王曉敏， 吳柱國， 李濤

廣東醫(yī)科大學(xué) 1第二臨床醫(yī)學(xué)院, 2東莞科研中心(廣東東莞 523808)

糖尿病是一種復(fù)雜的代謝疾病，當(dāng)血糖沒有得到很好的控制時(shí)，慢性高血糖會導(dǎo)致各種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。心血管疾病仍然是糖尿病患者死亡和殘疾的主要原因。通過現(xiàn)在可行的藥物或方法僅僅能控制血糖和(或)心功能在相對平穩(wěn)狀態(tài)，而不能逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞的分子改變。目前研究發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子1(IGF-1)在其中扮演著重要角色，本文就 IGF-1在糖尿病性心血管疾病的近年相關(guān)研究進(jìn)展作一闡述。

1 高糖與氧化應(yīng)激

1.1 高糖與ROS產(chǎn)生 高血糖會促進(jìn)蛋白質(zhì)和脂類的糖基化，抗氧化酶的糖基化會損害細(xì)胞防御機(jī)制，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)展[1]，增加活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生[2]，ROS產(chǎn)生的一種重要機(jī)制是線粒體電子傳遞鏈的超氧化物的過度生產(chǎn)。細(xì)胞和組織含有抗氧化防御機(jī)制，有助于阻止ROS的形成，維持細(xì)胞或組織的氧化還原平衡。慢性高血糖促進(jìn)晚期糖基化產(chǎn)物形成、蛋白激酶C(PKC)激活、線粒體異常的代謝擾亂內(nèi)皮細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，有利于親氧化物形成[3]。在線粒體中，高糖介導(dǎo)氧化應(yīng)激的過度產(chǎn)生；除此之外，還可能通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase,Nox)、減少抗氧化酶、激活過氧化氫酶和超氧化物歧化酶(SOD)或與內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(endothelial Nitric oxide synthase，eNOS)解耦連來增加ROS活性[4]。激活PKC有助于通過激活核因子-κB(NF-κB)和各種膜Nox類介導(dǎo)更多的ROS生產(chǎn)[1]；高血糖條件下的晚期糖基化最終產(chǎn)物(RAGE)的積累可以直接或通過結(jié)合其成員受體激活下游信號通路[5],RAGE及其終端產(chǎn)物(AGE-RAGE)之間的相互作用可以誘導(dǎo)瀑布式病理生理學(xué)反應(yīng)與激活下游NF-κB,進(jìn)而導(dǎo)致ROS生成[6];在線粒體中，過多氧自由基的產(chǎn)生壓倒抗氧化防御系統(tǒng)，導(dǎo)致線粒體DNA和線粒體蛋白質(zhì)氧化損傷，是導(dǎo)致心臟重構(gòu)和功能失調(diào)的發(fā)展和惡化原因之一[7]。Nox在很多細(xì)胞的ROS的產(chǎn)生中起著關(guān)鍵性作用，包括心肌細(xì)胞。Nox1已被確定為血管組織ROS產(chǎn)生的主要來源，導(dǎo)致一氧化氮(nitric oxide,NO)含量低。NO水平的降低與冠脈的內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張有關(guān)。人類主動脈內(nèi)皮細(xì)胞暴露于高糖下，Nox1表達(dá)增加，增強(qiáng)氧化損傷。同樣的研究表明，缺乏Nox1的糖尿病小鼠抗動脈粥樣硬化作用與減少ROS生成有關(guān)。雖然Nox2和Nox4在心臟肌肉中占主導(dǎo)地位，但這兩種產(chǎn)生ROS的酶也在其他細(xì)胞類型中表達(dá)，與受體激動劑刺激的氧化還原狀態(tài)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。Nox2已被證明在胰島素抵抗介導(dǎo)的血管組織氧化損傷中起核心作用。Nox2敲除轉(zhuǎn)基因小鼠的內(nèi)皮特異性胰島素抵抗減少ROS的產(chǎn)生和血管功能障礙。另一方面，Nox4同種異型體在心肌細(xì)胞線粒體中表達(dá)，缺乏Nox4基因的小鼠會減少自由基損傷[8]。

