何佩華，婁元菊，徐伏蓮

(江門市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 江門 529000)

近年來，我國精神障礙患者持續(xù)增加，抗精神病藥物治療是主要的治療手段。然而，在藥物療效或不良反應(yīng)發(fā)生等方面存在較大的個(gè)體差異。藥物代謝酶的基因多態(tài)性是導(dǎo)致酶活性差異及臨床藥物代謝個(gè)體差異的主要原因之一[1-2]。本文介紹1例臨床藥師利用藥物基因檢測(cè)等技術(shù)在精神科開展藥學(xué)服務(wù)的案例，為精準(zhǔn)醫(yī)療體系下的臨床藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例資料及治療過程

患者宋某，女，32歲，體重指數(shù)：26.48 kg/m2?；颊哂?011年因“反復(fù)不開心、想死或興奮、話多伴多疑”曾在我院住院治療，診斷“雙相情感障礙”，服用過“帕羅西汀，氯氮平，利培酮”等藥物，好轉(zhuǎn)后出院，因不能堅(jiān)持服藥，病情反復(fù)。2016年5月及2017年3月患者出現(xiàn)興奮、話多，認(rèn)為自己最聰明，腦子很活躍，持續(xù)約1個(gè)月左右后自行緩解，而后再次轉(zhuǎn)入不開心、想死的狀態(tài)。近3個(gè)月來病情明顯加重，表現(xiàn)為心情差，對(duì)任何事物失去興趣，試圖跳樓、割腕等自殺行為。為進(jìn)一步治療，2017年7月由家屬陪同到我院門診治療。精神科檢查：存有言語性幻聽，引出被害妄想。情感低落，表情愁苦。意志活動(dòng)病理性減退，有時(shí)易激惹，注意力分散，有消極觀念，自知力部分存在。既往有“慢性胃炎”病史多年，自行購買“奧美拉唑腸溶片”服用。三大常規(guī)、性激素六項(xiàng)、肝腎功能等均無明顯異常，血脂分析：三酰甘油(TG) 4.44 mmol/L。診斷：雙相情感障礙。

初始方案治療情況：利培酮片起始1 mg/次，2次/d，3 d后加量至4 mg/d，第2周內(nèi)加量至6 mg/d；碳酸鋰片起始0.25 g/次，2次/d，1周后加量至1.0 g/d?；颊叻幒笄榫w較前穩(wěn)定，言語性幻聽和被害妄想已大部分消除，自知力部分恢復(fù)，但治療效果一般，患者仍表現(xiàn)淡漠、孤僻等，間有被洞悉感?；颊邚?fù)診時(shí)訴連續(xù)3個(gè)月無月經(jīng)來潮。HCG檢查陰性；性激素六項(xiàng)提示：催乳素(PRL)1 127.66 μU/mL。文獻(xiàn)報(bào)道[3]，精神疾病的藥物治療存在較大個(gè)體差異，基因的多態(tài)性是重要的影響因素。因此，臨床藥師建議進(jìn)行精神科藥物基因檢測(cè)，確定其基因類型后再調(diào)整治療方案，醫(yī)生表示接受。

藥學(xué)干預(yù)過程：該患者的基因檢測(cè)結(jié)果顯示，CYP2C19基因型為中間代謝型，CYP2D6基因型為廣泛代謝型；ANKK1基因型為：突變雜合型(AG)，發(fā)生高催乳素血癥等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。DRD2基因型為：突變雜合型(TC)，對(duì)利培酮的藥物應(yīng)答率不是最佳，應(yīng)答率為46%。臨床藥師分析，該病例中利培酮對(duì)消除患者的幻覺、妄想是有一定效果的，但是藥物應(yīng)答率稍差，并且出現(xiàn)高催乳素血癥的不良反應(yīng)，若直接停用利培酮可能會(huì)引起病情波動(dòng)。結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，可考慮保留利培酮治療，但由于其主要代謝酶CYP2D6基因型為廣泛代謝型，提示需調(diào)整藥物劑量。此外，聯(lián)用小劑量阿立哌唑可治療第二代抗精神病藥物所致高催乳素血癥(hyperprolactinemia,HPRL)。因此，建議治療方案調(diào)整為：將原利培酮的劑量減至2 mg/d，同時(shí)聯(lián)合小劑量阿立哌唑片5 mg/d口服，2周后逐漸增量至10 mg/d。醫(yī)師采納臨床藥師建議。調(diào)整方案后，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，幻覺、妄想等精神病性癥狀已消失，情感反應(yīng)協(xié)調(diào)，自知力恢復(fù)。治療8周后復(fù)查血清PRL水平為750 μU/mL，并連續(xù)3個(gè)月定期監(jiān)測(cè)性激素六項(xiàng)結(jié)果均處于正常范圍內(nèi)。此外，藥師對(duì)該患者進(jìn)行合理用藥指導(dǎo)：治療慢性胃炎時(shí)應(yīng)避免使用受CYP2C19基因影響較大的奧美拉唑[4-5]，或需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。建議選用泮托拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑等受CYP2C19代謝多態(tài)性影響較小的質(zhì)子泵抑制劑。

