吳江怡 陳昊 楊柳

骨關(guān)節(jié)炎是一種由多種因素引起的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，其病因及發(fā)病機制尚不明確，通常認為與年齡、肥胖、創(chuàng)傷、炎癥和遺傳易感性等因素相關(guān)。骨關(guān)節(jié)炎的病理學特征包括關(guān)節(jié)軟骨變性破壞、骨贅形成、軟骨下骨重塑、關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生、滑膜增生和關(guān)節(jié)囊攣縮等。骨關(guān)節(jié)炎導致的關(guān)節(jié)疼痛、活動受限以及功能喪失嚴重影響患者的生活質(zhì)量，且隨著病情的發(fā)展關(guān)節(jié)致殘風險逐漸增加。由于人口老齡化的不斷加劇，骨關(guān)節(jié)炎可能將成為世界上第4大致殘性疾病。目前，臨床上尚無有效的手段來阻止骨關(guān)節(jié)炎的進展，骨關(guān)節(jié)炎的治療目的主要為減輕或消除疼痛、矯正畸形、改善或恢復關(guān)節(jié)功能以及改善患者生活質(zhì)量。骨關(guān)節(jié)炎的治療方法包括保守治療和手術(shù)治療，保守治療包括非藥物治療和藥物治療。對于口服藥物無效或無法耐受口服藥物的患者，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物或生物制劑是優(yōu)先選擇的保守治療方式[1-3]。

膝和髖等活動性關(guān)節(jié)好發(fā)骨關(guān)節(jié)炎，且適合采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物或生物制劑治療。該方法通過將藥物直接輸送至炎癥部位，改變藥物在體內(nèi)的分布模式，避開藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中必經(jīng)的生理屏障，以最小的劑量發(fā)揮最大的作用。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物或生物制劑治療骨關(guān)節(jié)炎的優(yōu)點包括提高注射物生物利用度、減少全身暴露從而減少不良反應(yīng)以及降低藥物總成本等。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物治療骨關(guān)節(jié)炎在臨床的應(yīng)用可追溯到20世紀30年代，最早用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的甲醛、丙三醇、脂多糖、乳酸和凡士林等對于治療骨關(guān)節(jié)炎幾乎沒有益處。直至20世紀50年代，開始采用糖皮質(zhì)激素(corticosteroid，CS)進行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎并取得療效，從此關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物治療骨關(guān)節(jié)炎被廣泛應(yīng)用于臨床[4-5]。目前，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎所采用的注射物種類繁多，包括已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品質(zhì)量管理局批準使用的CS及透明質(zhì)酸，以及當前處于臨床前研究各個階段的熱門注射物，如臭氧、富含血小板血漿以及間充質(zhì)干細胞等?，F(xiàn)對關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑治療骨關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用現(xiàn)狀及存在的問題進行歸納總結(jié)，以期為臨床工作提供參考。

一、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物

1. CS：CS是最早被用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的藥物，具有抗炎和免疫抑制作用。CS的作用機制復雜，可能存在的作用包括：通過減少金屬蛋白酶的合成，抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制白細胞和吞噬細胞移行至血管外，阻止炎性介質(zhì)如前列腺素和白三烯等的合成和分泌，從而減少炎性反應(yīng)；降低血管通透性，減少局部充血及體液外滲，促進關(guān)節(jié)內(nèi)無菌性炎癥進一步吸收，從而起到抗炎鎮(zhèn)痛、改善血液循環(huán)以及減輕局部腫脹的作用[6-7]。

關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS可快速緩解關(guān)節(jié)炎癥，常用于治療骨關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作，尤其是在存在關(guān)節(jié)積液的時期[5]。一項納入5項隨機對照研究、涉及312例患者的系統(tǒng)評價結(jié)果證實，與安慰劑相比，使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS 1周后，患者即很少出現(xiàn)持續(xù)疼痛，疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)明顯降低，3～4周后患者疼痛顯著減輕[8]。但同時有不少研究者也提出關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS的作用是短暫的，這可能與CS的半衰期短有關(guān)[9]。Cochrane協(xié)助組的多次評估結(jié)果均提示，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS在開始使用后1～2周效果顯著，隨后效果逐漸下降，至26周時已無明顯療效[10-11]。關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS治療骨關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)評價及薈萃分析結(jié)果也強調(diào)CS僅有短期療效，長期療效不如透明質(zhì)酸[12-13]。

