王舒可，鄭梅玲

卵泡刺激素受體（follicle stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR）是一種G蛋白耦聯(lián)受體，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為其主要存在于卵巢顆粒細(xì)胞及睪丸間質(zhì)細(xì)胞[1]，與卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）特異性結(jié)合。近年研究發(fā)現(xiàn)FSHR在性腺外的生殖管道、多種腫瘤組織和正常組織（如軟骨組織及胎盤組織）中也廣泛存在，參與血管生成、骨生成和肌層收縮等過程[2-3]。諸多研究報(bào)道，F(xiàn)SHR在惡性腫瘤組織中廣泛存在，參與血管形成及腫瘤細(xì)胞的遷移過程，該過程與早期胎盤形成過程相似?，F(xiàn)總結(jié)近年來研究發(fā)現(xiàn)的性腺外FSHR的表達(dá)及作用，針對(duì)FSHR在妊娠期間胎盤血管生成過程的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，從而了解FSHR在維持正常妊娠中的作用。

1 FSHR分布及功能

1.1 FSHR在生殖系統(tǒng)中的表達(dá)及作用 早期FSHR主要發(fā)現(xiàn)于性腺細(xì)胞中，即女性卵巢顆粒細(xì)胞及男性睪丸間質(zhì)細(xì)胞，維持男女性生殖能力。敲除FSHR基因的雄性小鼠生育力下降、睪丸發(fā)育不良，精子生成受到干擾[4]；敲除FSHR基因的雌性小鼠不孕概率增加，卵泡生成障礙，生殖系統(tǒng)發(fā)育不良[5]。FSHR在原始卵泡中并不存在，隨著卵泡的發(fā)育及膜細(xì)胞的出現(xiàn)，F(xiàn)SHR表達(dá)于次級(jí)卵泡的顆粒細(xì)胞表面。隨著卵泡從竇前卵泡發(fā)育到竇狀卵泡，F(xiàn)SHR數(shù)量也逐漸增加，直至卵泡中期顆粒細(xì)胞中FSHR的表達(dá)最多[6]。自FSHR表達(dá)于卵泡顆粒細(xì)胞表面開始，其與垂體釋放的FSH特異性結(jié)合，募集卵泡，使卵泡產(chǎn)生雌激素，雌激素又進(jìn)一步促進(jìn)卵泡自身的發(fā)育，直至卵泡成熟，最后發(fā)生排卵[7-8]，F(xiàn)SHR的主要功能是促進(jìn)性腺發(fā)育、維持正常生殖功能，普遍認(rèn)為排卵后FSHR便不再發(fā)揮作用[9-10]。多年來人們對(duì)于FSHR的認(rèn)識(shí)僅限于此。直到2014年，Stilley等[11-12]研究發(fā)現(xiàn)FSHR在宮頸腺上皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞少量表達(dá)，并且在子宮肌層肌纖維、增生期和分泌性子宮內(nèi)膜腺上皮中少量表達(dá)，而妊娠期子宮肌層肌纖維FSHR的表達(dá)遠(yuǎn)高于非妊娠狀態(tài)子宮肌層肌纖維。人們開始意識(shí)到在生殖系統(tǒng)中，除性腺以外，生殖道中也有FSHR的存在。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，早期妊娠階段子宮肌層中FSHR表達(dá)，通過三磷酸肌醇（IP3）信號(hào)通路介導(dǎo)子宮肌層收縮，但其早期表達(dá)較少，以減少子宮收縮性，有利于胚胎著床和繼續(xù)妊娠，到了妊娠末期FSHR的表達(dá)水平雖有所升高，但子宮肌層收縮程度無明顯增加，可能是由于此階段FSH介導(dǎo)的舒張效應(yīng)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號(hào)通路對(duì)IP3信號(hào)通路有拮抗作用[10，13]。

1.2 FSHR在腫瘤組織中的表達(dá)及作用 對(duì)FSHR的分布進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺、乳腺、結(jié)腸、胰腺、膀胱、腎、肺、肝、胃、睪丸和卵巢腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞中均存在FSHR的表達(dá)，而在相應(yīng)的正常組織中無表達(dá)[2，14-18]。

