葉?；?，陸麗美，戴郁菁，梁炎春

慢性子宮內(nèi)膜炎（chronic endometritis，CE）是指子宮內(nèi)膜的持續(xù)性炎癥，組織學(xué)上以內(nèi)膜間質(zhì)中漿細胞浸潤為特征[1]。CE的診斷主要依賴于組織病理切片中漿細胞的識別，但因為其臨床癥狀輕微，往往被人們忽視。根據(jù)不同文獻報道，CE在不同人群中的發(fā)生率在0.2%～46%[2]，而在不孕的人群中，其發(fā)生率可高達57%[3]。近年來，越來越多研究發(fā)現(xiàn)CE在異常子宮出血[4]、子宮內(nèi)膜增生[5]、宮腔粘連[6]等疾病中的發(fā)生率也顯著升高，提示CE可能參與這些疾病的發(fā)生發(fā)展。更為重要的是，更多的臨床研究著重于探討CE在不孕患者中的臨床意義。CE在不明原因不孕癥患者、體外受精-胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer，IVF-ET） 反復(fù)植入失?。╮ecurrent implantation failure，RIF）患者以及不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中發(fā)生率升高，針對CE的抗生素治療可改善這些患者的生殖預(yù)后[3,7]。因此，CE在婦科及生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的臨床意義顯得非常重要。現(xiàn)就CE的診斷和治療作一綜述。

1 CE的診斷

1.1 CE的高危因素 CE發(fā)生的獨立高危因素如下：①長期放置宮內(nèi)節(jié)育器（intrauterine device，IUD），即使取出IUD后，仍可長期存在內(nèi)膜間質(zhì)漿細胞浸潤；②多次分娩史[8]；③月經(jīng)時間長[9]；④輸卵管梗阻[9]；⑤不規(guī)則子宮出血；⑥其他：Chen等[9]發(fā)現(xiàn)既往流產(chǎn)病史是發(fā)生CE的獨立高危因素之一，但是Kitaya等[8]的研究提示既往人工流產(chǎn)史、自然流產(chǎn)史、早產(chǎn)史和剖宮產(chǎn)史，均不是獨立的高危因素。出現(xiàn)爭議的原因可能是兩個研究所選取的研究對象不同所導(dǎo)致，因此有待進一步研究證實。年齡、肥胖、口服避孕藥、多次妊娠史與CE的發(fā)生無明確相關(guān)性。另外有研究發(fā)現(xiàn)，陰道炎、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜增生、黏膜下子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜結(jié)核和內(nèi)膜骨質(zhì)化生與CE相關(guān)[8,10]。

1.2 CE的臨床癥狀 CE的臨床癥狀輕微，而且無特異性。部分患者可表現(xiàn)為慢性的盆腔不適感、點滴的子宮出血或白帶增多。這些臨床癥狀往往被患者和接診醫(yī)生忽視。有四分之一的患者無任何臨床癥狀[8]。因此，臨床癥狀對CE的診斷幫助不大[11]。

1.3 CE的診斷標(biāo)準(zhǔn) CE的診斷最早是由Hitschman和Adler在1907年提出，他們認(rèn)為，子宮內(nèi)膜中漿細胞的出現(xiàn)與慢性附件炎癥、產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎、流產(chǎn)后組織物殘留等相關(guān)，因此把子宮內(nèi)膜間質(zhì)中漿細胞的出現(xiàn)作為CE的唯一診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。于是在之后的一百多年，所有的研究幾乎都沿用此診斷標(biāo)準(zhǔn)。

