延邊大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科(吉林延吉 133000)

免疫檢查點抑制劑可激活免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤活性，延長非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的生存期[1-2]。免疫檢查點抑制劑的成功問世，徹底改變了以鉑類化療為基礎(chǔ)的晚期NSCLC的治療模式。免疫治療聯(lián)合化療已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準并廣泛應(yīng)用于無轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療[3]。目前有3種FDA批準的抗程序性死亡受體-1(programmed death-1,PD-1)和程序性死亡配體-1(programmed cell death-Ligand 1，PD-L1)藥物用于治療含鉑化療失敗后的轉(zhuǎn)移性NSCLC。免疫療法毒性小，生活質(zhì)量高，持久的反應(yīng)和治愈的可能性比傳統(tǒng)化療更有優(yōu)勢，然而并非所有患者都能從免疫治療中受益。借鑒黑素瘤的治療經(jīng)驗，許多晚期NSCLC的臨床試驗現(xiàn)在將重點放在免疫靶點上，這些靶點可能與檢查點抑制劑協(xié)同作用，以提高整體療效，并擴大可能受益的患者人群[4-5]。提升免疫治療的療效可通過增加新抗原的存在(放射療法)和通過幫助T細胞遷移到腫瘤微環(huán)境(疫苗接種)來對腫瘤進行免疫攻擊；還可通過與其他免疫調(diào)節(jié)劑[細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4)]和免疫抑制途徑的阻斷[淋巴細胞活化基-3(lymphocyte activation gene-3，LAG-3)、T細胞免疫球蛋白及免疫受體酪氨酸抑制基序(T cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain，TIGIT)等]相結(jié)合。目前有多個潛在的組合方式正在探索，本綜述將重點關(guān)注不同組合免疫治療的療效。

1 PD-1/PD-L1聯(lián)合CTLA-4

PD-1/PD-L1抑制劑劑和CTLA-4抑制劑是目前應(yīng)用最廣泛的聯(lián)合免疫治療。通常 T 細胞激活表面 CTLA-4 表達上調(diào)，與刺激信號受體CD28競爭性結(jié)合抗原提呈細胞表面的配體(B7)而抑制T細胞活化。在效應(yīng)階段，PD-1結(jié)合其配體PD-L1或者程序性死亡配體-2(programmed cell death-Ligand 2，PD-L2)也會導(dǎo)致T細胞失活。Nivolumab與Ipilimumab是首個在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中表現(xiàn)出安全性和卓越療效的PD-1/CTLA-4組合[4]。CheckMate-012是一個聯(lián)合Nivolumab和Ipilimumab在晚期NSCLC作為一線治療的Ⅰ期試驗。最初的研究提示在NSCLC的治療中表現(xiàn)出不可接受的毒性和無明顯改善的客觀緩解率(objective response rate，ORR)[6]。MYSTIC的實驗顯示，Durvalumab和Tremelimumab在一線NSCLC治療的患者PD-L1≥25%中位無進展生存期(progression free survival，F(xiàn)PS)與標準化療相比，無明顯改善，總體生存率目前暫無報道[7]。NEPTUNE是另一項評估標準化療與Durvalumab和Tremelimumab相結(jié)合用于一線NSCLC治療的臨床試驗[8]，目前也暫無結(jié)果。Ipilimumab與Pembrolizumab結(jié)合這種免疫聯(lián)合治療，在經(jīng)鉑類為基礎(chǔ)化療且在進展期患者中進行了實驗，ORR約為24%。大多數(shù)患者每3周接受Pembrolizumab 2 mg/kg和Ipilimumab 1 mg/kg治療，4個周期，然后Pembrolizumab維持治療。24%的患者發(fā)生最常見的3～4級不良反應(yīng)事件是腹瀉。PFS和總生存期(overall survival，OS)不因PD-L1狀態(tài)而改變。此外，Durvalumab與Tremelimumab的組合也正在被探索作為用于無法接受PD-1患者的聯(lián)合治療。該實驗結(jié)果尚未報道[9]。總體來說，這種聯(lián)合免疫治療與單藥PD-1治療，療效相當，但具有較高的毒性。因此，不推薦在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病中的治療[10]。

