何小燕 侯彩蘭 黃穎華 黃卓慧 賈福軍

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院臨床心理科，柳州市 545000，電子郵箱：shsh1014@sina.com；2 廣東省精神衛(wèi)生中心心理精神科，廣州市 510000)

【提要】 精神分裂癥超高危的轉(zhuǎn)化與多種因素有關(guān)，近年來(lái)越來(lái)越多的文獻(xiàn)顯示精神分裂癥超高危轉(zhuǎn)化的機(jī)制與分子遺傳學(xué)有關(guān)，因此本文對(duì)精神分裂癥超高危的分子遺傳學(xué)相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神障礙，大部分精神分裂癥患者會(huì)出現(xiàn)精神衰退及社會(huì)功能殘疾[1]。自1980年起，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在確診前存在一些早期不典型的表現(xiàn)，比如逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能受損和社會(huì)功能障礙[2-3]，這些表現(xiàn)可持續(xù)幾天至數(shù)年，平均可達(dá)5年[4]。這段相對(duì)平緩的“前驅(qū)期”被稱(chēng)為“精神分裂癥超高危(ultra high risk for psychosis，UHR)”“精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)綜合征”或“臨床高危”[5]。在大多數(shù)情況下，處于UHR階段的人群發(fā)展為精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高[6]，其中約有36%的UHR者在3年內(nèi)轉(zhuǎn)化成以精神分裂癥為主的精神病性障礙[7]，但仍有64%的UHR者沒(méi)有轉(zhuǎn)化，因此如何更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)精神分裂癥轉(zhuǎn)化成了研究熱點(diǎn)。研究顯示，異常的思維內(nèi)容以及怪異思維的嚴(yán)重性能夠良好預(yù)測(cè)精神分裂癥是否轉(zhuǎn)化[8-11]。精神分裂癥是一種以遺傳因素為主要原因的精神障礙，遺傳度為80%左右[12]。研究顯示精神分裂癥與多種基因相關(guān)[13]。為明確UHR個(gè)體的基因分布是否與正常人不同、是否存在某些基因影響了UHR個(gè)體的轉(zhuǎn)化等，本文就近年UHR分子遺傳學(xué)的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 易感基因

目前精神分裂癥的基因研究多采用關(guān)聯(lián)研究、連鎖分析、候選基因篩查等技術(shù)[14]。神經(jīng)調(diào)節(jié)素1(neuregulin 1，NRG1)基因、D-型氨基酸氧化酶激活劑(D-amino acid oxidase activator，DAOA)基因在與精神分裂癥的連鎖分析以及關(guān)聯(lián)分析中都得到了陽(yáng)性結(jié)果，結(jié)果顯示以上兩種基因與精神分裂癥的發(fā)病相關(guān)。

1.1 NRG1 NRG1基因位于8p21-p12，與神經(jīng)發(fā)育密切相關(guān)，且與多巴胺能神經(jīng)元、谷氨酸能神經(jīng)元和γ-氨酸丁酸能神經(jīng)功能有關(guān)[15-16]。研究顯示NRG1基因與精神分裂癥相關(guān)，已成為診斷精神分裂癥最重要的候選基因之一[17]。

2006年一項(xiàng)關(guān)于UHR轉(zhuǎn)化與NRG1基因多態(tài)性相關(guān)性的研究中，研究者對(duì)家庭成員中至少有2名精神分裂癥患者的79個(gè)高危個(gè)體進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪,發(fā)現(xiàn)在這79名高危個(gè)體中12名NRG1基因SNP8NRG243177多態(tài)位點(diǎn)的基因型為T(mén)T的個(gè)體全部轉(zhuǎn)化為精神障礙，轉(zhuǎn)化率明顯高于基因型為T(mén)C和CC的個(gè)體，且基因型為T(mén)T的個(gè)體平均智商也明顯低于另外兩組基因型[18]。2009年Kéri等[19]的研究中根據(jù)危險(xiǎn)精神狀態(tài)綜合評(píng)價(jià)診斷標(biāo)準(zhǔn)納入了67名UHR人群，檢測(cè)了NRG1基因的20個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，結(jié)果同樣顯示25名SNP8NRG243177位點(diǎn)基因型為T(mén)T的個(gè)體全部轉(zhuǎn)化為精神障礙。然而2013年Bousman等[20]對(duì)225名UHR個(gè)體進(jìn)行NRG1基因檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)SNP8NRG243177位點(diǎn)多態(tài)性與轉(zhuǎn)化率存在關(guān)聯(lián)，但發(fā)現(xiàn)NRG1基因的兩個(gè)單倍體(single nucleotide polymorphisms，SNP)(rs12155594和rs4281084)能夠預(yù)測(cè)UHR人群是否轉(zhuǎn)變?yōu)榫裾系K：rs12155594位點(diǎn)基因型為T(mén)T或TC的個(gè)體轉(zhuǎn)化為精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)比基因型為CC的個(gè)體高2.34倍，rs4281084位點(diǎn)等位基因?yàn)锳的個(gè)體轉(zhuǎn)化為精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)比等位基因型為G的個(gè)體高1.55倍；UHR人群中每增加1個(gè)rs12155594-T等位基因或者1個(gè)rs4281084-A等位基因，其轉(zhuǎn)化為精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)可增加1.5倍；含有3種以上等位基因的個(gè)體有71.4%轉(zhuǎn)化成精神障礙。因此對(duì)NRG1基因的檢測(cè)可以提高識(shí)別UHR個(gè)體轉(zhuǎn)化為精神障礙的能力。