CE以其黏膜表層水腫樣改變、間質(zhì)細胞密度增加、腺上皮細胞和間質(zhì)中纖維母細胞的成熟分離以及內(nèi)膜間質(zhì)中的漿細胞浸潤為病理學(xué)特征。子宮內(nèi)膜中存在很多免疫調(diào)控細胞，如自然殺傷細胞（NK細胞）、巨噬細胞、T細胞和中性粒細胞。B淋巴細胞通常在內(nèi)膜的基底層，其在正常女性子宮內(nèi)膜中的白細胞群體中所占的比例不超過1%。然而，攜帶抗體的淋巴細胞（包括B細胞和漿細胞）卻極少在內(nèi)膜功能層中出現(xiàn)[13]。在CE患者中，B淋巴細胞可以浸潤基底層和功能層，甚至可以穿透內(nèi)膜腺上皮細胞進入腺腔內(nèi)。與B細胞外滲和遷移相關(guān)的一些黏附分子和細胞因子，如選擇素E（Selectin E）、CXCL1、CXCL13等，在CE患者內(nèi)膜中的血管內(nèi)皮細胞以及腺上皮細胞中異常表達，而且與成熟B細胞分化相關(guān)的白細胞介素6（IL-6）的水平也顯著上調(diào)。這提示宮腔內(nèi)的微生物感染激發(fā)了內(nèi)膜中的免疫反應(yīng)，一方面，繼續(xù)誘導(dǎo)B細胞從血管外溢并逐漸向內(nèi)膜功能層中遷移和滲透；另一方面，部分B細胞受影響分化成為子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細胞[14]。綜上，CE作為子宮內(nèi)膜的一種持續(xù)性慢性炎癥，漿細胞的浸潤是最重要的病理學(xué)標(biāo)志，因此選擇漿細胞作為診斷CE是有分子生物學(xué)研究證據(jù)支持的。

1.4 CE的診斷方法

1.4.1 宮腔鏡診斷宮腔鏡直視下檢查子宮內(nèi)膜也是CE的診斷方法之一。CE的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①基質(zhì)水腫，②局灶或彌漫性腺體周圍充血，③微小息肉樣改變（直徑＜1 mm）[3]。經(jīng)陰道超聲檢查和子宮輸卵管造影均不能發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜的微小息肉樣改變。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)接受宮腔鏡檢查的所有患者中，有11%的患者有此病理改變。而這11%的患者在進行內(nèi)膜活檢后，其中92%合并CE。在反復(fù)IVF-ET失敗的不孕患者中，宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)微小息肉樣改變的患者中有60%最終診斷為CE[15]。

1.4.2 組織病理學(xué)診斷組織病理學(xué)尋找子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細胞（endometrial stromal plasmacyte，ESPC）是診斷慢性子宮內(nèi)膜炎的最傳統(tǒng)方法。蘇木精-伊紅染色法（hematoxylin-eosin staining，HE）切片中，病理醫(yī)生判斷漿細胞的標(biāo)準(zhǔn)是胞體大、核漿比高、堿性細胞質(zhì)和胞核中異染色質(zhì)呈“輪輻狀”放射排列等特點。但是，HE染色觀察存在以下問題：①容易與內(nèi)膜間質(zhì)中的纖維母細胞或者定植在內(nèi)膜間質(zhì)中的單核細胞相混淆；②如果在分泌期取的內(nèi)膜組織，那么腺上皮水腫樣改變以及間質(zhì)細胞密度增加，不利于漿細胞的辨別。

1.4.3 免疫組織化學(xué)診斷為了克服傳統(tǒng)HE染色辨認(rèn)漿細胞的困難，近年來，多項研究采用跨膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖（CD138）作為漿細胞的特異性標(biāo)記物進行免疫組織化學(xué)染色，輔助CE的診斷。該診斷方法有利于幫助病理醫(yī)生辨認(rèn)漿細胞，提高臨床上CE的診斷率[16]。Kitaya等[16]采用傳統(tǒng)HE染色和CD138免疫組織化學(xué)染色的方法供經(jīng)驗不足的病理科醫(yī)生和經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)生共同閱片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗不足的病理科醫(yī)生雖然不能辨認(rèn)出HE切片中的漿細胞，但是卻可以辨認(rèn)所有CD138免疫組織化學(xué)染色切片中的漿細胞。而且不同經(jīng)驗的病理科醫(yī)生采用CD138診斷CE的符合率（96%）相當(dāng)，優(yōu)于傳統(tǒng)的HE染色診斷CE的符合率（68%）。

1.4.4 內(nèi)膜組織微生物培養(yǎng)目前認(rèn)為，CE最主要的致病原因是微生物感染，口服抗生素治療的有效性充分證明了這一觀點。內(nèi)膜組織病原體培養(yǎng)除可明確慢性子宮內(nèi)膜炎的病原體，為CE的診斷提供客觀證據(jù)外，其藥敏試驗也可為后續(xù)的治療提供用藥指導(dǎo)。

