朱 迪 陳 冉 孫 巖, 趙宏斌

(1 昆明醫(yī)科大學(xué)，云南省昆明市 650500，電子郵箱：443601344@qq.com；2 中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所，云南省昆明市 650032；3 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南省昆明市 650000；4 云南省第一人民醫(yī)院，昆明市 650000)

【提要】 植物激素在自然界中廣泛存在，種類繁多。植物激素的研究不僅僅局限于植物本身的生長(zhǎng)、成熟、繁育等，還有將其用于替代動(dòng)物體內(nèi)激素、治療內(nèi)分泌等疾病的研究。植物激素在治療炎癥、止痛、抗腫瘤以及骨折等方面，都具有積極的作用，對(duì)比現(xiàn)有的一些臨床用藥，具有更為廣闊的應(yīng)用前景。本文對(duì)脫落酸、茉莉酸類、獨(dú)腳金內(nèi)酯和芒柄花黃素在臨床中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

植物激素是植物不同發(fā)育階段所需的、因環(huán)境刺激而產(chǎn)生的微量生理活性的有機(jī)物質(zhì)[1]。植物激素不僅可促進(jìn)植物生長(zhǎng)和發(fā)育，還可在植物面對(duì)環(huán)境壓力和非生物壓力(如寒冷、高熱、超理想鹽度等)時(shí)發(fā)揮調(diào)節(jié)生理反應(yīng)和分子反應(yīng)的作用[2-4]。常見的植物激素包括生長(zhǎng)素類、赤霉素類、細(xì)胞分裂素類、乙烯、脫落酸、油菜素甾醇類等[5]。這些植物激素不僅具有調(diào)節(jié)植物的生長(zhǎng)周期、發(fā)育過程、休眠、應(yīng)激等作用[6]，在臨床治療中也具有積極的作用。本文就近年來(lái)植物激素在臨床中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 脫落酸

脫落酸是一種抑制生長(zhǎng)的植物激素，可以引起芽休眠、葉子脫落，并刺激乙烯產(chǎn)生。在植物中，脫落酸生物合成途徑有類萜途徑和類胡蘿卜素途徑[7-8]。研究顯示，哺乳動(dòng)物體內(nèi)也存在脫落酸，其可調(diào)節(jié)動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞功能，包括激活免疫和調(diào)節(jié)炎癥過程、刺激和擴(kuò)增干細(xì)胞、調(diào)節(jié)體內(nèi)葡萄糖的平衡和胰島素的釋放等[9-13]。在臨床上，脫落酸具有抗炎、止痛、抗焦慮的作用[14-17]。

1.1 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和緩解疼痛 哺乳動(dòng)物內(nèi)源性的脫落酸由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和顆粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌，在炎癥過程中可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[9-10，18]。脫落酸可激活胞內(nèi)和胞外的受體，包括位于等離子體膜上的硫化雙丙氨酸合成酶C類似蛋白2(lanthionine synthetase C-like protein 2，LANCL2)以及核受體超級(jí)家族的過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)。分子機(jī)制研究表明，LANCL2是人粒細(xì)胞漿膜與脫落酸結(jié)合的必需位點(diǎn)，脫落酸通過激活LANCL2來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[19]；同時(shí)脫落酸在結(jié)構(gòu)上類似于噻唑烷二酮，可以作為PPARγ激動(dòng)劑，通過PPAR通路來(lái)抑制顆粒細(xì)胞的作用從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[20]。此外，噻唑烷二酮是胰島素增敏劑，其通過增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性來(lái)降低血糖，因此脫落酸也具有類似的降糖作用，可改善胰島素抵抗[15，21]。

炎癥通常伴隨著腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、環(huán)氧化酶2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等炎癥介質(zhì)的高表達(dá)，并最終彌散到受創(chuàng)部位或者病灶部位引起疼痛。當(dāng)體內(nèi)發(fā)生炎癥時(shí)，內(nèi)源性介質(zhì)和炎性細(xì)胞因子的釋放可以促進(jìn)中樞敏感化，并激活中樞神經(jīng)感受疼痛行為的神經(jīng)細(xì)胞[22]。脫落酸緩解疼痛的機(jī)制與其調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)有關(guān)，其可通過減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放來(lái)緩解疼痛，其抗炎作用可與非甾體類消炎藥相媲美[23-24]。水楊酸類化合物和PPAR激動(dòng)劑可以預(yù)防炎癥反應(yīng)并抑制周圍炎癥，同時(shí)抑制緩激肽、P物質(zhì)、前列腺素雌二醇等的表達(dá)從而緩解疼痛。而脫落酸可通過抑制P物質(zhì)和組胺的釋放，影響蛋白質(zhì)激酶C和磷脂3激酶等信號(hào)通路[20，25-27]來(lái)緩解疼痛。

1.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng) 脫落酸作為一種親脂化合物，也是一種視黃酸類似物，是由類胡蘿卜素合成的維生素A前體[28-29]。人體大腦的大部分區(qū)域都存在脫落酸，這些脫落酸可能來(lái)源于食物(包括水果和蔬菜)或者機(jī)體的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，來(lái)源于食物的脫落酸的神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)尚未明確。有報(bào)道稱視黃酸參與海馬體功能構(gòu)建，缺乏視黃酸會(huì)損害記憶、影響空間感知和學(xué)習(xí)能力等，機(jī)體攝入脫落酸可以改善認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶能力[30-32]。