1.2 IGF-1可以改善ROS介導(dǎo)的毒性作用 ROS通過氧化半胱氨酸的硫醇抑制肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶[sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+ATPase,SERCA]，干擾ATP結(jié)合位點(diǎn)，使它無法水解ATP[9]。當(dāng)ATP的需求高于產(chǎn)生時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死，從而導(dǎo)致隨后的組織損傷。ROS可以導(dǎo)致線粒體基因突變，從而影響線粒體tRNAs 、rRNAs、酶、結(jié)構(gòu)和信號蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)體、通道和熱休克蛋白，減弱線粒體供能作用[10]；在高能量傳遞過程中或者環(huán)境因素造成線粒體膜電位損失時(shí)ROS產(chǎn)生會增加。如果超過了閾值，自由基將介導(dǎo)更多的活性物質(zhì)產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙的惡性循環(huán)產(chǎn)生。此外，高血糖刺激內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的激活。與此過程相關(guān)的重要機(jī)制包括氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和鈣代謝異常調(diào)節(jié)[11-13]。Sádaba 等[10]證明用IGF-1治療這些衰老大鼠可以糾正線粒體功能異常的參數(shù)，減少凋亡蛋白酶活化，IGF-1的細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)和線粒體保護(hù)相似，減少自由基、氧化應(yīng)激、凋亡和增加ATP產(chǎn)生。吳柱國等[14]證明IGF-1可以通過抑制BTEB、CYP1A1途徑保護(hù)大鼠心肌細(xì)胞免于凋亡；但是心肌細(xì)胞細(xì)胞色素c 家族成員CYP1A1、11A1、2E1 和3A 的基因表達(dá)情況并不是每個家族成員都受轉(zhuǎn)錄因子BTEB 的調(diào)控。IGF-1能否通過抑制ROS產(chǎn)生來保護(hù)細(xì)胞將會成為有望找到新的心臟功能衰竭的治療方法。

2 胰島素抵抗與IGF-1

2.1 ROS與胰島素抵抗 胰島素抵抗(insulin resistance，IR)被定義為胰島素不能適當(dāng)?shù)丶せ罴?xì)胞內(nèi)復(fù)雜的的網(wǎng)絡(luò)信號和隨后的代謝效應(yīng)，比如葡萄糖處理，這會導(dǎo)致血糖處理受損和肝葡萄糖輸出增加共同導(dǎo)致血漿葡萄糖升高。高水平葡萄糖促進(jìn)胰島β細(xì)胞合成和分泌更多的胰島素來重建適宜的血糖水平，持續(xù)的高營養(yǎng)(比如高糖和高脂肪飲食)導(dǎo)致糖毒性和脂肪毒性，兩者結(jié)合經(jīng)過一個慢性時(shí)期形成了糖脂毒性環(huán)境，糖脂毒性影響線粒體的功能，包括損害電子傳遞鏈活動從而導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增加，ROS增加反過來觸發(fā)周圍組織和胰島細(xì)β細(xì)胞炎癥反應(yīng)。胰島素抵抗可能與很多機(jī)制相關(guān)，包括胰島素活動和NO產(chǎn)生過程中常見的子細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的干擾，其他可能的一些機(jī)制包括氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮素、腎素血管緊張素系統(tǒng)、脂肪組織分泌的激素和細(xì)胞因子，糖尿病的氧化和硝化應(yīng)激的增加也可能促進(jìn)周圍組織中各種胰島素受體的氧化和(或)硝化[15]，這可能會使胰島素抵抗的程度惡化[4]。高血糖和脂肪酸促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，由于炎癥、氧化應(yīng)激和高血糖從而降低β細(xì)胞分泌胰島素效率。