CE患者內(nèi)膜中常檢出的細菌包括鏈球菌、大腸埃希菌、糞腸球菌、葡萄球菌；支原體/脲原體包括生殖道支原體、人支原體、解脲支原體；其他的病原體包括變形桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰道加德納菌、棒狀桿菌[17]。在一些發(fā)展中國家，結(jié)核分枝桿菌也是引起慢性肉芽腫性子宮內(nèi)膜炎的重要病原體[18]。

但是，這種診斷方法的應(yīng)用有其局限性。第一，并非所有的微生物均可以通過普通的培養(yǎng)方法進行檢驗。第二，病原體培養(yǎng)需要時間較長（多為1周或以上）[19]。第三，在內(nèi)膜活檢時容易被陰道分泌物污染，導(dǎo)致培養(yǎng)結(jié)果不準(zhǔn)確。第四，微生物培養(yǎng)或者傳統(tǒng)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測結(jié)果陰性并不代表患者不合并CE。有研究發(fā)現(xiàn)，50%以上合并CE的不孕患者通過上述方法不能檢出病原體[17]。

1.4.5 其他診斷方法隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，涌現(xiàn)了很多的分子診斷學(xué)工具，并且逐步應(yīng)用于臨床。Moreno等[19]利用逆轉(zhuǎn)錄PCR（RT-PCR）對9種常見的CE致病病原體進行內(nèi)膜組織檢測，用于診斷CE，與傳統(tǒng)的宮腔鏡檢查、組織學(xué)檢查和微生物培養(yǎng)三種診斷方法得出的診斷符合率為76.92%。該方法可同時檢測內(nèi)膜中可培養(yǎng)的或不可培養(yǎng)的細菌感染情況，為CE的診斷提供了一種相對廉價的、省時和可行的診斷方法。Di Pietro等[20]則提出利用血液和子宮內(nèi)膜中微小RNA（microRNAs，miRNAs）診斷CE。他們發(fā)現(xiàn)，miR-27a-3p和miR-124-3p在CE患者子宮內(nèi)膜中表達升高，進一步的統(tǒng)計學(xué)分析提示這兩種miRNAs可作為CE的無創(chuàng)診斷標(biāo)記物。在將來的研究中，可以探討更多的有助于CE診斷的分子生物學(xué)方法。

1.5 關(guān)于CE診斷的思考

1.5.1 組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的不一致雖然診斷方法多樣，但不同的研究所采取的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異：有學(xué)者采用每張切片中總的漿細胞個數(shù)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，或使用每1個或10個高倍視野（high power field，HPF）下漿細胞個數(shù)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，也有使用多個高倍視野下漿細胞個數(shù)的平均數(shù)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。而且不同的研究診斷CE的漿細胞個數(shù)也不一致。另外，還有學(xué)者用漿細胞密度（plasma cell density，PCD）作為診斷CE的標(biāo)準(zhǔn)[21]。因此，即使是相同的人群，在不同研究中CE的診斷率也不一樣。所以，對于CE的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚需進一步統(tǒng)一。

1.5.2 免疫組織化學(xué)染色的技術(shù)問題首先，國際上對CD138免疫組織化學(xué)染色的技術(shù)并無統(tǒng)一流程。影響免疫組織化學(xué)質(zhì)量的因素包括：抗體本身的質(zhì)量（單克隆/多克隆，不同廠家提供不同的試劑質(zhì)量不一致）、抗體濃度、抗體孵育時間、組織切片的厚度、觀察切片的數(shù)量等。其次，CD138在正常人子宮內(nèi)膜腺上皮細胞中亦有所表達，特別是其基底側(cè)的胞膜。因此可能會導(dǎo)致誤診。解決這個問題的方法是用傳統(tǒng)HE染色與免疫組織化學(xué)染色共同判斷漿細胞的間質(zhì)浸潤[15]。