FSHR在腫瘤組織中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，例如在乳腺癌發(fā)展過程中，F(xiàn)SHFSHR通過控制細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移，并增加腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[19]。FSHR-FSH還可以增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，VEGF反過來促進(jìn)FSHR遷移至細(xì)胞膜表面，兩者相互協(xié)調(diào)共同促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲[15]。另外，F(xiàn)SHR的表達(dá)水平與腫瘤大小、性質(zhì)呈正相關(guān)[2]，有助于鑒別腫瘤的性質(zhì)，因?yàn)閻盒阅[瘤有豐富的新生血管，而良性腫瘤中此特征不明顯。Pawlikowski等[20]通過免疫組織化學(xué)染色分別測(cè)定甲狀腺良惡性腫瘤中FSHR的表達(dá)程度，結(jié)果顯示，乳頭狀癌、濾泡癌和所有未分化癌癥等甲狀腺惡性腫瘤均表現(xiàn)出FSHR陽性，而腫瘤組織外的甲狀腺濾泡及絕大部分甲狀腺濾泡性腺瘤表現(xiàn)為FSHR陰性。另有研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤的原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶（如胸膜、腦、肝等）組織中，檢測(cè)到FSHR在血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，并且距原發(fā)病灶越近，F(xiàn)SHR的表達(dá)水平越高[2]。1997年有學(xué)者提出一種抗實(shí)體腫瘤的方案，即將截短的組織因子（truncated tissue factor，tTF）與血管表面特異性物質(zhì)結(jié)合，將其靶向定位于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，形成血栓使血管栓塞，引起腫瘤組織的缺血性壞死，從而達(dá)到抗腫瘤的作用[21]?；贔SHR廣泛存在于腫瘤血管周圍這一觀點(diǎn)，Ghinea[22]提出將FSHR與tTF結(jié)合，從而成功將tTF靶向定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，進(jìn)一步完成抗腫瘤作用。

1.3 FSHR在胎盤中的表達(dá)及作用 已有研究發(fā)現(xiàn)FSHR在人性腺外生殖系統(tǒng)組織及胎盤中表達(dá)[11]。妊娠8～10周即檢測(cè)到FSHR，隨著妊娠進(jìn)展，F(xiàn)SHR水平逐漸增加，其存在于胎兒胎盤絨毛和臍動(dòng)靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞以及動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，但在蛻膜組織中未檢測(cè)到[12]。而在妊娠18～20周子宮螺旋動(dòng)脈重鑄過程中，F(xiàn)SHR在母體血管內(nèi)皮細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞中高表達(dá)，有助于重鑄過程的完成[11，23]。為了證實(shí)FSHR在胎盤絨毛血管中的作用，Stilley等[12]采用免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)到人臍靜脈內(nèi)膜 [包括人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）]中存在FSHR表達(dá)，同時(shí)血管中膜也有少量表達(dá)，利用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechain reaction，PCR）技術(shù)檢測(cè)到HUVECs中存在FSHRmRNA。另外，外源性FSH對(duì)HUVECs的增殖、生長(zhǎng)、遷移及管型形成有積極影響，其作用類似于VEGF，在胚胎種植后，F(xiàn)SHR可促進(jìn)血管形成，進(jìn)而在胎盤形成過程中起重要作用。

然而值得注意的是，在母體妊娠階段，體內(nèi)外周血中高水平類固醇激素會(huì)負(fù)反饋抑制垂體分泌促性腺激素，使體內(nèi)FSH水平降低，與FSHR結(jié)合作用較弱，不足以發(fā)揮促進(jìn)新生血管形成的作用。對(duì)此Stilley等[12]提出妊娠期間子宮及胎盤合成FSH的假設(shè)，以垂體組織中的FSH含量作為陽性對(duì)照，檢測(cè)出子宮蛻膜組織、肌層及胎盤中存在FSHα及β亞單位，提示子宮和胎盤有可能合成FSH，并以自分泌及旁分泌的方式作用于絨毛血管內(nèi)皮細(xì)胞，與FSHR結(jié)合達(dá)到促進(jìn)血管生成的作用[11]。

隨后，Stilley等[9]運(yùn)用基因敲除技術(shù)設(shè)計(jì)出FSHR+/-小鼠，自體雜交后形成FSHR缺陷型小鼠FSHR-/-及野生型小鼠FSHR+/+。由于胎盤形成受到胎兒基因型的影響[24]，因此研究比較了缺陷型小鼠組及野生型小鼠組的胎盤血管形成情況及質(zhì)量。結(jié)果顯示，缺陷型小鼠組的胎盤血管形成數(shù)量、胎盤質(zhì)量及妊娠率明顯低于野生型小鼠組。此結(jié)果再次證實(shí)了該團(tuán)隊(duì)在2014年的研究結(jié)論，缺陷型小鼠組妊娠中期胎兒體質(zhì)量較野生型小鼠組明顯減低，胎死宮內(nèi)比例增加[9-11]，證實(shí)FSHR在胎盤血管形成過程中有著積極的作用[12]。目前FSHR對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用機(jī)制尚存爭(zhēng)論，是直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞使其生長(zhǎng)還是誘導(dǎo)某些因子對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮間接刺激作用尚無定論。Stilley等[12]研究?jī)H發(fā)現(xiàn)，在胎盤形成過程中FSH-FSHR通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)傳導(dǎo)途徑刺激HUVECs增殖、遷移及血管形成。