2.2 IGF-1可以改善胰島素抵抗 很多證據(jù)表明缺乏IGF-1這種激素增加胰島素抵抗、損傷脂質(zhì)代謝、增強(qiáng)氧化應(yīng)激、下調(diào)神經(jīng)-激素軸[16]。IGF-1與胰島素的信號高度關(guān)聯(lián)，部分是由于它們的進(jìn)化同源受體形成混合受體有關(guān)；調(diào)節(jié)血管的IGF-1的信號可以減輕胰島素抵抗對心血管的不良影響；胰島素信號的時(shí)空差異和對配體相關(guān)的受體的干預(yù)引起的不同效應(yīng)可能是開發(fā)治療策略重點(diǎn)。胰島素抵抗和高胰島素血癥是2型糖尿病(T2DM)的特征。高胰島素血癥與一些心血管危險(xiǎn)因素，如高血壓、高血脂、動脈粥樣硬化等密切相關(guān)，在 T2DM 患者中，胰島素敏感性下降，機(jī)體代償分泌更多胰島素滿足生理需要，導(dǎo)致胰島素進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)，IGF-1 能增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性，打破這種循環(huán)，改善高胰島素血癥[17]。Aguirre等[18]認(rèn)為IGF-1提高胰島素敏感性是通過抑制胰島素和生長激素分泌、改善胰島素信號進(jìn)而間接減少游離脂肪酸的通量，但具體通路有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)；他們發(fā)現(xiàn)用氯甲苯噻嗪KATP通道受體阻滯劑，抑制膜去極化，減少β細(xì)胞胰島素分泌；氯甲苯噻嗪在減少肥胖的同時(shí)能改善脂質(zhì)代謝、降低血糖和改善糖耐量；在這個模型中，可能是直接通過下調(diào)胰島素受體或者是增加脂質(zhì)累積抑制胰島素信號從而促進(jìn)胰島素抵抗。IGF-1在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中展現(xiàn)有利的影響；過氧化氫加入HUVECs誘導(dǎo)這些細(xì)胞發(fā)生典型的凋亡改變(DNA斷裂、線粒體膜電位改變和凋亡蛋白酶3活性增加)；然而用IGF-1可以減少氧化應(yīng)激帶來的損害；這種效應(yīng)與提高線粒體的功能有關(guān)，因?yàn)橛肐GF-1處理的HUVECs顯示了線粒體的膜電位守恒、減少細(xì)胞色素c釋放、減弱細(xì)胞凋亡蛋白酶3活動[10]。細(xì)胞色素c是線粒體電子傳遞鏈的一個重要組成部分，在ATP的氧化還原過程中充當(dāng)電子穿梭體。它的釋放和線粒體去極化被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵。在高糖心肌細(xì)胞中，不用依賴于線粒體去極化狀態(tài),細(xì)胞色素c釋放足以引起細(xì)胞凋亡。凋亡通路中的系統(tǒng)通過細(xì)胞色素c釋放加劇心肌損傷。因此，抑制促凋亡蛋白和線粒體細(xì)胞色素c釋放的干預(yù)措施可以挽救心肌損傷[8]。