1.5.3 子宮內(nèi)膜活檢所處的內(nèi)膜周期對診斷的影響以往研究發(fā)現(xiàn)，增殖期活檢時CE的診斷率高于分泌期[22]。中國學(xué)者Song等[5]也通過大樣本研究證實增殖期活檢CE 的診斷率的確高于分泌期（26% vs.17.5%）。但也有學(xué)者提出二者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[8]。對于研究結(jié)果的不一致，有以下兩種可能：①漿細胞更多位于接近子宮內(nèi)膜基底層的部位，而分泌期子宮內(nèi)膜的功能層比增殖期厚，因此在活檢時不一定能取到接近基底層部位的內(nèi)膜進行病理學(xué)檢查。②分泌期子宮內(nèi)膜腺上皮水腫樣改變以及間質(zhì)細胞密度的增加，使辨別漿細胞更困難。因此，為保持診斷條件的一致性，建議研究者統(tǒng)一內(nèi)膜活檢的內(nèi)膜周期。

1.5.4 CE診斷的其他問題關(guān)于CE的診斷還需要考慮以下的幾個問題：①活檢所得到的子宮內(nèi)膜組織如果非常少（如子宮內(nèi)膜薄的患者），可能會導(dǎo)致CE的漏診[23]。②對子宮內(nèi)膜進行活檢時，人為的搔刮會導(dǎo)致基底層正常分布的漿細胞被攜帶至所取到的內(nèi)膜的間質(zhì)細胞中，造成漿細胞間質(zhì)浸潤。③子宮內(nèi)膜化生或?qū)m頸間質(zhì)細胞CD138染色均陽性，內(nèi)膜活檢時可能受宮頸管組織的污染而導(dǎo)致結(jié)果陽性，造成假陽性。④重要的是漿細胞存在于內(nèi)膜間質(zhì)的真正意義目前尚不明確，因此，雖然漿細胞間質(zhì)浸潤是目前診斷CE的金標(biāo)準(zhǔn)，但是CE的發(fā)生可能還受其他很多臨床和病理因素的影響，故仍需更多的研究以明確漿細胞間質(zhì)浸潤與CE之間的關(guān)系，從而提出一個為廣大學(xué)者接受的關(guān)于CE的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 CE的治療

2.1 CE治療藥物的選擇 目前，國內(nèi)外公認(rèn)的治療CE的方法是口服抗生素。首選藥物為多西環(huán)素（可覆蓋常見致病菌和支原體）[24]。當(dāng)患者對多西環(huán)素治療不敏感時，可用甲硝唑聯(lián)合環(huán)丙沙星治療[2]。也有研究根據(jù)病原體培養(yǎng)或檢測結(jié)果針對性使用抗生素，如革蘭陽性菌采用阿莫西林聯(lián)合克拉維酸治療；革蘭陰性菌采用環(huán)丙沙星治療，支原體采用交沙霉素治療等。此外，也有學(xué)者提出使用氧氟沙星聯(lián)合甲硝唑進行一線治療。至于由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性肉芽腫性子宮內(nèi)膜炎，應(yīng)遵循規(guī)范的抗結(jié)核治療。近期，也有研究發(fā)現(xiàn)孕激素（甲地孕酮）也可以治療CE，但是其有效性和安全性仍有待證實[25]。

2.2 CE的治療效果 目前，較多的臨床研究均集中在治療CE對生殖預(yù)后的影響。因此，本綜述主要總結(jié)藥物對不孕患者CE的治療效果。Johnston-MacAnanny等[2]對合并CE的RIF不孕患者采用多西環(huán)素（100 mg，每日2次，14 d）的一線治療方案，治療后復(fù)查內(nèi)膜CD138（+）的子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細胞（ESPC），發(fā)現(xiàn)該方案的治愈率達70%（7/10）。剩下3例對多西環(huán)素不敏感的患者采用環(huán)丙沙星（500 mg，每日2次，14 d）和甲硝唑（500 mg，每日2次，14 d）聯(lián)合用藥后再次復(fù)查，內(nèi)膜活檢提示ESPC全部清除。經(jīng)治療后，RIF合并CE的患者胚胎植入成功率低于RIF不合并CE的患者（15.0%vs.46.2%，P=0.002 4）。Kitaya等[17]采用同樣的藥物治療方案治療合并CE的RIF不孕患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素一線治療方案的治愈率為92.3%（108/117），剩余不敏感的9例患者采用二線治療方案后，累積的總治愈率為99.1%（116/117）。更為重要的是，RIF合并CE的患者在治愈后的首次胚胎植入所獲得的活產(chǎn)率高于無合并CE的RIF患者（32.8%vs.22.1%，P=0.031）。