1.2 DAOA 多項(xiàng)研究顯示DAOA基因與精神分裂癥有關(guān)[21-22]。DAOA又稱(chēng)G72基因，是一種哺乳動(dòng)物的特異基因，位于13q34，其在精神分裂癥患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)中表達(dá)增加[23]。DAOA基因是D-氨基酸氧化酶的活化劑[24]，該酶能夠氧化谷氨酸N-甲基-D天冬氨酸鹽受體，因此有學(xué)者認(rèn)為DAOA基因與精神分裂癥的谷氨酸功能障礙假說(shuō)有關(guān)[24]。2010年M?ssner等[25]對(duì)82名UHR個(gè)體進(jìn)行為期2年的隨訪及心理干預(yù)，同時(shí)檢測(cè)了DAOA基因的9個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)rs1341402位點(diǎn)基因型為CC的個(gè)體全部轉(zhuǎn)化為精神障礙，轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)是基因型TT或者CT基因型的4.588倍；rs778294位點(diǎn)基因型為AA個(gè)體的轉(zhuǎn)化率為50%，而基因型為GA或者GG個(gè)體的轉(zhuǎn)化率為22%。然而B(niǎo)ousman等[20]并未發(fā)現(xiàn)DAOA基因?qū)HR個(gè)體轉(zhuǎn)化率有明顯的作用。

2 染色體

染色體22q11.2缺失綜合征(chromosome22q11.2 deletion syndrome，22q11DS)是一組發(fā)病率較高的遺傳綜合征，遺傳學(xué)基礎(chǔ)是染色體22q11.2區(qū)域缺失，目前被認(rèn)為與精神疾病，特別是與精神分裂癥的發(fā)生明顯相關(guān)，大約23%～45%的青少年22q11DS患者經(jīng)歷了短暫性精神分裂癥性體驗(yàn)，高達(dá)40%的成人22q11DS患者被診斷精神障礙[26-30]。研究表明45%～56%的22q11DS患者有UHR癥狀，有10%～21%符合UHR的診斷[26，28-33]。Armando等[27]比較了伴有22q11DS的UHR患者及無(wú)22q11DS的UHR患者的陰性癥狀和陽(yáng)性癥狀，發(fā)現(xiàn)兩組患者的陽(yáng)性癥狀無(wú)顯著性差異，而伴有22q11DS的UHR患者陰性癥狀更嚴(yán)重。筆者認(rèn)為UHR與22q11DS可能存在共同的發(fā)病機(jī)制。Schneider等[29]將89名22q11DS患者分為兩組，一組符合UHR診斷(22例)，另一組不符合UHR診斷(67例)，追蹤隨訪32個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，符合UHR診斷的22q11DS患者轉(zhuǎn)化為以精神分裂癥為主的精神障礙的轉(zhuǎn)化率為27.3%，而不符合UHR診斷的22q11DS患者的轉(zhuǎn)化率為4.5%。盡管如此，不符合UHR診斷的22q11DS患者的轉(zhuǎn)化率也比普通人群高很多，可能在這部分22q11DS患者中存在轉(zhuǎn)化為精神分裂癥的其他風(fēng)險(xiǎn)因素。從以上研究可以看出22q11DS患者有較多的UHR癥狀，并對(duì)UHR的轉(zhuǎn)化有一定的影響。

3 基因表達(dá)