2 FSHR在維持正常妊娠過程中的作用

在妊娠期間，胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵入作用與腫瘤細(xì)胞非常相似，腫瘤細(xì)胞有侵襲正常組織的能力，滋養(yǎng)層細(xì)胞在妊娠胎盤形成過程中可能也有相似的能力，妊娠過程中，胚胎著床血管形成的過程類似于腫瘤組織中血管的形成過程。已有研究表明，VEGF在腫瘤組織中有促血管生成的作用[25-26]，且VEGF在胚胎發(fā)育過程中參與卵泡發(fā)育及胎盤血管形成，對(duì)成功妊娠十分重要。而胎盤中的胎盤生長(zhǎng)因子（placenta growth factor，PlGF）也是胚胎發(fā)育過程中的重要因子[27]。在胎盤血管生成過程中，滋養(yǎng)層細(xì)胞生成的PlGF顯著增加，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與侵襲過程，促進(jìn)新生血管的產(chǎn)生[28]。Zhang等[29]Meta分析表明VEGF與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）之間密切相關(guān)。在探討FSHR對(duì)血管生成影響的研究中，常以VEGF作為陽性對(duì)照，很多研究證實(shí)FSHR與VEGF的作用類似[12，30]，在小鼠卵巢組織培養(yǎng)基中加入FSH可使VEGF表達(dá)升高，提示二者可能協(xié)同作用，共同促進(jìn)血管生長(zhǎng)。

已有研究證實(shí)FSHR在妊娠8周的胎盤中即可檢測(cè)出來[11]，參與子宮內(nèi)膜蛻膜樣增生改變，參與新生血管形成，此時(shí)的FSHRmRNA水平也明顯增加，提示FSHR表達(dá)可能與妊娠結(jié)局有一定相關(guān)性。為了探討FSHR異常與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，Sater等[31]對(duì)RSA病因進(jìn)行研究，檢測(cè)FSHR及絨毛膜促性腺激素受體（choriogonadotropin receptor，HCGR）的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）基因分型發(fā)現(xiàn)，RSA患者FSHR SNP變異高于正常妊娠者，推測(cè)由于FSHR或LHCGR基因中的特定遺傳變異影響FSHR或LHCGR信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致RSA。FSHR基因中的SNP突變，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生改變，從而影響其生物活性。然而其具體機(jī)制是由于FSH-FSHR結(jié)合導(dǎo)致激素水平變化的影響，還是介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移方面的影響，目前尚未明確。Li等[32]對(duì)子癇前期的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)子癇前期患者的胎盤絨毛膜絨毛中FSHR表達(dá)明顯減少，表明胎盤絨毛膜絨毛中的FSHR與子癇前期的發(fā)生有一定關(guān)系，F(xiàn)SHR表達(dá)降低影響胎盤的正常血管生成和重鑄過程，從而導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。

目前輔助生殖技術(shù)飛速發(fā)展，很多不孕癥患者通過輔助生殖技術(shù)治療后成功妊娠，但同時(shí)其不良妊娠結(jié)局及妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率較自然受孕的產(chǎn)婦升高。有研究表明，不孕癥的不良妊娠結(jié)局可能與自身不孕因素有關(guān)，如患者內(nèi)分泌異常、子宮內(nèi)膜容受性差或FSHR減少等因素。FSHR數(shù)量不足的患者在通過輔助生殖技術(shù)成功妊娠后，胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移等活動(dòng)障礙，胎盤血管生成受阻，從而導(dǎo)致早期流產(chǎn)、妊娠期并發(fā)癥或不良妊娠結(jié)局發(fā)生率升高[11，33]。

3 結(jié)語

很多研究已證實(shí)，F(xiàn)SHR在生殖系統(tǒng)、胎盤中廣泛存在，除了傳統(tǒng)認(rèn)為的FSHR可以調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌功能、生殖器官的周期性變化以外，還發(fā)現(xiàn)其可以調(diào)節(jié)子宮肌層收縮性、介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，這些功能對(duì)維持正常妊娠具有重要意義。大量研究證實(shí)在多種腫瘤組織中FSHR表達(dá)增加，具有介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移及侵襲的作用。因此，F(xiàn)SHR也有望成為一種腫瘤治療的靶點(diǎn)。然而目前對(duì)于FSHR分布及功能的研究尚處于初始階段，很多機(jī)制尚不明確，進(jìn)一步研究FSHR的分布及功能，對(duì)于明確并治療妊娠并發(fā)癥及腫瘤等相關(guān)疾病具有重要價(jià)值。