2 PD-1/PD-L1聯(lián)合吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (IDO1)

IDO1是一種有助于調(diào)節(jié)免疫功能的酶。IDO1的增加可使免疫或惡性細胞中的色氨酸減少，從而在腫瘤微環(huán)境中使細胞毒性T細胞活性逐漸減少。免疫系統(tǒng)減少T細胞的反應(yīng)也被認為腫瘤逃逸的假設(shè)之一。IDO1抑制劑對于檢查點抑制劑來說，可以創(chuàng)造一個更有利的腫瘤微環(huán)境，因此很有可能成為PD-1和CTLA-4定向治療的合作伙伴。首批IDO1抑制劑是通過檢查點抑制劑GDC-0919 (Navoximod)與PD-L1抑制劑(Atezolizumab)聯(lián)合應(yīng)用于實驗。2017年ASCO上曾報道在對61例晚期實體瘤患者進行的Ⅰ期研究中，ORR僅為 9%[11]。同時Pembrolizumab與另一種IDO1抑制劑Epacadostat，在未經(jīng)腫瘤免疫療法治療的NSCLC中ORR約為35%，PFS數(shù)據(jù)仍未確定，但對于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者來說，這是個好消息(ORR 56%，PFS 12.4個月)[12]。在ECHO-204， Nivolumab與Epacadostat結(jié)合治療NSCLC的ORR和PFS數(shù)據(jù)尚在研究中，但在2017年5月鱗狀細胞頭頸部癌的研究，23例患者中疾病控制率約70%，并且疾病控制率與PD-L1狀態(tài)無關(guān)[13]。與所有聯(lián)合免疫治療試驗一樣，鑒于其獨特的毒性不良反應(yīng)，安全性一直是一個主要關(guān)注點。Epacadostat聯(lián)合Pembrolizumab (ECHO-202)，Epacadostat 100 mg，2次/d，加Pembrolizumab 200 mg每3周1次，≥3級毒性率為16%,最常見不良事件(adverse event，AE)是脂肪酶的增加[14]。當Epacadostat聯(lián)合Nivolumab (ECHO-204)，最常見的≥3級的AE是皮疹(10%～12%)[13]。從早期的ORR數(shù)據(jù)分析Pembrolizumab與Epacadostat聯(lián)合適用于較大人群的研究，并且PD-L1是一個獨立的因素，這種策略或許對那些可能沒有對免疫治療產(chǎn)生反應(yīng)的患者有效。

3 免疫治療聯(lián)合B7-H3

B7-H3 (CD276)是一種膜糖蛋白，B7家族的免疫調(diào)節(jié)配體。它在抗原提呈細胞上表達，最新的數(shù)據(jù)揭示了其在抑制T細胞和免疫逃逸中的作用[15-17]。此外，B7-H3參與腫瘤進展，包括入侵和遷移，血管生成和基因調(diào)控。B7-H3過表達在肺癌、乳腺癌、腦癌、腎癌和前列腺癌，提示預(yù)后差。B7-H3在腫瘤細胞上的選擇性表達使其成為有吸引力的靶點。MGA271(Enoblituzumab)是IgG1單克隆抗體靶向藥物，在第一階段治療多種類型腫瘤的臨床試驗報告顯示耐受性和腫瘤縮小(12周時2%～69%)[18]。 一種抗碘131標記的B7-H3單克隆抗體通過在腫瘤內(nèi)部的輻射傳遞在臨床前研究和第一階段試驗中已看到希望。鑒于單藥活性的前景以及在免疫途徑中的作用，與其他檢查點抑制劑聯(lián)合治療，例如Pembrolizumab(NCT 02475213)和Ipilimumab(NCT02381314)正在火熱評估中。

4 免疫治療聯(lián)合TIGIT或LAG-3

LAG-3是在活化的T細胞上表達的免疫抑制受體。最近的研究顯示在腫瘤浸潤過程中，LAG-3和PD-1共同表達于淋巴細胞，表明它們可能有助于腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制[19]。表達LAG-3的調(diào)節(jié)性T細胞具有增強的抑制活性，而表達LAG-3的細胞毒性CD8+T細胞具有降低的增殖率和效應(yīng)細胞因子產(chǎn)生。LAG-3阻斷與T細胞細胞毒活性的恢復(fù)有關(guān)，這種作用與PD-1阻斷有協(xié)同作用[20]。拮抗性LAG-3藥物與抗PD-1和(或)抗CTLA-4療法組合的多項臨床試驗?zāi)壳耙苍谌缁鹑巛边M行中。與LAG-3一樣, TIGIT是一種淋巴細胞表達的具有抑制作用的免疫受體。據(jù)推測TIGIT可以抑制免疫細胞在腫瘤免疫周期的多個環(huán)節(jié)，通過預(yù)防最初的腫瘤細胞死亡和釋放腫瘤細胞抗原，抑制樹突狀細胞和協(xié)同刺激能力，TIGIT+T細胞抑制CD8+T細胞效應(yīng)[21]。因此抑制TIGIT可以增加抗腫瘤T細胞的效應(yīng)。TIGIT抑制劑仍處于早期開發(fā)階段，但經(jīng)調(diào)查至少有2種藥物 (MTIG7192A、OMP-313M32)在第一階段試驗中。