此外，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，接受多次CS注射治療的骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛得到緩解，但關(guān)節(jié)軟骨破壞加速，這可能與CS抑制軟骨細胞增殖與促進軟骨細胞凋亡、影響軟骨內(nèi)基質(zhì)新陳代謝、破壞軟骨下骨生理環(huán)境等作用有關(guān)[14]。McAlindon等[15]在近期一項為期2年的雙盲隨機對照試驗中觀察到，與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射生理鹽水相比，曲安奈德導致的軟骨損失量明顯增加。Wernecke等[16]也提到，在使用較高劑量(>3 mg/次或體內(nèi)累積總量>18 mg)的前提下，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS與軟骨損傷和軟骨細胞毒性顯著相關(guān)?？紤]到關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS潛在的關(guān)節(jié)損害作用，在我國骨關(guān)節(jié)炎診治指南中也不建議隨意使用，尤其反對反復多次使用，通常每位患者可接受的使用次數(shù)為每年不超過3～4次[17]。

2.透明質(zhì)酸：透明質(zhì)酸是一種高分子直鏈多聚糖，由關(guān)節(jié)滑液中的B細胞及單核巨噬細胞分泌產(chǎn)生，廣泛存在于人體結(jié)締組織的基質(zhì)中。透明質(zhì)酸化學結(jié)構(gòu)的不規(guī)則卷曲狀態(tài)及溶解狀態(tài)下的流體動力學特性，使其具有高度的黏彈性、可塑變形性和滲透性。透明質(zhì)酸還具有分子屏障的作用，可以阻止炎性遞質(zhì)在關(guān)節(jié)腔內(nèi)擴散，抑制纖維母細胞活動和淋巴細胞游走，降低滑膜下的痛覺器與感覺纖維的興奮性，從而保護關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)，維持關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎時，關(guān)節(jié)滑液中透明質(zhì)酸相對分子質(zhì)量減少，濃度及有效成分明顯降低，導致關(guān)節(jié)機械性能下降，關(guān)節(jié)出現(xiàn)功能障礙[18-20]。通過關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射外源性透明質(zhì)酸，可使關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸濃度恢復正常，從而恢復滑液的黏彈性，幫助關(guān)節(jié)減震和潤滑，從而起到保護關(guān)節(jié)的作用，同時通過抑制疼痛感受器、刺激內(nèi)源性透明質(zhì)酸合成和抑制金屬蛋白酶活性等機制發(fā)揮緩解疼痛及抗炎作用[21]。另據(jù)報道，透明質(zhì)酸可增加軟骨細胞的增殖，減少軟骨細胞的凋亡，從而減緩與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)間隙進一步變窄[22]。

20世紀70年代透明質(zhì)酸首次被應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療。之后，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸被大量臨床研究證明在改善骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛程度、關(guān)節(jié)功能以及關(guān)節(jié)的全面評估結(jié)果等方面具有良好療效，且安全耐受[13,23-26 ]，被作為黏彈性補充(viscosupplementation，VS)療法廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療。與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS和口服鎮(zhèn)痛藥相比，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸雖然緩解疼痛起效較慢，但是療效能持續(xù)數(shù)月。Campbell 等[27]2015年報道一項納入14項薈萃分析研究的系統(tǒng)評價，涉及20 049例骨關(guān)節(jié)炎患者，其中13 698例患者接受膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療，355例接受口服非甾體抗炎類藥(NSAIDs)治療，294例接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS治療，其余患者接受安慰劑治療。該研究結(jié)果顯示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸與口服NSAIDs的療效無顯著差異，兩種方法均可顯著緩解關(guān)節(jié)疼痛及改善關(guān)節(jié)功能；與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS相比，從基線到第4周似乎關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS組效果更佳，但在治療后5～13周關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸組患者癥狀改善更明顯，效果顯著優(yōu)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS組，且作用持續(xù)時間可長達26周。研究者認為目前高等級證據(jù)證實了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療骨關(guān)節(jié)炎的效果突出、作用持續(xù)時間長且安全，推薦應(yīng)用于早期骨關(guān)節(jié)炎患者。對于晚期骨關(guān)節(jié)炎患者而言，Altman等[28]2015年對美國健康管理數(shù)據(jù)庫中182 022例接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者資料進行回顧性分析的結(jié)果顯示，使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸能顯著推遲患者接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的時間，提示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸可作為骨關(guān)節(jié)炎晚期的輔助治療手段，以減輕疼痛并延緩關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

