沈豪飛，賈天玉，王奕翔，何曉，張學紅

子宮腺肌?。╝denomyosis，AD）是子宮內(nèi)膜腺體侵入子宮肌層組織的一種良性子宮內(nèi)膜疾病，受該病影響的婦女可出現(xiàn)異常子宮出血、痛經(jīng)或不孕癥，但其中三分之一常表現(xiàn)為無癥狀[1]。許多AD患者多因圍絕經(jīng)期重度異常出血或盆腔疼痛行子宮切除術后經(jīng)病理診斷證實，隨著診斷水平提高AD也發(fā)現(xiàn)于年輕女性患者。研究表明AD對月經(jīng)，生育能力和妊娠結局方面都有影響，其通過改變子宮蠕動和子宮內(nèi)膜功能及容受性而損害生育能力，患病女性生殖結局較差。此外，在某些患者中，AD與其他婦科疾病如子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤并存，因此該病的治療需要制定個體化治療方案，包括針對疼痛、異常出血和妊娠結局的干預。現(xiàn)就AD診治進展予以綜述。

1 發(fā)病機制

目前該病的發(fā)病機制仍有爭議，但認為性激素異常、炎癥、細胞增殖可能是導致AD出現(xiàn)疼痛、異常子宮出血與不孕的原因。有學者研究提出兩種學說解釋AD的發(fā)病機制，一種認為AD是由于基底內(nèi)膜通過改變或中斷的交界區(qū)（junctional zone，JZ）內(nèi)陷進入子宮肌層引起的[2]，其中組織損傷和修復（tissue injury and repair，TIAR）起到主要作用，子宮肌層蠕動性收縮可能誘發(fā)JZ持續(xù)損傷，局部雌激素生成可以促進內(nèi)膜組織環(huán)氧合酶2（COX2）表達，正反饋促進子宮肌層蠕動及損傷，導致基底子宮內(nèi)膜組織向肌層遷移。另一種致病理論認為AD與子宮內(nèi)膜異位癥一樣，可能通過異位子宮內(nèi)膜組織化生發(fā)展而來，該病是由于胚胎多能性苗勒管組織異位或成體干細胞分化所致[3]。子宮內(nèi)膜是一種多能干組織，其胚胎學起源與子宮內(nèi)膜下肌層的苗勒管相同。當成體干細胞被組織損傷激活，月經(jīng)期經(jīng)血逆行進入腹腔，通過腹腔內(nèi)的內(nèi)膜干細胞種植于子宮可能導致局灶性AD的發(fā)生[4]。

2 臨床表現(xiàn)及其與不孕癥關系

流行病學研究發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)、人工流產(chǎn)以及子宮內(nèi)膜增生癥與AD的發(fā)病有關，其他與AD相關的危險因素有子宮內(nèi)膜異位癥、吸煙、手術創(chuàng)傷如剖宮產(chǎn)或刮宮術等[5]。在一項針對體外受精/胞漿內(nèi)單精子注射（IVF/ICSI）患者研究發(fā)現(xiàn)，患有AD女性的流產(chǎn)風險是未患者的2.12倍，并且早產(chǎn)的風險也相對增加[6]。Vercellini等[7]回顧了1998—2013年關于AD患者和非AD患者的IVF/ICSI臨床結局，Meta分析結果顯示，與對照組相比，患有AD的不孕癥患者行IVF/ICSI的臨床妊娠率下降（P＜0.01）。目前AD對生殖功能不利影響的機制仍然未知，推測宮腔解剖改變可能是導致不孕的重要因素，AD可能阻塞輸卵管口并干擾精子遷移和胚胎運輸。正常情況下通過子宮蠕動將精子運送到具有優(yōu)勢卵泡一側的壺腹部是精卵結合的基礎，超聲下可以觀察到子宮肌層中存在明顯的收縮波，這種蠕動波僅來自JZ，而外部子宮肌層并沒有[8]。在患有AD的患者中，由于子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)的內(nèi)陷，JZ的正常結構被破壞，導致子宮運動功能失調(diào)，進而導致不孕癥的發(fā)生。