隨著后基因組時(shí)代的到來(lái)，對(duì)某個(gè)基因或者整個(gè)基因組表達(dá)水平的研究成為發(fā)掘疾病相關(guān)基因的又一重要手段。基因表達(dá)可以同時(shí)反映遺傳因素和環(huán)境因素對(duì)疾病的影響，因此非常適用于尋找如精神分裂癥這種復(fù)雜疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素[34]。

有學(xué)者認(rèn)為基因表達(dá)對(duì)UHR的轉(zhuǎn)化有影響：2012年Kiss等[35]檢測(cè)了97例UHR患者以及50例正常健康者的NRG1基因表達(dá)水平，經(jīng)過(guò)1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)97例UHR患者中有31例轉(zhuǎn)化為精神分裂癥，這31例患者外周血NRG1基因的表達(dá)水平明顯低于UHR未轉(zhuǎn)化患者及正常健康人群，而UHR未轉(zhuǎn)化患者與正常健康人群NRG1基因的表達(dá)水平無(wú)差異。2015年Santoro等[36]檢測(cè)了UHR、首發(fā)精神分裂癥(first-episode psychosis individuals，F(xiàn)EP)、正常對(duì)照人群外周血中12個(gè)研究較多的精神分裂癥相關(guān)基因的表達(dá)水平，結(jié)果顯示UHR人群的泛有素融合降解基因(ubiquitin fusion degradation1-like，UFD1L)與FEP及正常對(duì)照人群相比表達(dá)水平上調(diào)；而UHR人群與FEP人群比較，其髓鞘堿性蛋白基因表達(dá)水平下調(diào)，表明UFD1L基因未來(lái)可能可以作為UHR人群特異性的生物標(biāo)志物。

4 表觀遺傳學(xué)

遺傳因素決定了個(gè)體對(duì)疾病的易感性，而表觀遺傳最終控制疾病的發(fā)生和表型。在表觀遺傳學(xué)的相關(guān)研究中，DNA甲基化是研究較為深入的機(jī)制。所謂DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的調(diào)節(jié)作用下，在基因組胞嘧啶-鳥(niǎo)嘌呤(cytosine phosphate guanine,CpG)二核苷酸的胞嘧啶5′碳位共價(jià)鍵結(jié)合一個(gè)甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)，而5mC大部分出現(xiàn)在CpG二聯(lián)核苷酸上。CpG串聯(lián)排列形成CpG島，CpG島常常富集在基因的啟動(dòng)子區(qū)域，CpG島的甲基化可使基因沉默，可調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。一項(xiàng)大型關(guān)于精神分裂癥患者全基因組甲基化的研究顯示，與正常對(duì)照組相比，精神分裂癥組有139個(gè)具有差異性的甲基化CpGs[37]。2017年Kebir等[38]對(duì)39例UHR個(gè)體(1年后有14例轉(zhuǎn)化為精神障礙，25例未轉(zhuǎn)化)進(jìn)行基因組DNA甲基化檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)UHR個(gè)體轉(zhuǎn)化為精神障礙與特異性甲基化有關(guān)，甲基化主要集中在1q21.1及谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶同種型mu5基因啟動(dòng)子區(qū)域的6個(gè)CpG島簇；進(jìn)一步分析最相關(guān)的100個(gè)甲基化位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)甲基化水平能夠正確預(yù)測(cè)UHR個(gè)體是否轉(zhuǎn)化為精神障礙，因此認(rèn)為DNA甲基化反映了UHR個(gè)體轉(zhuǎn)化為精神障礙的生物學(xué)機(jī)制。

5 總結(jié)與展望

明確UHR的轉(zhuǎn)化機(jī)制，準(zhǔn)確識(shí)別易轉(zhuǎn)化的個(gè)體并進(jìn)行干預(yù)，對(duì)精神障礙的預(yù)防具有極為重要的意義。但是UHR的轉(zhuǎn)化機(jī)制非常復(fù)雜，遺傳因素只是一部分原因。目前有關(guān)UHR轉(zhuǎn)化的分子遺傳學(xué)的研究較少，普遍存在樣本量較小、選取基因不一致等局限性。未來(lái)的研究應(yīng)采用大樣本、統(tǒng)一的UHR入選標(biāo)準(zhǔn)，并關(guān)注基因與環(huán)境的交互作用，以期進(jìn)一步揭示UHR轉(zhuǎn)化的機(jī)制，能夠更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)UHR的轉(zhuǎn)化。