用頭孢類抗生素防治。治療過程中，有的患者會(huì)出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀，從而引發(fā)一系列不良后果[2]。本文分析報(bào)道腹膜透析患者并發(fā)抗生素腦病的危險(xiǎn)因素，為臨床早期預(yù)防、積極治療、降低其發(fā)生率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例與分組

回顧性選取2004-01—2018-01在本院使用抗生素的64例維持性腹膜透析(CAPD患者病歷資料，將其中發(fā)生抗生素腦病患者作為觀察組，共10例；隨機(jī)抽取使用抗生素未出現(xiàn)腦病的15例作為對(duì)照組?？股啬X病組診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：使用常規(guī)劑量或減量的頭孢類抗生素；使用過程中出現(xiàn)精神、神經(jīng)癥狀；通過腎功能及電解質(zhì)、頭部CT等項(xiàng)目檢查除外尿毒癥腦病和其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；停用可疑抗生素并增加每天腹膜透析次數(shù)1—2次/日，直至癥狀緩解甚至消失。

1.2 研究方法

比較兩組患者臨床資料中相關(guān)指標(biāo)差異性，包括性別、年齡、血壓、平均CAPD時(shí)間、血液透析轉(zhuǎn)為腹膜透析例數(shù)、血壓(包括收縮壓和舒張壓)、矯正鈣、血磷、血漿白蛋白、標(biāo)準(zhǔn)蛋白分解率(nPCR)、血紅蛋白(Hb)、血肌酐(Scr)殘存腎功能(GFR)、腹膜清除率、每周腹膜總肌酐清除率、每周腹膜總尿素清除指數(shù)、應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素例數(shù)、抗生素使用時(shí)間等；對(duì)其中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)納入Logistic回歸分析引起抗生素腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。GFR指標(biāo)取殘存腎尿素氮和肌酐清除率的平均值[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床資料比較

應(yīng)用抗生素的64例腹膜透析患者中抗生素腦病的發(fā)生率為15.6%(10/64)。這10例患者(觀察組)就上述18個(gè)指標(biāo)與對(duì)照組比較年齡大(大于65歲)，CAPD時(shí)間較長(zhǎng)，多由血液透析轉(zhuǎn)至腹膜透析，血壓較高，GFR較低，每周總肌酐清除率、每周總尿素清除指數(shù)均較低，使用β-內(nèi)酰胺類抗生素者較多且使用抗生素時(shí)間超過3天者也多，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。而兩組患者其它8項(xiàng)指標(biāo)比較未見顯著性差異(P>0.05) 。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 Logistic回歸分析比較

將2.1中兩組患者比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的10個(gè)指標(biāo)作為二分類logistic回歸參數(shù)，進(jìn)一步分析抗生素腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(為了區(qū)分腹膜和殘腎清除率與抗生素腦病的相關(guān)性，將總肌酐，尿素清除率分解為腹膜清除率和殘腎清除率)。結(jié)果顯示：年齡>65歲，GFR，使用β-內(nèi)酰胺類抗生素>3天是發(fā)生抗生素腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因素，而每周總腹膜肌酐、尿素清除率、高血壓狀態(tài)與此無(wú)關(guān)，見表2。

表2 腹膜透析患者抗生素腦病危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

腹膜透析的終末期腎臟病(ESRD)患者抗感染通常選用三代頭孢類抗生素，但使用過程中易誘發(fā)抗生素腦病。其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，可能為：(1)腎功能衰竭合并肝功能受損，增加藥物體內(nèi)代謝及排出的難度[5]；(2)患者神經(jīng)中樞敏感性增強(qiáng)[6]；(3)低血漿蛋白致高血藥濃度；(4)患者服用多種藥物，藥物相互競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)化酶和結(jié)合蛋白；(5)抑制中樞神經(jīng)遞質(zhì)合成、運(yùn)輸，抑制鈉-鉀泵的活性；(6)抑制腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)受體與GABA結(jié)合，抑制其它神經(jīng)遞質(zhì)致突觸水平傳導(dǎo)下降。

本文結(jié)果顯示，多種因素可引起抗生素腦病的發(fā)生，包括：高齡、長(zhǎng)時(shí)間的腹膜透析史、由血透轉(zhuǎn)至腹透、血壓高、低殘存腎功能，應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素及應(yīng)用抗生素時(shí)間大于3天患者發(fā)生抗生素腦病的幾率較高；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，發(fā)生抗生素腦病患者多透析不充分(低肌酐、尿素清除率)。

將可能導(dǎo)致抗生素腦病的因素轉(zhuǎn)化為二級(jí)分類變量，進(jìn)行多因素二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高齡(>65歲)、低殘存腎功能、應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素及使用時(shí)間超過3天等是發(fā)生抗生素腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因素。高齡患者發(fā)生抗生素腦病風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與其合并多種疾病、全身機(jī)能減退、多臟器受損，需要若干種藥物同時(shí)治療，藥物之間相互作用，與抗生素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)化酶等有關(guān)。有的藥物通過抑制肝微粒體酶增強(qiáng)抗生素作用，最終導(dǎo)致抗生素體內(nèi)蓄積。

透析患者本身存在不同程度的腦動(dòng)脈硬化和腦血管彈性減退，且體內(nèi)氧自由基增加，處于微炎癥狀態(tài)，血腦屏障通透性增加[8，9]，若合并腦血管疾病，更容易導(dǎo)致抗生素在腦脊液中蓄積。長(zhǎng)時(shí)間腹膜透析的患者(透析時(shí)間超過2年)，由血液透析轉(zhuǎn)至腹膜透析，腹膜硬化，腹膜清除率和殘存腎功能下降，透析不充分甚至超濾衰竭，藥物難以清除容易導(dǎo)致藥物蓄積而出現(xiàn)抗生素腦病。有資料表明，殘存腎功能清除中大分子溶質(zhì)的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于腹膜功能，1ml/min殘存腎功能相當(dāng)于kt/v 0.24，且與10L/周.1.73m2的腹膜溶質(zhì)清除率相當(dāng)[10]。當(dāng)殘余腎功能大于2 ml/min，殘腎肌酐和尿素氮清除率高達(dá)30%至45%[11，12]。這與本組結(jié)果提示殘存腎功能是發(fā)生抗生素腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論一致。

β-內(nèi)酰胺類抗生素在機(jī)體內(nèi)以原型通過腎臟代謝，而腎衰患者對(duì)藥物的清除速率減慢，血漿半衰期延長(zhǎng)，易造成藥物在體內(nèi)蓄積；ESRD患者血腦屏障和細(xì)胞膜通透性異常，藥物蓄積于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致抗生素腦病的發(fā)生。

綜上所述，諸多因素均可導(dǎo)致抗生素腦病。在臨床工作中，臨床醫(yī)師需高度警惕ESRD患者抗生素腦病的發(fā)生，及時(shí)準(zhǔn)確的進(jìn)行判斷，積極防治。應(yīng)注意以下因素：(1)重視高齡(>65歲)合并腦血管疾病患者的管理，盡量慎用易通過血腦屏障的抗生素；(2)保護(hù)殘存腎功能。禁用腎毒性藥物。使用高生物相容性，低糖透析液，如艾考糊精、葡聚糖透析液，可顯著提高溶質(zhì)清除率，同時(shí)保護(hù)殘存腎功能[13，14]；(3)合理運(yùn)用抗生素。應(yīng)根據(jù)患者殘腎功能，選擇抗生素種類，劑量，給藥方式，給藥間隔。既要保證有效的血藥濃度，又要避免藥物體內(nèi)蓄積。