另外，對于存在合并癥的骨關(guān)節(jié)炎患者，尤其是高血壓或正在使用抗凝藥的患者，采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療可減少NSAIDs的用量，從而減少NSAIDs的不良反應(yīng)，維持骨關(guān)節(jié)炎的療效。Bannuru等[29]2014年進行的一項薈萃分析納入了5項隨機對照研究，采用隨機效應(yīng)模型比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸和口服NSAIDs對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效，包括對關(guān)節(jié)的疼痛程度、僵硬程度和功能的改善。該研究結(jié)果顯示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸與連續(xù)口服NSAIDs至12周療效無顯著差異，但關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸更安全，其主要不良反應(yīng)僅為注射部位疼痛，而連續(xù)口服NSAIDs可能導致更為頻繁的胃腸道不良反應(yīng)。因此，在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的治療中，采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸可能是口服NSAIDs的良好替代方案，特別是對于老年患者或NSAIDs誘導不良反應(yīng)風險更高的患者。

透明質(zhì)酸的生物相容性良好，能在體內(nèi)完全代謝，無毒、無菌且無趨化作用，不會引起異物反應(yīng)，不會與細胞蛋白相互作用，故安全性良好。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的不良反應(yīng)罕見，主要為注射局部和關(guān)節(jié)出現(xiàn)輕或中度疼痛和腫脹。偶有注射關(guān)節(jié)化膿性感染發(fā)生，如嚴格無菌操作可避免。薈萃分析、RCT研究結(jié)果以及實際臨床經(jīng)驗顯示，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率遠低于其他療法，與口服NSAIDs 相比胃腸道反應(yīng)少見，與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS相比不良反應(yīng)弱，可避免藥物導致的胃腸道出血及心血管意外等[29-30]。O'Hanlon等[31]對18項隨機對照試驗(RCT)研究進行的薈萃分析結(jié)果顯示，采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療骨關(guān)節(jié)炎療效肯定，不良事件少。對于不同研究結(jié)果中透明質(zhì)酸的不良反應(yīng)發(fā)生率不一致，該作者認為與嚴重不良事件定義不統(tǒng)一有關(guān)。另外，醫(yī)生的注射技術(shù)、注射后患者的活動以及藥品純度等均可影響局部不良反應(yīng)的發(fā)生。