2 討論

DRD2是抗精神病藥物的主要作用靶點(diǎn)，國內(nèi)一項(xiàng)研究表明[6]，DRD2多態(tài)性會(huì)影響利培酮的療效，并可能與陰性精神癥狀的改善有關(guān)系。TT基因型藥物應(yīng)答率比TC型和CC型的高。該患者基因檢測(cè)結(jié)果顯示DRD2基因型為突變雜合型(TC)，這也從基因檢測(cè)的水平上解釋了患者對(duì)利培酮的藥物應(yīng)答率不是最佳，以及用藥后臨床表現(xiàn)仍淡漠、孤僻的原因。

利培酮主要通過CYP2D6代謝為9-羥利培酮。研究報(bào)道[7]，CYP2D6基因型在中國人群中突變頻率較高，可使利培酮的代謝異常，從而影響其藥代和藥效。該患者CYP2D6基因型為廣泛代謝型，但ANKK1基因型(藥物毒性基因?qū)?yīng)的基因型)為突變雜合型(AG)。這是造成患者發(fā)生高催乳素血癥等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高的主要原因。一些基因的多態(tài)性可能跟藥物代謝和藥效無關(guān)，但卻顯著影響藥物的不良反應(yīng)發(fā)生[3]

HPRL是使用抗精神病藥物常見的不良反應(yīng)，該病例中成功干預(yù)了聯(lián)用阿立哌唑治療利培酮所致HPRL。國外研究顯示服用利培酮導(dǎo)致高催乳素血癥的比例在80%以上[8]?？咕癫∷幬镆餒PRL的機(jī)制與其對(duì)D2與5-HT的作用及多巴胺遞質(zhì)失調(diào)有關(guān)。若是直接減停引起HPRL的抗精神病藥物，會(huì)容易引起精神癥狀復(fù)發(fā)。多巴胺激動(dòng)劑(如溴隱亭)雖然降低PRL效果較好，但在精神科應(yīng)用有局限之處，它可能通過興奮垂體多巴胺D2受體從而加重原有精神疾病。阿立哌唑作用機(jī)制較獨(dú)特，是一種多巴胺遞質(zhì)的穩(wěn)定劑。近年來，國內(nèi)外薈萃分析與研究報(bào)道顯示[9-11]，阿立哌唑既能拮抗抗精神病藥物對(duì)D2受體的阻滯作用，又能平衡DA、5-HT的功能，從而維持PRL自身負(fù)性短反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的完整性，可對(duì)抗抗精神病藥物所致的HPRL。此外，阿立哌唑與利培酮聯(lián)合應(yīng)用，通過改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體的占有率，從而彌補(bǔ)相互的缺點(diǎn)。

臨床藥師還根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果針對(duì)性地對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，指導(dǎo)合理選用質(zhì)子泵抑制劑。CYP2C19參與了質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑)、抗抑郁藥(如西酞普蘭)、抗真菌藥(如伏立康唑)等大多數(shù)藥物的生物轉(zhuǎn)化過程。CYP2C19酶的活性與遺傳多態(tài)性相關(guān)，若其基因型為中間代謝型或慢代謝型，則藥物代謝速率減慢，根據(jù)美國臨床藥物基因組聯(lián)盟(CPIC)及荷蘭藥物基因組聯(lián)盟(DPWG)建議，該類患者應(yīng)避免使用主要通過CYP2C19代謝的藥物，或者需適當(dāng)降低給藥劑量，并緩慢滴定劑量[12-13]。

3 結(jié)語

抗精神病藥物治療存在較為明顯的個(gè)體差異，臨床需個(gè)體化給藥。在精準(zhǔn)醫(yī)療的新形勢(shì)下，對(duì)臨床藥學(xué)服務(wù)也提出了更高的要求。本案例中，臨床藥師在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上尋找和分析最佳證據(jù)，并借助藥物基因檢測(cè)技術(shù)，協(xié)助醫(yī)生判斷藥物不良反應(yīng)和臨床療效，指導(dǎo)及制訂個(gè)體化的用藥方案，有利于精準(zhǔn)選擇藥物和縮短調(diào)藥周期。這體現(xiàn)了精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)在精神科診療中發(fā)揮的重要作用，同時(shí)提高了臨床藥師工作的成效和科學(xué)性，有利于為患者提供更優(yōu)良的藥學(xué)服務(wù)。

目前，基因檢測(cè)技術(shù)在我國精神科臨床中還沒有廣泛應(yīng)用。本案例是在發(fā)生藥物不良反應(yīng)后才進(jìn)行基因檢測(cè)，若能在用藥前進(jìn)行檢測(cè)，則可以更確切地指導(dǎo)使用精神科藥物，從而降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者服藥依從性。由于大多數(shù)基因檢測(cè)尚缺乏大規(guī)模的臨床證據(jù)和進(jìn)一步的驗(yàn)證[14]，因此，基因檢測(cè)結(jié)果不能作為制訂或調(diào)整用藥方案的唯一依據(jù)，還應(yīng)結(jié)合傳統(tǒng)循證醫(yī)學(xué)的用藥經(jīng)驗(yàn)和其他臨床指標(biāo)等實(shí)際情況。