3 輔助診斷

AD診斷的金標準是組織病理學檢查，組織學分為彌漫性和局限性。當子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)存在整個子宮肌層中時定義為彌漫性AD；當子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)被正常子宮肌層包圍時定義為局限性AD，后者主要指腺肌瘤，容易被誤診為子宮肌瘤[9]。AD形態(tài)學變化很大，從輕微的肌層病變到子宮全層，目前基于圖像形態(tài)對AD的分類還未達成共識。經(jīng)陰道超聲（TVS）、三維超聲和磁共振成像（MRI）有助于AD的診斷，Siedler等[10]首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)腹超聲檢查可以檢查的AD，其納入80例患者診斷為AD的敏感度與特異度分別為63%和97%。然而由于不可能獲得足夠的圖像分辨率來顯示子宮肌層，經(jīng)腹超聲無法將AD與平滑肌瘤區(qū)分開來，而TVS可以更直觀地觀察子宮形態(tài)。TVS下AD特點表現(xiàn)為AD病灶多見于子宮后壁，弱強回聲夾雜不均質(zhì)回聲，子宮內(nèi)膜-肌層界面模糊，彌漫性對稱或不對稱性肌層增厚。Dueholm等[11]研究發(fā)現(xiàn)MRI和TVS相比，鑒別子宮腺肌病的敏感度相同，但特異度更高，表明作為排除AD的影像學診斷MRI優(yōu)于TVS。MRI下AD特點表現(xiàn)為子宮呈球狀增大，T1加權呈高信號，子宮結合帶JZ厚度＞12 mm，肌層可見高信號灶，結合帶與肌層分界不清。盡管在約20%的絕經(jīng)前女性中MRI上沒有可定義的JZ，目前共識認為當JZ厚度大于12 mm時可以強烈考慮AD[9]。

4 治療

目前對于無生育要求的AD患者，可通過剖腹探查或腹腔鏡手術等方式行子宮全切術以緩解癥狀，而對于有生育要求或有強烈保留子宮愿望的患者采取針對性治療顯得尤為重要，現(xiàn)對AD的保守治療方法進行概述。

4.1 藥物治療

4.1.1 促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropinreleasing hormone angonist，GnRHa） GnRHa治療AD的原理為GnRHa結合垂體表面GnRH受體形成激素受體復合物，將信息傳入細胞內(nèi)促進激素合成等生理反應，細胞由于反應后進入不反應的惰性狀態(tài)，導致垂體卵泡刺激素（FSH）和黃體生成激素（LH）分泌顯著減少，呈藥物去垂體狀態(tài)，卵巢處于卵泡早期甚至達絕經(jīng)水平，進而導致雌二醇（E2）水平下降，抑制病灶發(fā)展。有學者研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)組織病理學診斷為AD的24例患者，在用戈舍瑞林GnRHa治療6個月后有2例自然妊娠[12]。Niu等[13]回顧性研究納入339例AD患者，其中194例采用長期GnRHa降調(diào)解治療+激素替代治療，145例采用激素替代治療，發(fā)現(xiàn)冷凍胚胎移植前垂體長期下調(diào)可顯著改善AD婦女的妊娠結局。一項前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，對TVS診斷為AD的不孕患者，給予GnRHa（曲普瑞林3.75 mg，每28天1次），治療6個月后對患者進行隨訪，隨訪期間12例妊娠，33例未孕[14]。針對擬行IVF/ICSI的AD患者，臨床常在取卵后進行胚胎冷凍并給予GnRHa治療3～6個月，直至病灶縮小，TVS下觀測到無壓迫內(nèi)膜后進行解凍胚胎移植。目前已有患有AD的女性接受GnRHa后的生殖結局的研究報道，但缺乏具有大量人群的前瞻性研究，且未給出GnRHa治療后移植評估標準，難以進一步評估兩者是否具有因果關系。

4.1.2 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrelreleasing intrauterine system，LNG-IUS）LNG-IUS即曼月樂，是術者將小型T字聚乙烯支架固定于患者宮腔內(nèi)，其含左炔諾孕酮52 mg，每天恒定釋放量20 μg。LNG-IUS被批準用于治療患有AD的女性，主要作用機制是：①孕激素對AD病灶的影響，孕激素能夠對子宮內(nèi)膜上雌激素受體產(chǎn)生抑制作用，降低子宮對雌激素的敏感性；②孕激素可以占據(jù)孕酮受體，使在位子宮內(nèi)膜萎縮，加快蛻膜化[15]。一項研究將168例AD患者分為孕三烯酮治療組與LNG-IUS治療組，發(fā)現(xiàn)LNG-IUS相比孕三烯酮對月經(jīng)量、疼痛程度有更好的療效，但LNG-IUS對子宮體積減小程度不明顯，故LNG-IUS臨床上多與GnRHa聯(lián)合應用治療AD[16]。陳琳[17]將AD患者分為LNG-IUS+GnRHa達菲林組與LNG-IUS組，6個月后2組間脫環(huán)率、陰道不規(guī)則出血量及疼痛癥狀均有明顯改善。梁舟等[18]研究認為，曼月樂治療AD可以提高IVF-胚胎移植（ET）周期的臨床妊娠率與胚胎種植率，且與高孕激素促排卵方案聯(lián)合使用能減輕對卵巢功能的損害。但LNGIUS的常見并發(fā)癥是LNG-IUS排出，放置前應評估患者子宮大小。