對于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的VS療法，目前仍存在一定的爭議。Altman等[32]分析了10部主流骨關(guān)節(jié)炎臨床實踐指南，結(jié)果提示指南對于VS療法的意見是30%反對，30%為可適當用于干預符合條件的患者，另外40%則為不能確定。值得注意的是，在持反對意見的指南中所提到的原因是相互矛盾的，例如美國骨科醫(yī)師學會(American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS)不推薦透明質(zhì)酸的理由是基于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的療效及安全性不確定，而英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE)指南卻肯定了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的療效及安全性，僅因成本效益因素不推薦使用。Bannuru等[33]指出，AAOS指南首先存在方法學和研究證據(jù)的局限性，該指南采用的最小臨床意義變化值(minimal clinically important improvement，MCII)僅是指出統(tǒng)計學差異與臨床相關(guān)性的一種輔助工具，并不適用于薈萃分析及指南的制定；其次，該指南的制定依據(jù)僅為14項透明質(zhì)酸相關(guān)研究的結(jié)果，與最新的VS系統(tǒng)綜述納入的89項研究相去甚遠，且僅參考了達到MCII閾值的文獻，而排除了大量結(jié)果有統(tǒng)計學差異的文獻；再次，AAOS反對應(yīng)用透明質(zhì)酸治療，很可能導致部分治療選項受限的患者喪失有效的治療機會。據(jù)此，Henrotin等[34]組成的專家組發(fā)表了聯(lián)合聲明，強調(diào)VS治療是輕中度骨關(guān)節(jié)炎患者的有效治療方法。事實上，目前高質(zhì)量的系統(tǒng)評價包括Cochrane協(xié)作組的研究結(jié)論均證實，現(xiàn)有證據(jù)足以支持使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，其效果與系統(tǒng)性干預措施的療效具有可比性[27,35]。

3.臭氧：醫(yī)用臭氧是一種強氧化劑，具有良好的水溶性，能快速溶于血液和組織液中，發(fā)揮極強的氧化能力。臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎的機制可能與其通過誘導骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的抗氧化酶過度表達，釋放拮抗炎性反應(yīng)的細胞因子，減輕關(guān)節(jié)的炎性反應(yīng)有關(guān)。臭氧也可直接作用于神經(jīng)末梢，刺激抑制性中間神經(jīng)元釋放腦啡肽等物質(zhì)，起到鎮(zhèn)痛作用。另外，臭氧還可能通過清除自由基改善關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境，緩解骨關(guān)節(jié)炎病情[36-38]。近年來，臭氧由于成本低、見效快等優(yōu)點而受到關(guān)注，在國內(nèi)外已被作為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物治療骨關(guān)節(jié)炎并在臨床取得了一定的效果。一項納入98例有癥狀膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的雙盲隨機對照試驗，通過比較患者的疼痛VAS評分、計時起立行走試驗(timed up and go test ，TUG test)結(jié)果和西安大略和麥克馬斯特大學骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index ，WOMAC)等指標評估臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎的效果，結(jié)果顯示治療8周后臭氧治療組療效顯著優(yōu)于安慰劑組。這一結(jié)果證明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎在緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能及改善患者生活質(zhì)量方面有效[39]。

臭氧的安全性是影響其在臨床上得到進一步應(yīng)用的重要因素。動物研究結(jié)果證實在家兔膝關(guān)節(jié)腔反復注射臭氧后，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎軟骨發(fā)生了進一步的損傷，損傷程度隨臭氧濃度增加而加重[40]。喬長峰等[41]的研究結(jié)果提示，在采取關(guān)節(jié)腔內(nèi)單獨注射臭氧后，患者關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解，同時關(guān)節(jié)液中基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)含量顯著升高，而MMP-13含量與關(guān)節(jié)軟骨的損害程度可能呈正相關(guān)。另有研究結(jié)果提示，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧還可能有潛在的神經(jīng)毒性作用，盡管其具體作用機制尚不明確，研究者認為這可能與其強氧化性有關(guān)[9]。多項研究結(jié)果表明，臭氧的毒性可能與其濃度相關(guān)，對濃度難以精確調(diào)控也是目前應(yīng)用臭氧的療效和安全性均不確定的重要原因[9,40,42]。因此，應(yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎的效果及安全性尚需更進一步的研究予以證實[9,40,42]。

4.富含血小板血漿：富含血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)是通過分離自體全血制備的含有高濃度血小板的血漿，其血小板濃度是全血的4～8倍。由于血小板中含有大量的生長因子(如血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、胰島素樣因子、血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子、堿性成纖維生長因子等)，經(jīng)關(guān)節(jié)腔注射PRP后，血小板被激活釋放上述生長因子，而這些因子被認為可激活多種信號通路，從而促進骨骼及軟骨的愈合[9,43-44]。Andia等[45]認為，PRP的成分較為復雜(血小板含有超過300種蛋白質(zhì))，其治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機制及發(fā)生效益的具體物質(zhì)尚不明確，但其可能作為內(nèi)源性軟骨保護源具有早期分解代謝、抑制炎性反應(yīng)以及隨后促進軟骨合成的作用。

