夏明明 陳 娟

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫性疾病，涉及多器官、多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)呈多樣化，可損傷多種靶器官。臨床常見表現(xiàn)為低熱、關(guān)節(jié)疼痛、面部紅斑、異常的免疫細(xì)胞增生或減少等，常見合并癥有心血管并發(fā)癥，呼吸道感染，腫瘤、Vit D缺乏、狼瘡性腎炎等[1，2]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病原因目前尚不明確，與遺傳、激素、環(huán)境等多種因素相關(guān)[3]。時至今日臨床對于該病的治療仍然有一定的障礙。

青蒿鱉甲湯為臨床治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的常用方劑之一，且為臨床治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡陰虛證的核心處方之一[4]，由青蒿、鱉甲、知母、生地黃、牡丹皮組成，最早出自《溫病條辨·卷三》：“夜熱早涼，熱退無汗，熱自陰來者，青蒿鱉甲湯主之?！薄稖夭l辨·卷二》亦曰：“脈左弦，暮熱早涼，汗解渴飲，少陽瘧偏于熱重者，青蒿鱉甲湯主之?！盵5]其中，以青蒿、鱉甲為君藥。

以下為近年來有關(guān)青蒿鱉甲湯治療SLE的綜合論述。

1 青蒿鱉甲湯的藥理作用

1.1 解熱作用青蒿鱉甲湯的解熱作用針對多種原因所致發(fā)熱均有顯著效果。朱玲等[6]對100例臨床癥狀符合陰虛發(fā)熱證的細(xì)菌性或病毒性發(fā)熱患者采用青蒿鱉甲湯加味進(jìn)行治療，結(jié)果：治愈83例，有效11例，無效6例，總有效率達(dá)94%，退熱效果明顯。劉紅等[7]對觀察組34例肺結(jié)核發(fā)熱者采用青蒿鱉甲湯、對照組34例肺結(jié)核發(fā)熱者采用西藥進(jìn)行退熱治療，2組均基于藥敏結(jié)果給予抗結(jié)核治療。結(jié)果顯示，采用青蒿鱉甲湯進(jìn)行退熱治療的觀察組較對照組獲得了更為持續(xù)而有效的退熱效果，且毒副作用的發(fā)生率遠(yuǎn)小于對照組(P<0.05)。董林等[8]從2016年6月—2017年6月入院治療的晚期肺癌癌性發(fā)熱患者中隨機抽取120例進(jìn)行中醫(yī)藥治療，對照組60例采用常規(guī)治療：口服乙酰氨基酚片，每日1次，每7 d一個療程。觀察組60例在服用乙酰氨基酚片的基礎(chǔ)上，加用加味青蒿鱉甲湯治療，每日2次，每7日一個療程。結(jié)果：觀察組的顯效數(shù)及有效數(shù)均多于對照組，并且觀察組的白細(xì)胞數(shù)量改善程度明顯優(yōu)于對照組，此外，觀察組在生活質(zhì)量上較對照組有明顯的提高，如社交能力、情感問題、精神活力、生理狀態(tài)和軀體疼痛等方面(P<0.05)。周友根等[9]對82例骨傷科術(shù)后非嚴(yán)重感染所致的持續(xù)發(fā)熱且中醫(yī)辨證屬于血虛發(fā)熱、陰虛發(fā)熱的患者進(jìn)行隨機分配，對照組41例用2 g頭孢替安+100 ml生理鹽水靜脈滴注，每日2次，每次持續(xù)治療5 d，并口服乙酰氨基酚0.4～0.6 g每6 h一次，持續(xù)3 d。觀察組采用青蒿鱉甲湯加減進(jìn)行治療。中藥水煎，取汁450 ml，連續(xù)服藥5 d，每日分3次口服。體溫高于39.5 ℃者，給予物理降溫。結(jié)果顯示，觀察組獲得的退熱持續(xù)時間和退熱最大作用時間明顯長于對照組，但退熱起效時間及服藥后1 h內(nèi)體溫下降變化幅度小于對照組；治療后24 h、48 h、72 h觀察組患者的體溫低于對照組；觀察組的中醫(yī)癥候評分明顯優(yōu)于對照組；總體上，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示青蒿鱉甲湯在持續(xù)性退熱上效果較西藥有效且安全，有較高的臨床運用價值。

1.2 改善機體免疫力陳明貴等[10]采用低、中、高劑量的青蒿鱉甲湯加減對健康兔子進(jìn)行早晚飲食前灌胃，對照組兔子正常飲食，3 d后所有兔子心臟取血，制備(含藥)血清，并進(jìn)行CD34+細(xì)胞提取、擴增、誘導(dǎo)。結(jié)果：誘導(dǎo)9 d后，實驗組不同含藥量血清DC細(xì)胞表面抗原表達(dá)明顯高于對照組(P<0.05)，實驗組中不同劑量結(jié)果無明顯差別(P<0.05)。提示青蒿鱉甲湯或可提高機體免疫力。