2 茉莉酸類

茉莉酸類植物激素是重要的細(xì)胞調(diào)控因子，它參與植物的生長(zhǎng)過程，并在防御機(jī)制中起著重要作用。茉莉酸類家族由茉莉酮、茉莉酸和茉莉酸甲酯(methyl jasmonate，MeJA)三種成分組成，其主要由植物亞麻酸合成。茉莉酸類的生物合成途徑類似于動(dòng)物的抗前列腺素。有關(guān)茉莉酮和茉莉酸的臨床應(yīng)用研究已較成熟，以下主要介紹MeJA的抗癌作用。

在防御生物和非生物壓力時(shí)，MeJA參與了氧化應(yīng)激過程[33]。當(dāng)植物受到外界病原侵襲時(shí)會(huì)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，首要應(yīng)激因子MeJA是誘導(dǎo)生物抗性基因表達(dá)的分子信號(hào)；而MeJA對(duì)癌細(xì)胞具有選擇性毒性，當(dāng)動(dòng)物體受到癌細(xì)胞侵襲時(shí)，其可抑制癌細(xì)胞的遷移、侵襲以及抑制腫瘤相關(guān)血管生成[34]。比如在淋巴細(xì)胞白血病中，MeJA可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞的死亡，但不會(huì)影響正常的人淋巴細(xì)胞，其選擇特異性的分子機(jī)制可能與機(jī)體免疫功能有關(guān)[35]。MeJA作用于腫瘤壞死因子凋亡誘導(dǎo)配體和脂肪酸合成酶受體時(shí)，可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡從而減少腫瘤細(xì)胞的體積，抑制核分裂增殖[29]。同時(shí)，MeJA還可以激活P53信號(hào)通路，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的程序性死亡[36-37]。

3 獨(dú)腳金內(nèi)酯

獨(dú)腳金內(nèi)酯(strigolactones，SLs)是一種新型的植物激素，主要來(lái)源于小麥、水稻和玉米，目前已經(jīng)分離出超過15個(gè)天然的SLs[38]。最初的研究主要集中在SLs作為一種萌芽劑的生物活性上[39-41]。后來(lái)Croglio等[42]發(fā)現(xiàn)SLs是一種有效抑制癌癥干細(xì)胞增殖的抑制劑，具有成為抗癌藥物的潛能。SLs的合成物可以在各種人類癌細(xì)胞中誘發(fā)G2/M的捕捉和凋亡，但對(duì)轉(zhuǎn)化的人類成纖維細(xì)胞、乳腺上皮細(xì)胞和原發(fā)性前列腺細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活影響較小[43-44]。SLs的抑癌作用只對(duì)干細(xì)胞源的腫瘤細(xì)胞較為敏感，對(duì)于其他細(xì)胞來(lái)源的腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性不敏感[43-44]。SLs抗癌的分子機(jī)制可能與應(yīng)激激活的絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路中的P38蛋白和c-Jun氨基末端激酶1/2有關(guān)，可通過干擾凝蛋白網(wǎng)絡(luò)從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖；SLs可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷和基因組不穩(wěn)定，從而阻滯腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)周期以達(dá)到抑癌的目的[41，45]。

4 芒柄花黃素

芒柄花黃素是一種天然存在的異黃酮，來(lái)源于豆科植物紅車軸草的花序和帶花枝葉，存在于黃芪、三葉、甘草等植物的根部。芒柄花黃素具有促進(jìn)血管生成、促進(jìn)早期骨折愈合和抗癌等作用。

4.1 促進(jìn)血管生成 芒柄花黃素作為類黃酮激素，具有雌激素的特性。它可以和雌激素受體α結(jié)合域的配體結(jié)合區(qū)直接結(jié)合，通過促進(jìn)Rho相關(guān)蛋白激酶/基質(zhì)金屬蛋白酶2/9通路來(lái)產(chǎn)生血管生成效應(yīng)[46]。此外，芒柄花黃素促進(jìn)血管生成的機(jī)制還可能與肌動(dòng)蛋白組裝和細(xì)胞遷移有關(guān)。芒柄花黃素促進(jìn)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架肌張力纖維的形成，并對(duì)其進(jìn)行空間修飾，重組這種遷移表型的細(xì)胞骨架從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖[47-48]。芒柄花黃素在治療血管功能不全的臨床疾病中具有廣闊應(yīng)用前景。

4.2 促進(jìn)早期骨折愈合 在早期骨折的愈合過程中，良好的血液循環(huán)可以促進(jìn)骨折愈合，而芒柄花黃素可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移[49]。芒柄花黃素還可刺激產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在分化軟骨前體、分化成骨細(xì)胞、刺激骨重塑等方面具有重要作用[50]。芒柄花黃素通過刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子α和β來(lái)激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1，進(jìn)而生成新的血管、加速局部骨形成，同時(shí)通過直接定位破骨細(xì)胞來(lái)抑制骨吸收[51]。此外，絕經(jīng)后婦女補(bǔ)充適量的芒柄花黃素可以有效預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松[52]。

4.3 抗癌 在臨床前期的研究中發(fā)現(xiàn)，芒柄花黃素可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并可以誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡，如前列腺、膀胱、乳房、肺、結(jié)直腸等部位的腫瘤細(xì)胞。其機(jī)制可能是芒柄花黃素通過抑制蛋白激酶B和胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶的磷酸化來(lái)減少基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)，從而抑制了癌癥細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡。

5 結(jié) 語(yǔ)

植物類激素種類繁多，來(lái)源廣泛，其用于抗炎、抗癌、促進(jìn)骨折愈合等的治療療效確切，且治療成本較現(xiàn)有藥物低。在原有植物激素分類的基礎(chǔ)上，新型植物激素不斷被發(fā)現(xiàn)、提純，可為抗炎止痛、抗腫瘤、調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌等臨床治療提供新方向。