多項研究結(jié)果證實，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP可有效緩解骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛并改善關(guān)節(jié)功能，作用最多可持續(xù)12個月；同時也有研究者發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療骨關(guān)節(jié)炎的效果可能受患者軟骨退化程度的影響，對輕度骨關(guān)節(jié)炎或年輕骨關(guān)節(jié)炎患者的療效更佳，作用更持久[46-49]。Shen等[50]在一項納入14項隨機對照試驗的系統(tǒng)評價中比較了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與4種藥物治療骨關(guān)節(jié)炎的效果，結(jié)果顯示與4種藥物(生理鹽水、臭氧、透明質(zhì)酸和CS)相比，PRP在注射后3、6、12個月均可顯著緩解疼痛并改善關(guān)節(jié)功能，提示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP是骨關(guān)節(jié)炎的有效治療方法。但隨后的研究結(jié)果顯示，在治療后24個月時，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療骨關(guān)節(jié)炎的療效顯著低于治療后12個月，提示PRP只是暫時影響了關(guān)節(jié)環(huán)境，而未改變骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和病變進展。另外，G?rmeli等[51]的研究結(jié)果證實關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射多劑量PRP治療骨關(guān)節(jié)炎的效果可能較單劑量PRP更好，但對于晚期骨關(guān)節(jié)炎患者而言二者的療效均不顯著。目前的臨床研究證實采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療骨關(guān)節(jié)炎是安全的，未見嚴重不良反應(yīng)。與重復關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射相關(guān)的輕微不良事件包括持續(xù)數(shù)天的中度疼痛、腫脹和輕度滲出[5]。

對于PRP的制備方法和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的具體方案尚無定論，各項研究所采用的治療方案存在較大差異。Lai等[52]于2015年在關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療骨關(guān)節(jié)炎效果的文章中指出，治療方案的不一致使得當前研究難以得出PRP對骨關(guān)節(jié)炎療效的明確結(jié)論，目前研究僅能說明PRP治療骨關(guān)節(jié)炎的效果不確定。各項指南[如美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)、 國際骨關(guān)節(jié)炎研究學會(Osteoarthritis Research Society International, OARSI)]也鑒于證據(jù)等級低且難以推廣，未涉及PRP在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用。目前尚需要更大規(guī)模的多中心隨機臨床研究，采用統(tǒng)一的治療方案，對長期隨訪亞組進行分層分析，進一步評估關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效。

5.間充質(zhì)干細胞：間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)廣泛存在于各類組織中，經(jīng)誘導后可以迅速分化為成骨細胞或軟骨細胞，修復受損的骨和軟骨。目前，隨著對干細胞研究的不斷深入以及生物工程技術(shù)應(yīng)用的日益廣泛，越來越多的研究者探索這些技術(shù)在骨關(guān)節(jié)炎治療中應(yīng)用的可行性。Soler等[53]開展了一系列臨床試驗，將自體MSCs進行體外擴增培養(yǎng)后注入15例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)，注射后12個月時患者疼痛和關(guān)節(jié)功能均得到改善，且損傷區(qū)域軟骨有再生跡象，試驗中未見相關(guān)不良反應(yīng)。該作者認為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs治療骨關(guān)節(jié)炎安全可行。但是，采用MSCs治療骨關(guān)節(jié)炎是否可以促進軟骨修復或再生、改善患者臨床癥狀和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)從而使患者獲益，還需要更深入的研究予以證實。已有研究結(jié)果表明，MSCs經(jīng)培養(yǎng)擴增后的軟骨修復作用與其他療法同樣有效[54]。目前MSCs的導入途徑包括支架植入和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，其中關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射操作簡單、創(chuàng)傷小且不存在支架磨損等問題，具有一定優(yōu)勢。但Kim等[55]的研究結(jié)果顯示支架植入的方式可能效果更佳。已有系統(tǒng)評價及Meta分析結(jié)果證實關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs可減輕骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛，并可能改善膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的膝關(guān)節(jié)功能[56]。但需要注意的是，該結(jié)論的依據(jù)僅包括2項研究，涉及94例患者，其結(jié)果受到樣本量小等因素的局限。

