急性髓細胞性白血病(AML)是一類造血干、祖細胞來源的惡性克隆性疾病，其特征是造血祖細胞增殖能力增強，分化能力和(或)成熟能力下降。用于逆轉(zhuǎn)AML上述特征的多種表觀遺傳療法已進入臨床試驗，但由于上述療法無法有效根除白血病干細胞(LSC)，大多數(shù)療法療效不顯著。近日，由澳大利亞、丹麥、中國等國家的研究人員進行的一項研究表明，MYST乙酰轉(zhuǎn)移酶HBO1(也稱KAT7或MYST2)及部分HBO1蛋白復合體是LSC生存的關鍵調(diào)節(jié)劑，HBO1可成為急性髓細胞性白血病治療的重要靶點。研究的相關結(jié)果發(fā)表在《Nature》期刊上。

盡管當前已有研究將幾種人類和小鼠AML細胞系進行了化學和基因篩選，從而鑒定出該疾病的依賴性靶點，但這些模型中的細胞大多未能重復白血病干細胞(LSC)的功能特性。研究人員針對270種已知的染色質(zhì)修飾因子定制了小發(fā)夾RNA(shRNA)庫，以篩選具有維持LSC功能的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，從中確定HBO1及部分HBO1蛋白復合體為LSC生存的關鍵物質(zhì)，進而通過CRISPR域篩選技術(shù)和定量質(zhì)譜法確定HBO1的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域是K14組蛋白H3乙酰化必需物質(zhì)。K14的H3乙酰化(H3K14ac)促進了RNA聚合酶II的持續(xù)合成能力，以維持支持LSC功能特性的關鍵基因(如Hoxa9和Hoxa10)的高度表達。

研究人員還制備出HBO1的小分子高效抑制劑—WM-3835，通過體外實驗證明WM-3835對AML細胞系的HBO1具有抑制作用，為治療AML的潛在催化抑制劑。