周麗霞 張娜娜 王瑞琪

黃連降糖方為我院院內(nèi)協(xié)定處方制劑，處方依據(jù)我院知名專家龐國明教授幾十年的經(jīng)驗方，以中醫(yī)“整體觀念、辨證論治”為理論指導(dǎo)，針對病因，以標(biāo)本兼治為治療原則，精簡組方。龐教授認(rèn)為：陰虛是糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵，氣虛是遷延不愈的癥結(jié)，血瘀是造成合并癥的主要原因，陰陽兩虛是疾病進(jìn)展的根由，濕熱阻滯是病理的辨證。認(rèn)為血糖乃水谷之精微，精微不布則血糖升高；故結(jié)合臨床處方經(jīng)驗，總結(jié)出了“黃連降糖片”之精簡處方，其主要功能是清熱生津、降糖止渴，用于熱盛津傷型消渴病。經(jīng)過數(shù)十年的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)黃連降糖片可有效控制患者血糖水平，減輕胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，降低胰高血糖素，改善血脂、血壓水平，而且長期服用無明顯毒副作用，遠(yuǎn)期治療療效顯著，是治療2型糖尿病的有效組方。對黃連降糖片的持續(xù)推廣應(yīng)用有廣闊的市場前景和良好的社會效益與經(jīng)濟(jì)效益?；诖耍狙芯拷Y(jié)合黃連降糖方處方，對其現(xiàn)代藥理學(xué)研究及組方理論進(jìn)行分析總結(jié)，以期為黃連降糖方的深入研究提供參考。

1 對消渴病的認(rèn)識

“消渴”首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，證候分類始見于《諸病源候論》，治法方藥源于《金匱要略》，臨床治療理論體系形成和發(fā)展于唐宋時期，在明清時期逐漸成熟。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實，消渴病是臨床常見的一種內(nèi)分泌代謝性疾病，與現(xiàn)代的“糖尿病”臨床病證基本一致，在古籍中，消渴根據(jù)臨床表現(xiàn)程度的輕重不同，分為上、中、下三消，即肺燥、胃熱、腎虛之別，臨床表現(xiàn)以多飲(上消)、多食(中消)、多尿(下消)、體形消瘦或尿濁、尿中甜味為主要特征，一般初病以燥熱為主，病程較長者可表現(xiàn)為陰虛和燥熱互結(jié)，久而久之出現(xiàn)陰虛之象，進(jìn)而陰損及陽，陰陽俱虛，臨床處方分別以消渴方、玉女煎、六味地黃丸為基礎(chǔ)方劑。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[1]，糖尿病是多種代謝機(jī)制紊亂性疾病，如糖、脂肪、蛋白質(zhì)等代謝出現(xiàn)障礙，而此類物質(zhì)代謝中需要機(jī)體內(nèi)分泌激素的參與，其中最重要的就是胰島素，當(dāng)機(jī)體各種原因引起糖代謝障礙時，可表現(xiàn)出血液中葡萄糖(即血糖)的異常升高，其臨床表現(xiàn)癥狀與消渴病不謀而合。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為消渴病主要在肺、胃、腎，且相互影響，如肺燥津傷，津液失于散布，致脾胃不得濡養(yǎng)，腎精不得資助，脾胃燥熱偏勝、上可灼傷肺津，下可耗損腎陰，則虛火上炎灼肺胃，終至肺燥胃熱腎虧虛，因此，臨床以“三多”為常見癥狀[2]。

2 黃連降糖方對熱盛津傷型消渴病的辨證用藥

2.1 熱盛津傷型消渴病的臨床辨證熱盛津傷型消渴病臨床多表現(xiàn)為口干喜冷飲、多食易饑、消瘦、舌紅脈弦數(shù)，屬于消渴病中的“上消”。有文章顯示[3]，在“上消”的臨床處方中使用頻率最高的前三種中藥分別為“麥冬、知母、生地黃”；藥性頻率最高前三種分別為“寒、溫、平”；藥味頻率最高的前三種分別為“甘、苦、辛”；而在“上消”和“中消”中共同的高頻用藥是“石膏、黃芩”，表明“上消”和“中消”雖然臨床癥狀有偏倚，但存在相同的病機(jī)，即邪熱內(nèi)擾，故在臨床組方中以清熱瀉火藥物為主。