總之，MSCs在骨關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域已展現(xiàn)出令人鼓舞的應(yīng)用前景，但其相關(guān)臨床研究還處于起步階段，關(guān)于其潛在的分子機制、理想的細胞來源、合適的細胞濃度及數(shù)量、更加優(yōu)化的導入途徑等均無定論。其臨床療效和安全性尚需要大量的隨機對照研究予以確定。

二、多種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物的比較

1.不同類注射物的比較：目前可用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的物質(zhì)種類繁多，各有利弊。了解不同注射物的特性，有助于醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況，有針對性地選擇和設(shè)計治療方案。在當前可用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的物質(zhì)中，CS和透明質(zhì)酸已被FDA批準使用，臨床應(yīng)用較為廣泛。CS起效快，但作用持續(xù)時間短。Bannuru等[13]的薈萃分析結(jié)果顯示， 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS治療骨關(guān)節(jié)炎第2周的療效似乎比透明質(zhì)酸更為明顯(效應(yīng)量為-0.39)，比較兩者的效應(yīng)量結(jié)果更支持關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS，但4周后，兩者的效應(yīng)量(-0.01)基本相等，第8周的效應(yīng)量(0.22)則更支持關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸，且隨著時間延長，效應(yīng)量(12周，0.35；26周，0.39)對關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的支持更顯著。He等[57]于2017年進行的薈萃分析納入12項RCT，包括1 794例骨關(guān)節(jié)炎患者，通過比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸與CS治療骨關(guān)節(jié)炎的效果發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS的短期(1個月以內(nèi))療效更佳，而透明質(zhì)酸的長期(6個月)療效更顯著。長時間使用CS可能造成軟骨損傷，因此CS的臨床應(yīng)用受到一定限制。目前對于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS的使用建議是主要用于短期緩解輕中度骨關(guān)節(jié)炎患者的癥狀(例如阻止創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展等)，同時對其使用頻率及持續(xù)時間予以限制[9]。也有學者將關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸聯(lián)合應(yīng)用，在取得快速抗炎效果的同時，避免激素對關(guān)節(jié)軟骨的損傷，同時減少CS的用量。

與經(jīng)典的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物相比，目前處于研究熱點的臭氧、PRP也各具特點。有關(guān)臭氧與其他藥物的比較研究較少，目前認為臭氧具有起效快、價格低等特點，但其作用持續(xù)時間短于透明質(zhì)酸和PRP。Duymus等[58]比較了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸、臭氧和PRP治療輕中度骨關(guān)節(jié)炎患者的效果，結(jié)果提示在治療1個月時各組患者均獲得顯著療效，而在治療3個月時，臭氧組的療效顯著低于透明質(zhì)酸組及PRP組，治療6個月時臭氧組療效基本消失。該作者認為臭氧有可能成為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物CS的替代品，但無法替代透明質(zhì)酸，因為臭氧作用持續(xù)時間更短，且其安全性還有待進一步研究證實。張家富等[59]嘗試將透明質(zhì)酸與臭氧聯(lián)合應(yīng)用，利用透明質(zhì)酸的關(guān)節(jié)保護作用，不僅提高了臭氧臨床應(yīng)用的安全性，同時獲得較單獨使用臭氧或透明質(zhì)酸更好的療效。