4.2 保守性手術治療

4.2.1 子宮動脈栓塞（uterine artery embolization，UAE）UAE是一種治療AD的微創(chuàng)手術，Ravina于1995年首次描述UAE術，后被確立為治療AD的有效選擇。UAE可以通過栓塞子宮動脈使病灶發(fā)生萎縮和壞死，從而減少前列腺素的產(chǎn)生，有效改善痛經(jīng)癥狀[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，UAE可以顯著改善AD患者的痛經(jīng)、月經(jīng)增多等癥狀和短期內(nèi)縮小子宮的體積[21]。2006—2010年一項對234例UAE術后7年的AD患者進行健康相關的生活質(zhì)量評分和癥狀嚴重程度評分問卷調(diào)查（月經(jīng)異常、骨盆疼痛等相關癥狀），發(fā)現(xiàn)UAE可以顯著改善痛經(jīng)、月經(jīng)增多等臨床表現(xiàn)[22]。一項Meta分析中評價了UAE對AD的影響，9項研究報告了單純AD患者UAE術后短期（＜12個月）療效，結果顯示短期癥狀有改善（275/307）。16項研究報告了單純AD患者UAE術后長期（＞12個月）療效，結果顯示長期癥狀同樣有改善（318/430）。UAE具有改善患者癥狀及縮小子宮體積的作用，但UAE對患者卵巢功能有損害，應避免應用于卵巢儲備功能不良人群，且目前輔助生殖技術中UAE應用較少，是否行UAE需要謹慎評估[20]。

4.2.2 病灶切除術當患者的癥狀嚴重時，建議行子宮切除術。但對于擬行IVF-ET的AD患者，可采用剖腹或腹腔鏡手術對病灶進行切除。彌漫性AD患者病灶與肌層分界不清，切除體積過大，預后不良，故病灶切除術僅適用于局限性AD患者。Otsubo等[23]對23例妊娠前因彌漫性AD而行保留子宮手術的孕婦進行子宮壁厚度測量，結果發(fā)現(xiàn)23例產(chǎn)婦中10例（43.5%）早期流產(chǎn)，13例（56.5%）分娩，認為妊娠和預防子宮破裂的最佳子宮壁厚在9～15 mm之間。因此，對于GnRHa與LNG-IUS治療無效的AD患者，行AD病灶切除術前后應測量子宮壁厚度，以對后期能否助孕進行評估。

4.2.3 高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）HIFU治療AD的作用機制是通過超聲波聚焦作用于異常子宮組織及其血管，引發(fā)靶組織凝固性壞死，這個過程可以通過超聲或核磁引導，從而避免損傷周圍正常組織[24]。HIFU不影響卵巢及子宮的供血，可以保留患者的子宮及其功能，給具有生育意愿的患者提供新的選擇。一項研究對274例AD患者進行HIFU聯(lián)合二甲雙胍治療，發(fā)現(xiàn)接受HIFU聯(lián)合二甲雙胍治療組與單純HIFU治療組患者的月經(jīng)量及疼痛癥狀都明顯減輕[25]。Long等[26]研究發(fā)現(xiàn)HIFU治療后患者痛經(jīng)程度、月經(jīng)量、子宮體積及病灶大小明顯降低，認為超聲引導下HIFU治療子宮體積＞200 cm3伴臨床癥狀性AD是一種安全有效的無創(chuàng)治療方法。HIFU可以改善AD患者的臨床癥狀，但很少有文獻報道HIFU與其他AD保守治療方法的比較，且有關HIFU應用于輔助生殖技術文獻較少，因此該病治療選擇具有局限性。

5 結語

綜上，AD是一種影響婦女生育力的婦科疾病，其通過改變子宮蠕動和壓迫子宮內(nèi)膜導致生育能力下降。然而，目前迫切需要在影像學和組織學上建立統(tǒng)一的診斷標準及分期系統(tǒng)，以便為后期管理和治療提供依據(jù)。藥物治療與手術治療對于有IVF失敗史的AD患者可能有效，GnRHa與LNG-IUS聯(lián)合治療可以取得滿意療效，AD病灶明顯縮小，具有較高臨床應用價值；病灶切除術無法徹底清除病灶且復發(fā)率較高，應與藥物治療聯(lián)合使用；UAE術與HIFU可以明顯改善患者臨床癥狀，但能否提高生育力仍需多中心大樣本研究。