王麗，陳勇，蔣文輝，田二坡

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一組因腎上腺皮質(zhì)類固醇激素合成障礙導(dǎo)致的先天性疾病，是常染色體隱性遺傳疾病。最常見為21-羥化酶缺陷型，占CAH的90%～95%，其他還有11-β羥化酶、3-β羥類固醇脫氫酶、17-α羥化酶的缺陷[1-2]。該病影響成年男女的生育力，CAH男性自然妊娠率（51%）低于正常男性（79%），主要是由于腎上腺殘余瘤和促性腺激素低下[3]。CAH治療方式一般為藥物治療，主要使用糖皮質(zhì)激素，抑制雄激素，減輕男性化，同時改善高血壓、低血鉀等并發(fā)癥[4]。治療后部分患者可恢復(fù)生育能力，無法達(dá)到自然生育的患者可借助輔助生殖技術(shù)[5]。本文報道我院診治的1例CAH男性不育患者進(jìn)行輔助生殖技術(shù)治療的過程，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 病例報告

患者 男，38歲，身高155 cm，體質(zhì)量54 kg。自訴已再婚2年，與現(xiàn)配偶同居至今，性生活正常，射精正常，現(xiàn)未避孕未育至今。初婚3年，與前配偶也無妊娠史。曾在外院行精液離心后檢查多次均未發(fā)現(xiàn)精子，現(xiàn)配偶32歲，平素月經(jīng)周期規(guī)律，輸卵管造影檢查提示：“雙側(cè)輸卵管梗阻”，2018年4月患者來我院就診要求行輔助生殖技術(shù)助孕。既往出生時正常，自12歲時發(fā)現(xiàn)生長停滯，2011年3月于外院行B超檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)腎上腺占位性病變后行腹腔鏡下左側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后4個月發(fā)現(xiàn)皮膚變黑，自覺乏力，腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）明顯升高。2012年2月在上海瑞金醫(yī)院診斷為：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、21-羥化酶缺陷、左側(cè)腎上腺術(shù)后狀態(tài)，口服強的松治療至今。追問家族史，患者無兄弟姐妹，并否認(rèn)三代以內(nèi)有相似疾病發(fā)生。

查體發(fā)現(xiàn)患者全身皮膚較黑，第二性征發(fā)育正常，雙側(cè)睪丸大小2～3 mL，質(zhì)地偏軟，雙側(cè)附睪、輸精管觸診無異常。實驗室檢查卵泡刺激素（FSH）23.20 mlU/mL（參考值1.27～19.26 mIU/mL），黃體生成激素（LH）7.66 mIU/mL（參考值1.24～8.62 mIU/mL），總睪酮（TTE）7.06×109mol/L（參考值6.07×109～2.70×109mol/L），雌二醇（E2）＜7.34×1011mol/L（參考值0～1.72×1010mol/L）。染色體核型正常，Y染色體微缺失（AZF）檢查未見缺失（AZFa，AZFb，AZFc）。來院當(dāng)日在我院做精液常規(guī)檢查1次，濃度2×106/mL，前向運動5%，可見形態(tài)正常精子；2周后再次復(fù)查2次（間隔1周）均未見到精子。充分告知患者及家屬取卵日可能會出現(xiàn)無可用精子可能，患者拒絕睪丸切開取精術(shù)，要求若無可用精子則使用供精治療。配偶經(jīng)過控制性超促排卵后，于2018年7月3日行取卵術(shù)，獲卵24枚；但患者2次取精均未找到精子，使用供精體外受精治療，正常受精22枚，冷凍囊胚14枚，擬擇期行凍胚復(fù)蘇-胚胎移植術(shù)。因患者個人原因，至今尚未來院進(jìn)行胚胎移植。

2 討論

根據(jù)21-羥化酶的缺陷程度，CAH分為經(jīng)典型和非經(jīng)典型。非經(jīng)典CAH一般出生時無典型表現(xiàn)，往往在成年后因不孕癥就診時被發(fā)現(xiàn)[6]。CAH引起不育的機制主要有促性腺激素的改變和睪丸腎上腺殘余瘤[3]。21-羥化酶缺乏引起皮質(zhì)醇和醛固酮缺乏，對下丘腦及垂體的負(fù)反饋效應(yīng)減弱，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多，從而刺激腎上腺皮質(zhì)代償性增生，產(chǎn)生過量的中間產(chǎn)物，包括17羥孕酮，使其進(jìn)入腎上腺睪酮合成途徑，睪酮和Δ4-雄烯二酮增加，產(chǎn)生過量的雄激素[3]，部分雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，升高的雌激素和雄激素可反饋性抑制FSH、LH的釋放。因此，患者性早熟、骨骺提前閉合、身材矮小、睪丸曲細(xì)精管及睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育異常，精子發(fā)生障礙等[6]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2010年的指南標(biāo)準(zhǔn)，CAH患者中有34%可表現(xiàn)為精液參數(shù)正常，24%表現(xiàn)為中度的少弱精子癥（濃度在5～15×106/mL），42%表現(xiàn)為嚴(yán)重的少弱精子癥或無精子癥（濃度低于5×106/mL）[3]。睪丸腎上腺殘余瘤被認(rèn)為是產(chǎn)生于變異的腎上腺組織，位于睪丸縱隔旁和睪丸網(wǎng)，其可壓迫曲細(xì)精管引起管道梗阻，引起瘤內(nèi)纖維化和局部淋巴細(xì)胞浸潤，管周曲細(xì)精管透明樣改變，纖維化，睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生不可逆性損害，導(dǎo)致嚴(yán)重少精子癥或無精子癥，表現(xiàn)為升高的FSH值和降低的抑制素B值[7]。