隨著PRP對骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效被越來越多的研究結(jié)果證實，與其相關(guān)的比較研究日益增多。Shen等[50]的薈萃分析結(jié)果提示，在應(yīng)用PRP治療骨關(guān)節(jié)炎患者第3、6、12個月隨訪時，患者的WOMAC疼痛評分、關(guān)節(jié)功能評分及總評分均得到顯著改善，提示PRP較其他關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物(生理鹽水、透明質(zhì)酸、臭氧和CS)對骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛緩解及功能改善更有效，且未見不良事件增加。Kon等[60]比較了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與透明質(zhì)酸在150例骨關(guān)節(jié)炎患者中的療效，結(jié)果在2個月隨訪時PRP與透明質(zhì)酸有相近的療效，在6個月隨訪時PRP的療效更佳，但對于50歲以上患者以及晚期骨關(guān)節(jié)炎患者，兩者的療效相似。G?rmeli等[51]在2017年進行的雙盲隨機對照研究中比較了單劑量PRP、3倍劑量PRP、單劑量透明質(zhì)酸和安慰劑治療不同階段骨關(guān)節(jié)炎患者的效果，結(jié)果提示對于早期骨關(guān)節(jié)炎患者，單劑量PRP與單劑量透明質(zhì)酸的療效無顯著差異，3倍劑量PRP的療效顯著優(yōu)于上述2組，而對于晚期骨關(guān)節(jié)炎患者，各組間療效無顯著差異。由此可見，PRP治療早期骨關(guān)節(jié)炎患者效果較為確定，治療晚期骨關(guān)節(jié)炎患者的效果還需進一步研究證實。Marmotti等[61]則發(fā)現(xiàn)在PRP中加入透明質(zhì)酸能有效促進軟骨細胞的增殖，提高軟骨修復能力。應(yīng)用PRP與透明質(zhì)酸聯(lián)合注射治療骨關(guān)節(jié)炎患者，3個月隨訪結(jié)果顯示其療效優(yōu)于單純應(yīng)用PRP組，這可能與透明質(zhì)酸協(xié)同潤滑關(guān)節(jié)、改善關(guān)節(jié)功能的作用有關(guān)，6個月隨訪結(jié)果為PRP與透明質(zhì)酸聯(lián)合組的評分優(yōu)于單純應(yīng)用PRP組，可見透明質(zhì)酸作為載體可能有延緩生長因子釋放和延長PRP作用時間的功效。

2.同類注射物的比較：同類注射物包括多種產(chǎn)品。目前用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的CS就包括醋酸甲潑尼龍、曲安奈德、倍他米松和地塞米松等?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，不同CS的療效差異并不顯著，按照各自確定的劑量和方法使用后均可獲得相似的療效[5]。

不同透明質(zhì)酸制劑的相對分子質(zhì)量、濃度和黏彈性存在差異。雖然有基礎(chǔ)研究結(jié)果表明使用低相對分子質(zhì)量透明質(zhì)酸與高相對分子質(zhì)量透明質(zhì)酸對疾病均有改善作用，但多項比較研究與薈萃分析結(jié)果提示高相對分子質(zhì)量透明質(zhì)酸對骨關(guān)節(jié)炎患者的療效更好[62-66]。有研究結(jié)果表明，注射至關(guān)節(jié)腔內(nèi)的透明質(zhì)酸被快速降解，而交聯(lián)結(jié)構(gòu)可使線性分子在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的停留時間從幾天延長至幾周，因此，應(yīng)用非交聯(lián)透明質(zhì)酸需重復注射，而交聯(lián)透明質(zhì)酸可用于單次給藥[67-68]。Zhao等[69]進行的薈萃分析納入了比較關(guān)節(jié)腔注射海蘭G-F 20(Hylan G-F 20)和低相對分子質(zhì)量透明質(zhì)酸治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎療效和安全性的隨機對照研究，結(jié)果顯示Hylan G-F 20的療效優(yōu)于低相對分子質(zhì)量透明質(zhì)酸。Altman等[70]進行了一項基于隨機對照研究的薈萃分析，旨在探討不同透明質(zhì)酸產(chǎn)品間的差異，發(fā)現(xiàn)高相對分子質(zhì)量透明質(zhì)酸導致的注射局部急性炎性反應(yīng)明顯強于中、低相對分子質(zhì)量透明質(zhì)酸，但相對分子質(zhì)量≥3×106的透明質(zhì)酸因不良反應(yīng)而導致停藥的發(fā)生率顯著低于相對分子質(zhì)量<1.5×106的透明質(zhì)酸，生物發(fā)酵透明質(zhì)酸的滲出率也顯著低于動物來源透明質(zhì)酸?！豆顷P(guān)節(jié)炎應(yīng)用透明質(zhì)酸進行黏彈性補充治療共識聲明(2015)》也指出，交聯(lián)透明質(zhì)酸在關(guān)節(jié)腔停留時間更長、不良反應(yīng)更少，可作為膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎VS治療的首選用藥[34]。