1.3 改善血液病孫志剛等[11]為研究青蒿鱉甲湯對血液病的療效，對16例中醫(yī)辨證為陰虛內(nèi)熱型的血液病患者采用青蒿鱉甲湯加減進(jìn)行治療，其中5例霍奇金淋巴瘤患者，7例原發(fā)性血小板減少性紫癜患者，4例急性淋巴細(xì)胞白血病多汗患者，治療一段時間病情均得到顯著改善，效果滿意。亦有大量研究證明青蒿鱉甲湯對白血病療效顯著。

1.4 改善皮膚性疾病趙毅等[12]對45例面部激素依賴性皮炎患者用青蒿鱉甲湯加味配合中藥復(fù)方冷噴治療，另有45例患者給予中藥復(fù)方冷噴進(jìn)行治療；2組均外涂5 g夫西地酸乳膏[12]。結(jié)果：4周后，中藥組有效治療率為82.22%，對照組僅為66.67%(P<0.05)。

1.5 其他青蒿鱉甲湯對于婦科疾病、汗證等亦有治療效果。

2 青蒿鱉甲湯治療SLE的實驗及臨床研究

2.1 青蒿鱉甲湯劉憲峰等[13]對58例SLE女性患者運用青蒿鱉甲湯加減進(jìn)行治療，患者年齡為15～35歲，均有持續(xù)性的不規(guī)律發(fā)熱。結(jié)果：服藥后，10 d內(nèi)治療無效者僅為1例，其余均退熱，且5 d內(nèi)退熱者高達(dá)36例，說明青蒿鱉甲湯對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)熱者退熱效果迅速且明顯。鐘嘉熙等[14]對30例SLE發(fā)熱者運用青蒿鱉甲湯加減進(jìn)行治療，持續(xù)治療1個月。結(jié)果：患者全部在30 d內(nèi)退熱，且其中25例患者3個月內(nèi)無復(fù)發(fā)，提示青蒿鱉甲湯可使SLE患者獲得長效穩(wěn)定的退熱效果。臧波等[15]將62例兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒分為觀察組和參考組，參考組服用水楊酸制劑或氯喹，觀察組用青蒿鱉甲湯加減進(jìn)行治療；2組均連續(xù)服用治療2個月。結(jié)果：觀察組治療總有效率(80.1%)遠(yuǎn)大于參考組治療總有效率(65.1%)(P<0.05)，提示青蒿鱉甲湯在治療兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡方面安全可行。陳娟等[16]研究發(fā)現(xiàn)青蒿鱉甲藥對可以明顯改善狼瘡鼠的脂質(zhì)代謝紊亂。此外，實驗發(fā)現(xiàn)，青蒿鱉甲這一藥對可減少體內(nèi)C4和血小板活化因子含量，提示青蒿鱉甲藥對可改善SLE患者的炎癥癥狀。據(jù)Durga Chougule等[17]研究表明，脂肪因子水平及相關(guān)臨床表現(xiàn)提示脂肪因子參與SLE發(fā)病機制，并提示脂肪因子(脂聯(lián)素和瘦素)對疾病發(fā)病的調(diào)控作用；對于SLE患者腎臟表現(xiàn)的脂肪因子的進(jìn)一步研究可認(rèn)為它們是腎損害的預(yù)后標(biāo)志物。林寧等[18]為研究青蒿鱉甲湯加減對MRL/lpr狼瘡鼠Th17細(xì)胞及腎臟病理的影響，將雌性MRL/lpr小鼠設(shè)為模型組、中藥組、潑尼松組和聯(lián)合用藥組，雌性C57BL/6小鼠為正常對照組。模型組與正常對照組給予生理鹽水；潑尼松組以醋酸潑尼松片加生理鹽水配成溶液；中藥組以青蒿鱉甲湯水煎劑濃縮液，聯(lián)合用藥組給予上述中藥濃縮液及潑尼松溶液。每組均每日灌胃1次，均連續(xù)用藥7周。結(jié)果：模型組Th17細(xì)胞較正常對照組明顯增多，而中藥組可有效地控制Th17細(xì)胞的增殖且效果優(yōu)于潑尼松組和聯(lián)合用藥組，且通過藥物治療的3組小鼠的腎組織病變均輕于模型組。甘靜等[19]對狼瘡鼠的實驗發(fā)現(xiàn)青蒿鱉甲藥對可降低狼瘡鼠體內(nèi)IFN-γ、IL-6的含量，提示青蒿鱉甲可改善SLE患者的炎癥反應(yīng)。實驗發(fā)現(xiàn)，高劑量給予青蒿鱉甲藥對的提取液可明顯改善狼瘡鼠的腎臟損害，而低劑量無效，提示青蒿鱉甲在一定程度上有保護(hù)腎臟細(xì)胞的作用。相關(guān)研究表明，青蒿素衍生物SM934在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡效果顯著：SM934顯著延長了MRL/Ipr小鼠的壽命，改善了淋巴結(jié)病的癥狀，降低了血清抗核抗體(ANAs)和致病性細(xì)胞因子IL-6、IL-10和IL-21的水平。此外，SM934治療通過增加靜息態(tài)B細(xì)胞數(shù)量，維持生發(fā)中心B細(xì)胞的數(shù)量，減少激活的B細(xì)胞數(shù)量和減少漿細(xì)胞(PC)的數(shù)量，以恢復(fù)了MRL/lpr小鼠的脾臟內(nèi)的B細(xì)胞。在體內(nèi)，SM934通過抑制Toll樣受體(TLR)——觸發(fā)B細(xì)胞的激活和增殖，以及抗體的分泌。此外，本研究表明SM934通過調(diào)節(jié)TLR7/9信使RNA表達(dá)、MyD88蛋白表達(dá)和NF-KB磷酸化，干擾了B細(xì)胞內(nèi)源性通路。在人類的外周血單核細(xì)胞(PBMCs)中，與MRL/lpr小鼠的結(jié)果一致，SM934抑制了TLR相關(guān)的B細(xì)胞激活和PC分化[20]。鐘彥彥等[21]將42例SLE伴視力損害的患者進(jìn)行隨機分組，治療組28例采用青蒿鱉甲湯加減進(jìn)行治療，對照組采用常規(guī)西藥治療：口服醋酸潑尼松，重者可結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)環(huán)磷酰胺沖擊療法。結(jié)果：治療3個月后，治療組的總有效率(主癥好轉(zhuǎn))為96.43%，遠(yuǎn)高于對照組治療有效率85.71%(P<0.05)，且治療組相較于對照組對眼底損害的改善更為明顯，治療組的眼底滲出顯著改善，對照組改善不顯，暗示了中醫(yī)藥結(jié)合治療及單用青蒿鱉甲湯治療SLE可改善西藥對眼的毒副作用。