5 免疫治療聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)

VEGF被證明通過組織重塑和纖維化防治腫瘤的免疫浸潤來發(fā)揮免疫抑制作用。因此，VEGF抑制也已成為抗腫瘤免疫應(yīng)答的潛在策略[22-23]。不幸的是，在患有黑素瘤的患者中VEGF受體(VEGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)Sunitinib聯(lián)合Tremelimumab的早期試驗出現(xiàn)了意想不到的急性腎損傷的毒性[24]。最近的一項研究表明，Bevacizumab聯(lián)合Ipilimumab的耐受性更好，疾病控制率為67.4%，相關(guān)分析顯示其可激活免疫系統(tǒng)并加快淋巴細胞運輸[25]。靶向VEGF或VEGFR的藥物，包括Bevacizumab和Ramucirumab，這種聯(lián)合免疫治療的臨床試驗?zāi)壳罢谡心蓟颊撸@是一種探索且具有前景的嘗試。

6 免疫治療聯(lián)合靶向治療

用BRAF或BRAF/MEK抑制劑治療的BRAF突變轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者在治療后發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞浸潤增加和PD-1/PD-L1上調(diào)，提示靶向治療和免疫治療兩者之間存在潛在的協(xié)同作用[26]。在EGFR突變?nèi)巳褐薪Y(jié)合免疫檢查點抑制劑進行了研究。盡管Osimertinib與Savolitinib(MET抑制劑) 、Selumetinib (1/2 MET抑制劑)的組合是安全的，但Durvalumab和Osimertinib 聯(lián)合會增加38%肺間質(zhì)性疾病的發(fā)生率，導(dǎo)致該研究早期即被停止[27]。其他EGFR和PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合用藥的毒性也有所增加。 Erlotinib聯(lián)合Nivolumab的3～4級毒性率為24%，Gefitinib加Durvalumab的3～4級轉(zhuǎn)氨酶增加為40%～70%[12,28]。鑒于EGFR抑制劑與檢查點阻斷劑相結(jié)合的潛在免疫調(diào)節(jié)作用，其組合也在EGFR野生型患者中進行了研究。在Pembrolizumab和Necitumumab的Ⅰ期研究中，61例NSCLC患者用該組合治療。截至2017年9月，ORR為23.4%，PFS為4.1個月。該研究中有一半的患者為PD-L1染色陰性，這也與較低的ORR(4例患者，12.5%)相對應(yīng)。具有弱至強陽性PD-L1的患者具有較高的ORR(分別為25%和40%)。這僅基于在這些組中作出反應(yīng)的7例患者，因此PD-L1對結(jié)果的影響仍有待確定[29]。目前還沒有足夠的證據(jù)支持使用腫瘤免疫治療聯(lián)合靶向治療。該組合的臨床療效并不明顯，其毒性仍然是一個討論話題。

7 展望

新型免疫靶點與免疫檢查點抑制劑相結(jié)合，有可能為更多患者帶來免疫治療的福音。盡管這些組合的療效令人鼓舞，但還需要在更大范圍的人群研究中進行驗證。反應(yīng)率越高，毒性越大，與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生的風(fēng)險也越大。預(yù)測哪些患者可能受益于聯(lián)合免疫治療并避免嚴重的不良事件目前仍然是一個難題。盡管越來越多的免疫治療方式得到FDA的批準,但針對NSCLC的治仍還需一段時間的探索。腫瘤的聯(lián)合免疫治療模式成本昂貴，其成本高于所帶來的受益。雖然聯(lián)合免疫療法無法幫助每一例患者，但這些創(chuàng)新策略將為許多NSCLC患者帶來希望。