McQueen等[26]采用氧氟沙星（800 mg/d，14 d）聯(lián)合甲硝唑（1 000 mg/d，14 d）作為一線治療方案治療有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史和（或）死胎病史的不孕合并CE的患者，73%（19/26）患者治療有效（治療后行內(nèi)膜活檢未見間質(zhì)漿細胞視為有效）。對上述治療方案無效的患者，用二線治療方案（單用多西環(huán)素、聯(lián)合應(yīng)用多西環(huán)素和甲硝唑、聯(lián)合應(yīng)用甲硝唑和環(huán)丙沙星）均治愈。合并CE的患者經(jīng)抗生素治療復(fù)查CE陰性后，其每胎活產(chǎn)率（per-pregnancy live-birth rate）從治療前的7%提高至治療后的56%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

Cicinelli等[3]則根據(jù)子宮內(nèi)膜病原體檢測結(jié)果對合并CE的RIF不孕患者進行針對性的抗生素治療。革蘭陽性菌用阿莫西林聯(lián)合克拉維酸（2 g/d，8 d）治療；革蘭陰性菌用環(huán)丙沙星（1 000 mg/d，10 d）治療；支原體用交沙霉素（2 g/d，12 d）作為一線治療方案，米諾環(huán)素（200 mg/d，12 d）作為二線治療方案等。診斷為CE但內(nèi)膜病原體檢測為陰性的患者，則用以下聯(lián)合藥物治療方案：環(huán)丙沙星（250 mg，單次肌內(nèi)注射），多西環(huán)素（200 mg/d，14 d），甲硝唑（1 000 mg/d，14 d）。在這項回顧性研究中，28%（17/61）的患者通過第一療程的抗生素治療治愈，23%（14/61）和25%（15/61）的患者分別通過第二療程和第三療程治愈（治療后行內(nèi)膜活檢未見間質(zhì)漿細胞視為治愈）。剩下的25%（15/61）患者對第三療程的重復(fù)給藥不敏感。

對于結(jié)核性肉芽腫性CE，抗結(jié)核的治療方案為異煙肼（300 mg/d）、利福平（450～600 mg/d）、乙胺丁醇（800～1 200 mg/d）和吡嗪酰胺（1 200～1 500 mg/d）聯(lián)合用藥2個月，隨后采用同樣劑量的異煙肼和利福平維持治療4個月。合并子宮內(nèi)膜結(jié)核的不孕癥患者經(jīng)上述方案治療后的總?cè)焉锫逝c無合并子宮內(nèi)膜結(jié)核的不孕癥患者相當(dāng)（59.8%vs.60.9%）[27]，因此，抗結(jié)核治療有效。

3 總結(jié)

CE是一種慢性炎癥性內(nèi)膜疾病，其臨床癥狀輕微，容易被忽視。但是隨著近年來關(guān)于CE與不孕癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、IVF反復(fù)植入失敗等疾病之間的研究不斷增多和不斷深入，該疾病越來越受到婦科和生殖科醫(yī)生的重視。目前，CE臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病理活檢發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜間質(zhì)中漿細胞浸潤。診斷CE的方法多種多樣，不同的診斷方法各有其優(yōu)缺點，而且其診斷效能也并不一致。此外，對于該疾病的診斷仍存在許多問題，亟待在今后的研究中解決。因此，臨床實際中醫(yī)生需要結(jié)合多方面檢查綜合判斷。基于CE的主要病因是病原體感染內(nèi)膜形成慢性炎癥，因此，公認(rèn)的治療方案是抗生素治療。單藥和多藥聯(lián)合治療方案對CE均有效。當(dāng)然，對于CE還有待更多、更深入的基礎(chǔ)和臨床研究。