2.2 青蒿鱉甲湯聯(lián)合西藥鐘嘉熙教授治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡善用青蒿鱉甲湯加減聯(lián)合苓丹片，并結(jié)合激素和免疫抑制劑治療SLE，對緩解期患者療效顯著[22]。王志花等[23]對62例狼瘡性腎炎患者進(jìn)行隨機分組，32例為治療組，給予青蒿鱉甲湯加減和少量激素連續(xù)進(jìn)行12周的治療。30例對照組則給予強的松口服治療，其中，重癥者給予甲基強的松龍沖擊，連續(xù)治療8周。結(jié)果：針對患者腰酸乏力、水腫的癥狀，治療組較對照組得到更明顯改善；對于患者發(fā)熱、紅斑、心悸氣促等癥狀，治療組也獲得了一定改善，但與對照組治療效果無顯著差異，說明中西結(jié)合治療狼瘡性腎炎較西藥有一定的優(yōu)勢。此外，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于對照組，提示青蒿鱉甲湯合用西藥可有效減少西藥對患者的毒副作用，減少患者對激素的依賴性。游越等[24]對155例輕中度活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行隨機分組，治療組給予青蒿鱉甲湯(隨癥加減)聯(lián)合潑尼松或皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，對照組給予潑尼松或皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，其中關(guān)節(jié)疼痛明顯者給予非甾體抗炎藥治療。結(jié)果：治療2個月后，治療組的總有效率遠(yuǎn)優(yōu)于對照組的總有效率(P<0.05)；治療后，治療組的狼瘡活動積分的改善也優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療前2組無明顯差異。吳文倩[25]將40例狼瘡性腎炎患者進(jìn)行隨機分組。對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療：糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，并給予基礎(chǔ)治療：控制血壓、血脂，維持水電解質(zhì)平衡，予低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用青蒿鱉甲湯加味。2組均持續(xù)治療6個月。結(jié)果：從中醫(yī)證候療效上看，治療組的治療效果略優(yōu)于對照組。此外，治療組的狼瘡性腎炎癥狀從分子水平上得到明顯改善，如24 h尿蛋白、尿素氮、血沉、補體C3等，且效果優(yōu)于對照組(P<0.05)。黃鋼花等[26]對符合陰虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)的42例SLE患者及12例健康人進(jìn)行分組。對照組20例患者口服潑尼松片，重癥者可加用標(biāo)準(zhǔn)環(huán)磷酰胺注射液；治療組22例患者在對照組基礎(chǔ)上加用青蒿鱉甲加味進(jìn)行治療，健康對照組12例則不做任何處理。結(jié)果：治療組和對照組均可使SLE患者升高的IL-10、IFN-γ、IL-4含量下降，使減少的IL-12/IL-10水平增加，此外治療組可使SLE患者升高的IL-12含量下降，升高IFN-γ/IL-4值，而對照組無此效果。提示青蒿鱉甲湯加減合用西藥可使紊亂的Th1/Th2細(xì)胞因子平衡得到改善，且效果優(yōu)于對照組。此外，治療6個月后，治療組的不良反應(yīng)的發(fā)生明顯少于對照組，提示青蒿鱉甲湯可減少西藥引起的毒副反應(yīng)的發(fā)生。溫成平等[27]對西藥組85例SLE患者采用傳統(tǒng)醫(yī)藥治療：口服強的松。