該患者口服強的松治療至今（6+年），在外院及我院多次精液離心檢查時均為查見精子，但偶然1次檢查發(fā)現(xiàn)2×106/mL的精子。在配偶取卵當(dāng)日，兩次手淫取精后均未發(fā)現(xiàn)精子。患者FSH值偏高，提示其睪丸組織可能發(fā)生不可逆的損害。CAH主要使用糖皮質(zhì)激素治療，對不同類型的CAH加用鹽皮質(zhì)激素或手術(shù)，部分患者精液參數(shù)可能改善。最近一項研究報道2例經(jīng)典型CAH無精子癥者，1例為低促性腺激素者，氫化可的松聯(lián)合地塞米松治療后第4個月精液參數(shù)恢復(fù)正常，第6個月配偶妊娠，37周時分娩1健康女嬰[3]。停藥1年，第3年再次使用藥物治療，配偶妊娠2次，其中1次為自然流產(chǎn)，另1次在隨訪時已經(jīng)妊娠24周。另1例高促性腺激素者經(jīng)過1年的治療仍為無精子。蔣波等[8]回顧了8例CAH伴有無精子癥或少精子癥的患者，F(xiàn)SH、LH均低于正常，睪酮正常或偏高，其中3例伴有睪丸腎上腺殘余瘤，所有患者給予地塞米松治療，治療3～6個月后6例出現(xiàn)精子或精子濃度有所改善，5例配偶自然妊娠。楊慶等[9]研究3例非經(jīng)典型CAH者，氫化可的松治療8個月，例1無精子，例2和例3均可見少量精子，例1行睪丸活檢后提示間質(zhì)細(xì)胞增生，隨訪2～4年后發(fā)現(xiàn)例1出現(xiàn)精子，例2精液參數(shù)較前改善，例3在隨訪期間配偶自然妊娠。陳石濤等[10]研究1例低促性腺激素性非經(jīng)典型CAH的無精子癥者在地塞米松治療中，經(jīng)3、6、12個月的隨訪，精子濃度較前有很大的改善，且行稀少精子冷凍。Scaroni等[11]報道1例伴有無精子的21-羥化酶缺陷型CAH者行腎上腺腫物切除后行地塞米松治療7個月后出現(xiàn)少量精子，8個月后精子濃度為0.6×106/mL，100%不活動，30%形態(tài)正常。Rohayem等[12]報道1例促性腺激素低下性經(jīng)典型CAH者經(jīng)過氫化可的松聯(lián)合絨毛膜促性腺激素（hCG）和國產(chǎn)尿人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG）治療21個月后達(dá)到精子濃度0.5×106/mL，治療第3年其配偶妊娠2次，羊水穿刺后流產(chǎn)1次，自然分娩1次。

21-羥化酶是由CYP21A2基因編碼，該基因位于人類第6號染色體短臂21.3的人類白細(xì)胞抗原Ⅲ類基因區(qū)[13]，目前已知有超過200種的突變[3]?？紤]到21-羥化酶缺陷型CAH的高攜帶率，有必要對先證者的配偶進(jìn)行CYP21A2的檢測。若配偶沒有發(fā)現(xiàn)攜帶，則后代發(fā)生21-羥化酶缺陷型CAH的風(fēng)險降低；若配偶檢測出為已知的致病突變雜合子，則后代受累的風(fēng)險為50%[14]。蔣波等[8]研究8例患者行21-羥化酶基因檢測，發(fā)現(xiàn)均為21-羥化酶基因復(fù)合雜合突變，攜帶男性化表型的p.Ilel72Asn致病突變。輔助生殖技術(shù)尤其是植入前胚胎遺傳學(xué)診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步使得基因改變者也可以生育健康的后代。2018年我國學(xué)者鑒定到兩個腎上腺皮質(zhì)增生癥家系CYP21A2基因雜合突變IVS2-13A/C＞G，家系1先證者為純合突變，其父母為攜帶者，家系2夫妻雙方均為雜合突變攜帶者，通過植入前遺傳學(xué)檢測后植入遺傳學(xué)正常的囊胚，再通過產(chǎn)前診斷確認(rèn)胎兒染色體及基因位點情況，足月分娩健康嬰兒[14]。

非經(jīng)典型CAH往往不易被發(fā)現(xiàn)，臨床也容易漏診，睪丸腎上腺殘余瘤與睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤難以鑒別[3]。CAH早期發(fā)現(xiàn)并治療可改善男性患兒成年后的生殖功能[15]。研究認(rèn)為睪丸腎上腺殘余瘤雖可進(jìn)行藥物替代治療或進(jìn)行手術(shù)，但其結(jié)局往往不滿意，考慮到成年后的不育風(fēng)險，應(yīng)建議患者在明確診斷后盡早進(jìn)行精子冷凍保存，在行睪丸活檢前應(yīng)認(rèn)真評價睪丸組織周圍和睪丸的性質(zhì)[7]。對于仍不能獲得正常精子者，可使用精子庫精子使配偶獲得妊娠。

綜上，CAH低促性腺激素者經(jīng)糖皮質(zhì)激素替代治療或手術(shù)治療聯(lián)合或不聯(lián)合hCG+hMG多半可使精液質(zhì)量有所改善，甚至使配偶成功自然妊娠，但考慮到該疾病為常染色體隱性遺傳，因此有必要在生育前進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢和基因檢測。