3 高糖與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

3.1 ROS與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙 內(nèi)皮細(xì)胞可分泌收縮和舒張血管的活性物質(zhì)，正常情況下這兩類活性物質(zhì)保持在平衡狀態(tài)以維持血管的正常舒縮功能。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致NO產(chǎn)生減少和造成血管舒張功能受損、增加血小板吸附、異常細(xì)胞增殖、營養(yǎng)運(yùn)輸和向促凝和促炎狀態(tài)改變[19]。糖尿病患者高血糖直接激活促炎因子白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)，并激活細(xì)胞內(nèi)的一種蛋白復(fù)合物，促進(jìn)凋亡蛋白酶1的水解活化，從而進(jìn)一步促進(jìn)IL-1β產(chǎn)生[20]；高糖激活應(yīng)激酶，增強(qiáng)電子傳遞鏈傳遞作用，并在線粒體中產(chǎn)生ROS；ROS激活PKC，PKC的活化也可以誘導(dǎo)滲透因子血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，促進(jìn)血流和血管通透性的改變。氧化應(yīng)激增加血管內(nèi)皮滲透性，在起始期和動脈粥樣硬化斑塊形成過程中，細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecules，ICAM-1)表達(dá)增加[18]，促進(jìn)白細(xì)胞黏附[4,21]。PKC活化已被證明可以抑制NO的產(chǎn)生。相反，它通過激活內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)增加血管收縮，導(dǎo)致血流異常[1]。由糖尿病引起的PKC激活的分子機(jī)制包括酶活性功能顯著改變，如絲裂酶原激活的蛋白激酶、胞漿磷酸酶A2和Na+-K+-ATP酶及一些轉(zhuǎn)錄因子改變，線粒體中應(yīng)激反應(yīng)增加導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換(mitochondrrial permeability transition，MPT)，MPT的形成可以導(dǎo)致線粒體的氧化還原狀態(tài)形成，在病理狀態(tài)下，MPT的開放是獨(dú)特但不是專一性，并可以導(dǎo)致鈣和其他毒性復(fù)合物超載。細(xì)胞存活取決于MPT孔道形成數(shù)量。如果MPT孔道形成只是局限性的，細(xì)胞可以通過線粒體自噬/泛素化修復(fù)，否則，可以加速凋亡。如果更大范圍，通過細(xì)胞內(nèi)死亡途徑激活凋亡蛋白酶，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[22]。因此，預(yù)防線粒體膜去極化可能對慢性高糖介導(dǎo)的心肌損傷有重要作用[8]。

3.2 PI3K-PKB與MAPK 通路 胰島素和IGF-1的共同激活通路包括絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)[23]、磷酸肌肽3激酶/蛋白激酶B(Phosphokinin 3 kinase/Protein kinase B,PI3K-PKB)信號通路。在IR狀態(tài)下，胰島素受體底物的第 307 位絲氨酸發(fā)生磷酸化，選擇性地使PI3K-PKB 通路活性減低[24]，PI3K通路則是介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞代謝和抗凋亡的重要信號，磷酸化eNOS減少，NO合成下降，導(dǎo)致血管舒張性下降；MAPK信號通路未受阻或活性增強(qiáng)，MAPK通路的激活被認(rèn)為是IGF-1促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂必不可少的[25-26]，致使血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放ET-1增加，NO/ET-1的比例失平衡，致使血管的緊張性明顯增高，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC) 的異常增殖和遷移。而胰島素通過PI3K-PKB通路促進(jìn)eNOS介導(dǎo)NO合成；在有缺陷的胰島素信號通路中可導(dǎo)致胰島素抵抗和降低eNOS活性從而減少NO產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。IGF-1主要通過胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)來調(diào)節(jié)其活動[20]，Chang等[27]證明長期缺氧增加IGFBP-3蛋白合成酶和引導(dǎo)其釋放，IGFBP-3的累積阻斷IGF-1受體(IGF-1R)，從而阻斷IGF-1R-PI3K-PKB存活信號通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Koegelenberg等[28]研究表明，抑制IGF-1水平是內(nèi)皮功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；在分子水平上IGF-1通過增加IGF-1R來增加eNOS的表達(dá)、PI3K-PKB磷酸化，進(jìn)而提高內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能。