綜合治療組則在西藥組的基礎(chǔ)上加用青蒿鱉甲湯加減進(jìn)行治療。另有30例健康人為對照組。結(jié)果：治療前，2組在血清中脂質(zhì)和脂蛋白的血清水平上沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。在6個月的治療后，與西藥組相比，綜合治療組表現(xiàn)了更低水平的TC、TG、LDL-C和VLDL-C(P<0.05或P<0.01)和更高水平的HDL-C和ApoA(P<0.05)。在IM組(P<0.05或P<0.01)為期兩年的隨訪調(diào)查中也顯示了類似的效果。提示青蒿鱉甲湯加減聯(lián)合西藥治療SLE可獲得更長效的治療效果，減少SLE并發(fā)心血管疾病的發(fā)生。高弼虎等[28]對60例陰虛內(nèi)熱型SLE患者進(jìn)行隨機分組，對照組30例給予常規(guī)西醫(yī)治療：口服硫酸羥氯喹，每日2次；口服醋酸波尼松龍片，每日1次。研究組除常規(guī)西藥治療外，加用青蒿鱉甲湯。上述藥物加800 ml水濃煎，取上清液150 ml，分早晚2次餐后30 min溫服。2組均持續(xù)治療3個月。結(jié)果：對照組治療有效率明顯低于研究組，對照組的SLEDAI評分和中醫(yī)證候評分均明顯高于研究組，治療后，2組的CD3+CD4+Th細(xì)胞、Th/Ts值及CD3-CD16+CD56+NK細(xì)胞明顯升高，且研究組上述細(xì)胞水平均高于對照組、CD3+CD8+Ts細(xì)胞及CD3-CD19+B細(xì)胞水平均明顯降低，且研究組上述細(xì)胞水平明顯低于對照組，且治療期間，研究組不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于對照組(P均<0.05)。提示青蒿鱉甲湯可在細(xì)胞水平上改善SLE患者的免疫細(xì)胞紊亂。曹向東等[29]對60例入院治療的陰虛內(nèi)熱型系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者隨機分為對照組和治療組，對照組口服硫酸羥基氯喹每日0.2 g，注射環(huán)磷酰胺0.6或0.8 g/m2，持續(xù)6～8個月，逐漸減量；治療組在對照組基礎(chǔ)上，服用青蒿鱉甲湯加減。結(jié)果：治療組患者臨床癥狀、體征及中醫(yī)證候改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療組IFN-γ水平、Th1/Th2均高于對照組，IL-4 水平低于對照組(均P<0.05)。說明青蒿鱉甲湯治療陰虛內(nèi)熱型系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床效果顯著，改善 Th1/Th2失衡狀態(tài)。

3 小結(jié)

綜上所述，青蒿鱉甲湯在SLE治療方面具有一定效果，且不局限于SLE的治療，這提示了青蒿鱉甲在SLE并發(fā)其他疾病或累及其他系統(tǒng)病變時也可產(chǎn)生一定的預(yù)防或治療作用。同時青蒿鱉甲湯不僅能改善SLE患者已存在的病理狀況，亦能從病因角度控制或改善SLE的身體狀況。此外青蒿鱉甲湯聯(lián)合西藥可減少西藥毒副作用的發(fā)生，值得推廣。不足的是，所引文獻(xiàn)中的青蒿鱉甲湯或其中有效成分所針對的SLE大多臨床基本吻合中醫(yī)辨證中的陰虛型，并不能指代所有SLE證型。此外，關(guān)于青蒿鱉甲湯治療SLE的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量較少，多以臨床療效為指標(biāo)，涉及細(xì)胞、分子層次的檢查數(shù)值較少，故缺乏更具說服力的數(shù)據(jù)材料。此外，各數(shù)值變化也并不能直接表明青蒿鱉甲湯治療SLE的通路，故仍需深入研究，爭取給醫(yī)者提供一條從中醫(yī)角度臨床施治的思路。