臭氧、PRP以及MSCs在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用尚處于研究階段，不同研究中均存在所采用的藥物濃度、純度以及具體應(yīng)用方案等的異質(zhì)性問題，這種異質(zhì)性影響了研究結(jié)果的準確性，同時也限制了藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，這也是后期研究中需要解決的問題之一。

三、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑治療骨關(guān)節(jié)炎面臨的問題

隨著關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑治療骨關(guān)節(jié)炎在臨床應(yīng)用的日益廣泛，其面臨的問題也越來越多。例如，目前用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的制劑多為溶液劑，注射后注射物迅速滲透進入體循環(huán)，導致注射物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)存留時間短、藥效持續(xù)時間短，需頻繁注射，使得注射局部疼痛、腫脹以及感染的風險增加。為提高注射物的療效，研究者進行了多方面的努力，包括(1)改進注射方法，利用緩控釋系統(tǒng)控制注射物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的釋放速度及存留時間，例如給注射物增加各種載體(如脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、聚合物載體以及水凝膠等)[71]；(2)通過直接修飾已知注射物延長其在關(guān)節(jié)中的停留時間，如通過與聚乙二醇結(jié)合使藥物聚乙二醇化，增加疏水性注射物的生物利用度并增加其相對分子質(zhì)量以延緩其全身消除[4]；(3)改進注射技術(shù)，目前關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的最佳方式尚存爭議，有研究者認為從橫向髕骨中部外側(cè)和上外側(cè)注射更準確，優(yōu)于前路注射。當患者膝關(guān)節(jié)不能伸展或者膝關(guān)節(jié)內(nèi)只有少量關(guān)節(jié)液時，前路注射可能是有益的，因為此時不允許吸入滑膜，并可能損傷半月板的前角。目前尚無絕對準確的注射方法，利用超聲或透視引導、熒光鏡檢查等輔助技術(shù)有利于提高關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的準確度，同時有助于避免注射造成的關(guān)節(jié)內(nèi)血管和神經(jīng)損害[72-73]。

綜上所述，骨關(guān)節(jié)炎的治療是多模式治療，包括非藥物保守治療、藥物治療和手術(shù)治療等，需要根據(jù)患者所處的疾病階段和全身情況選擇個體化治療方案。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物或生物制劑具有操作簡單、局部生物利用度高、全身不良反應(yīng)少等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于臨床。各種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物具有各自的特點：CS具有起效快、短期療效顯著的特點，但其長期療效欠佳，且可能存在軟骨損傷作用，更多用于骨關(guān)節(jié)炎的短期疼痛緩解；透明質(zhì)酸在臨床被廣泛應(yīng)用，大量臨床實踐和研究結(jié)果證明了其在骨關(guān)節(jié)炎治療中的效果和安全性，尤其是高相對分子質(zhì)量透明質(zhì)酸；其他注射物雖然在現(xiàn)有研究中展現(xiàn)出備受觀注的療效，但尚處于研究階段，其療效和安全性有待進一步確認，值得期待?？傊?，合理應(yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑療法對緩解骨關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀、改善其生活質(zhì)量、延緩手術(shù)以及降低骨關(guān)節(jié)炎的疾病負擔等具有重要意義。