2.2 黃連降糖方治療消渴病的現(xiàn)代藥理學(xué)研究黃連降糖方中君藥為黃連，《本草正義》中曰：“黃連，大苦、大寒，苦燥濕、寒勝熱，能泄一切有余之濕火，上清風(fēng)火之目病，中平肝胃，下泄腹痛之滯下，皆清熱燥濕之效也”?！睹t(yī)別錄》亦云：“黃連，止消渴”。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實[4]，黃連中以生物堿類成分為主，如小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿等，該類成分對高血糖均有不同程度的改善作用，被稱為“降糖生物堿”，其降血糖作用機(jī)制可能是對早期血管內(nèi)皮損傷的保護(hù)(巴馬汀)、清除氧自由基(藥根堿)、改善胰島素抵抗(小檗堿)、糾正血管內(nèi)皮依賴性的血管舒張反應(yīng)(小檗堿、黃連堿)等[5,6]。黃連中小檗堿可明顯提高胰島素的敏感性，該作用強(qiáng)度與二甲雙胍相似，同時還可提高肝糖原的含量，抑制丙氨酸為底物的糖原異生作用，改善糖耐量異常，并呈現(xiàn)明顯的劑量依賴關(guān)系[7]。從目前市場上用于糖尿病的中藥來看，中成藥的降糖作用強(qiáng)度普遍不如化學(xué)藥物，但從糖尿病的長期治療并發(fā)癥及對患者中醫(yī)證候的緩解程度來看，中藥復(fù)方具有較好的遠(yuǎn)期治療效果，其中多種降糖的復(fù)方制劑被開發(fā)成中成藥用于糖尿病及其并發(fā)癥的臨床治療，如千金黃連丸、糖尿?qū)?、糖?fù)康等。黃連降糖方中生地黃、麥冬清熱生津、固護(hù)津液，共為臣藥。作為治療糖尿病的“四大圣藥”之一的地黃，用于消渴病的治療已有數(shù)千年之久[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實[9]，2型糖尿病為現(xiàn)階段消渴病的主要發(fā)病類型，該病證集中表現(xiàn)為胰島素抵抗為主要特征的糖代謝紊亂，同時伴有脂質(zhì)代謝異常，表現(xiàn)為血漿中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量增多，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)表達(dá)量降低。有研究顯示[10]，地黃中的寡糖類成分可增加肝糖原含量，降低肝臟葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-pase)活性，減少糖異生，從而發(fā)揮降血糖作用；地黃低聚糖類成分可促進(jìn)脂肪胰島素抵抗細(xì)胞(insulin resistant 3T3-L1 adipocytes cell, IR-3T3-L1)的增殖，抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞的增殖，促進(jìn)脂肪細(xì)胞葡萄糖的消耗，改善胰島素抵抗；地黃多糖能顯著升高血清中胰高血糖素樣肽、葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽的表達(dá)水平，提高機(jī)體對血糖的自我調(diào)控能力。地黃低聚糖降血糖更值得一提的是，該類成分在增加細(xì)胞葡萄糖的攝取量時不會引起脂肪細(xì)胞的聚集，即不造成體質(zhì)量的增加，對于胰島素抵抗患者的代謝性疾病有較多好處；該作用機(jī)制的分子理論為地黃低聚糖參與激活PPAR-α、調(diào)節(jié)HepG2內(nèi)胰島素受體及GLUT2 mRNA 的表達(dá)?！侗静菡x》曰：“麥冬寒潤、補(bǔ)陰解渴用之藥”，即提示治療消渴病，麥冬的滋陰作用可發(fā)揮重要作用。麥冬入胃經(jīng)，長于益胃生津清熱，臨床上常用于熱病津傷所致的煩熱口渴及胃陰虛的消渴，麥冬的滋陰清熱以達(dá)“增水行舟”之效。麥冬的主要化學(xué)成分以多糖(40%)為主，有研究顯示[11]，單用麥冬多糖即可降低糖尿病模型大鼠的糖耐量水平，抑制非酶糖基化產(chǎn)物的產(chǎn)生，減輕血管炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生[12]。麥冬的正丁醇提取物可增強(qiáng)腸道對葡萄糖的吸收抑制作用，抑制胰島β細(xì)胞對胰島分泌速度及對機(jī)體糖原分解，從而實現(xiàn)降低血糖的目的；此外，麥冬多糖的免疫調(diào)節(jié)作用可提高患者機(jī)體的自身抗病能力，對抗因高糖血清帶來的血管內(nèi)皮損傷，清除血管因脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的機(jī)體氧化損傷，增加機(jī)體抗氧化能力，延緩細(xì)胞膜損傷，并在一定程度上恢復(fù)血管內(nèi)皮的自我調(diào)節(jié)機(jī)制。黃連降糖方中酒大黃、知母、牡丹皮清泄三焦之火、排毒泄?jié)?，共為佐使藥。大黃苦寒，重在苦降，以瀉火為作用核心，以增強(qiáng)君、臣藥清熱之功，且能通利大便，使“火邪”外出；《藥品化義》曰：“大黃氣味重濁，直降下行，走而不守，有斬關(guān)奪門之力，故號將軍”。方中采用酒大黃，其苦寒泄下之力稍弱，酒引藥上行，而清上焦之血分熱毒，同時，苦寒之性減弱，以免傷胃之正氣。大黃其主要化學(xué)成分為蒽醌類衍生物，其中大黃酸為其降血糖的主要活性成分，其作用機(jī)制可能是改善腎功能、調(diào)節(jié)血脂，下調(diào)腎組織中轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad信號蛋白的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮血糖調(diào)節(jié)作用[13,14]。