4 IGF-1與動脈粥樣硬化

Fierro-Macias等[29]發(fā)現(xiàn)IGF-1通過激活在VSMC和巨核細(xì)胞的IGF-1R 誘導(dǎo)VSCM中早期生長反應(yīng)蛋白-1(early growth response protein-1，EGR-1)[30]促進(jìn)VSMC的遷移和防止細(xì)胞凋亡從而增加斑塊穩(wěn)定性，在巨噬細(xì)胞中減少膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)從而減少泡沫細(xì)胞形成，然而這個過程涉及的信號通路尚未探索。EGR-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)控心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的幾個基因(如動脈粥樣硬化)中發(fā)揮重要作用。IGF-1誘導(dǎo)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extra-cellular signal-regulated kinase,ERK)-1/2的基因激活蛋白(MAP)激酶通路的信號一般保持不變；代償性高胰島素血癥過度刺激ERK 1/2- MAP激酶途徑，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展或進(jìn)展[24]。有趣的是，IGF - 1替代療法改善了整體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[31]。另一方面，IGF -1的循環(huán)水平與代謝綜合征、肝脂肪變性、胰島素抵抗、高脂血癥、內(nèi)臟肥胖的發(fā)生率呈反比關(guān)系[32-33]。IGF-1降低載脂蛋白E缺陷小鼠的 12/15-lipoxygenase (12/15-LOX) 斑塊免疫陽性和血清氧化型低密度脂蛋白(OxLDL)水平。Sukhanov等[34]證明通過培養(yǎng)的THP-1巨噬細(xì)胞中IGF-1降低12/15-LOX蛋白和mRNA水平，并且IGF-1也降低了STAT6轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。部分通過PI3K和STAT6依賴的轉(zhuǎn)錄機(jī)制介導(dǎo)了巨噬細(xì)胞12/15-LOX中IGF-1的減少，從而抑制脂質(zhì)氧化和泡沫細(xì)胞形成。在人體內(nèi)，IGF-1通過 IGF-1R介導(dǎo)發(fā)揮其類胰島素樣促物質(zhì)代謝作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的代謝途徑與胰島素類似，表現(xiàn)為促進(jìn)組織攝取葡萄糖，刺激糖原異生和糖酵解，此外，IGF-1 還能與胰島素受體結(jié)合，降低血糖；IGF-1 還是蛋白質(zhì)和脂肪合成強(qiáng)有力的刺激因子，刺激蛋白質(zhì)和脂肪的合成，抑制其分解[17]。

5 IGF-1與糖尿病性心肌病

越來越多的證據(jù)表明，高血糖會誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病(DCM)在不同機(jī)制下的發(fā)展[35-36]，包括氧化應(yīng)激和Bax通路。高血糖可能導(dǎo)致ROS的過度產(chǎn)生;間歇性高糖誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[37-38]，心肌細(xì)胞凋亡在糖尿病性心肌病的發(fā)展中起著重要的作用。

5.1 蛋白質(zhì)氧化修飾對糖尿病心肌功能障礙的發(fā)展 氧化修飾蛋白在糖尿病心肌功能障礙的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。氧化修飾可能導(dǎo)致潛在的有害事件，包括酶的催化亞基分解、局部或全部展開、聚集或碎片化。蛋白質(zhì)可以被ROS直接氧化，也可以由脂質(zhì)過氧化過程中形成的氧化反應(yīng)產(chǎn)物(如丙二醛或4 -羥基壬烯醛)。根據(jù)氧化修飾蛋白的數(shù)量和氧化程度激活不同的降解機(jī)制。輕度氧化蛋白主要由蛋白酶體分解，而嚴(yán)重氧化的蛋白質(zhì)(聚集物)則由胞內(nèi)體-溶酶體通路降解[39]。因此，氧化損傷的最初階段，氧化應(yīng)激的增加可能會使自噬蛋白底物降解。然而，氧化和硝化蛋白和脂類的積累表明，糖尿病性心肌病的自吞噬過程可能顯著地導(dǎo)致心肌功能障礙。

5.2 自噬與心肌細(xì)胞功能障礙 最近的證據(jù)也表明，除了凋亡外，其他的過程如自噬也可能在心血管疾病[40]和糖尿病性心肌病中控制細(xì)胞死亡的過程中起著重要作用。自噬是一種細(xì)胞內(nèi)化過程，是去除受損或不需要的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)聚集物的必要條件。它是一個動態(tài)過程，受到營養(yǎng)物質(zhì)和細(xì)胞代謝平衡的嚴(yán)格調(diào)控，功能自噬對于低能量條件下細(xì)胞生存是不可缺少的[41]。由于在糖尿病中，氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)氧化增多，細(xì)胞能量平衡受到干擾，功能自噬在維持心臟細(xì)胞完整性方面顯得尤為重要。在心臟中自噬導(dǎo)致心力衰竭，組成自噬是維持心臟結(jié)構(gòu)和功能的一種穩(wěn)態(tài)機(jī)制[42-43]。有趣的是，在健康的動物中，雄性的自噬似乎高于雌性，這表明雄性心臟有一個主要的自噬[44]。這種性別差異可能闡明了弗雷明漢心臟研究顯示女性糖尿病性心肌病發(fā)生顯著增加[45]。自噬在高糖濃度下被抑制，如糖尿病，這可能與糖尿病性心肌病的發(fā)展有關(guān)[46]。此外，糖尿病心臟的特點(diǎn)是過量的脂肪酸攝取和氧化，導(dǎo)致有毒的脂質(zhì)中間體(長鏈乙酰輔酶A，二酰甘油，神經(jīng)酰胺)積累，稱為脂毒性。心臟脂毒性對胰島素抵抗、線粒體功能損傷、心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞凋亡等均有影響，最終可能導(dǎo)致心臟左室重構(gòu)[46]。心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)導(dǎo)致心臟收縮功能障礙，從而形成糖尿病性心肌病[36]。

5.3 IGF-1可以改善心肌重構(gòu) 一項(xiàng)先前研究表明，雖然在糖尿病大鼠心肌中IGF-1表達(dá)減少，但外源性IGF-1的增加可以通過調(diào)節(jié)心肌代謝和抑制氧化應(yīng)激來保護(hù)受損心肌，改善心肌收縮力和舒張功能。Li等[47]證明在缺血/再灌注(ischemia/ reperfusion，I/R)心肌損傷模型中，IGF-1基因過表達(dá)可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和心肌樣細(xì)胞分化。移植4周后，IGF-1過表達(dá)能夠成功促進(jìn)血管生成，抑制重塑，提高移植細(xì)胞的存活率，減少細(xì)胞凋亡。Schmid等[48]證明，IGF-1和胰島素均能有效誘導(dǎo)細(xì)胞增殖并阻止細(xì)胞凋亡。IGF-1和胰島素激活PKB(Akt/PKB)迅速而持續(xù)地維持其磷酸化。ERK1/2的激活僅在響應(yīng)于IGF-1時(shí)觀察到。p-Akt/PKB(而不是p-ERK1/2)的喪失與細(xì)胞凋亡增加相關(guān)，并且當(dāng)Akt/PKB的活化受到抑制時(shí)，保護(hù)免于凋亡。Wang等[49]證明IGF-1治療能夠改善心肌間質(zhì)纖維化及抑制心肌細(xì)胞凋亡，IGF-1通過PI3K-PKB通路激活了Bcl-2家族成員Bcl-136,它可以抑制細(xì)胞死亡;GSK-3β-PKB的主要下游信號分子主要參與糖原代謝和胰島素的活動，激活的PKB-GSK-3β通路通過減少氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞死亡和纖維化來改善糖尿病心肌病[50]，IGF-1也可以通過PKB-哺乳動物雷帕霉素(mammalian target of rapamycin compound-1，mTORC-1)信號通路改善糖尿病性心肌病。這說明IGF-1通過促進(jìn)周圍組織葡萄糖攝取和抑制肝臟產(chǎn)生葡萄糖來改善大鼠的代謝異常；IGF-1還可以間接抑制糖尿病大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)RAS系統(tǒng)活化，減少AgnII的作用,改善左室結(jié)構(gòu)和功能，從而改善糖尿病性心肌病。

6 小結(jié)

糖尿病性心血管疾病的發(fā)病機(jī)制及糖尿病對心血管系統(tǒng)的影響比較復(fù)雜， 如糖尿病伴隨的異常氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及細(xì)胞凋亡等。IGF-1在減少自由基、氧化應(yīng)激、凋亡和增加ATP產(chǎn)生、抑制促凋亡蛋白和線粒體細(xì)胞色素c釋放、降低血糖、刺激蛋白質(zhì)和脂肪的合成、抑制其分解、改善左室結(jié)構(gòu)和功能有一定作用。IGF-1作用機(jī)制可通過IGF1R-PI3K-PKB、GSK-3β/PKB和 MAPK 信號通路改善糖尿病性心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，但其長期療效及臨床運(yùn)用或許還有待進(jìn)一步改善，可能適度運(yùn)用IGF-1會成為糖尿病性心血管疾病的預(yù)防與治療新途徑。