2.3 巧施“藥對” 三消兼顧在臨床治療中，患者可能出現(xiàn)三消夾雜共存的情況，在治療此類病證時應(yīng)兼顧肺、胃、腎三臟，并根據(jù)臨床病癥的偏重調(diào)整用藥，既符合整體觀念，又兼顧辨證論治，做到統(tǒng)籌兼顧，巧妙施方。熱盛津傷型消渴并患者臨床治療既要清熱、又要生津，因此，臨床處方仍從肺熱、胃熱、腎虛三個方面著手。黃連-大黃藥對為“清泄”之妙用，大黃瀉火通便、涼血解毒，黃連清熱燥濕、瀉火解毒，兩藥配伍則瀉火涼血清熱之力增強(qiáng)，既能清氣分實熱，又能泄血分之毒，且能發(fā)揮蕩滌腸胃之功。黃連-知母藥對均入胃經(jīng)，配伍后發(fā)揮協(xié)同增效作用，共奏清熱、止渴、除煩之功；知母苦甘性寒，質(zhì)地滋潤，滋陰潤燥之力較強(qiáng)，重在清潤，善滋肺胃之燥；同時，知母可入腎經(jīng)，長于滋腎降火；兩藥配伍可使清熱瀉火之力增強(qiáng)，一燥一潤，“清中有潤、潤中有散”，清熱而不傷陰，特別適用于肺胃火熱亢盛、內(nèi)熱傷津之消渴證。生地黃-知母藥對，兩藥均味苦甘性寒，能清熱養(yǎng)陰、生津潤燥，然地黃長于清熱涼血、養(yǎng)陰生津，臨床上多用于溫?zé)岵。恢盖鍩釣a火，善清肺胃氣分實熱而除煩止渴，兩藥合用則清肺胃氣分實熱及生津之力增強(qiáng)，對于內(nèi)熱消渴之證尤為適宜。生地黃-牡丹皮藥對主入血分，地黃重在滋陰、涼血、養(yǎng)陰，使陰生而易于退熱；牡丹皮功善涼血祛瘀，兼能透散，使熱退而利于陰復(fù)；兩藥配伍可使涼血散瘀、清熱養(yǎng)陰之功增強(qiáng)，尤其適合陰虛血熱及熱病后期，邪熱未盡，陰液已傷之證。麥冬-知母藥對均入肺胃經(jīng)，麥冬入肺經(jīng)，善養(yǎng)陰潤肺，知母滋陰清熱；兩藥配伍可增強(qiáng)清熱潤肺、滋陰之效，適于熱燥傷肺，陰虛肺熱之證。

3 討論

隨著歷代醫(yī)家對消渴病病機(jī)認(rèn)識的深入，臨床基本病機(jī)從“三消論”到“陰虛為本、燥熱為標(biāo)”，再到“內(nèi)熱傷陰耗氣”的發(fā)展，基本形成了較為完整的中醫(yī)理論體系，從認(rèn)識發(fā)展的主線中不難看出，“熱毒”病機(jī)與清熱解毒療法在臨床應(yīng)用中越來越受到重視，其臨床組方的核心機(jī)制是“熱毒”，即“熱毒”可上灼肺津、中劫胃液、下耗腎水。黃連降糖方中重用苦寒之藥，取燥濕解毒、滋陰潤燥之效，以“解毒、排毒、潤燥”為核心貫穿疾病的治療過程，使“毒有所解、潤燥相濟(jì)”。

目前來看，中成藥的降糖作用強(qiáng)度偏弱，但作用持續(xù)時間長，對糖尿病的遠(yuǎn)期治療、改善臨床癥狀、減少并發(fā)癥、臨床服用安全有效等方面有明顯優(yōu)勢。當(dāng)前，對糖尿病的中成藥市場開發(fā)尚不夠成熟，據(jù)南方醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)所的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示[15]，中成藥在口服降糖藥市場占有的份額還不足一成，究其原因，可能是目前對中成藥的開發(fā)研究主要集中在糖尿病并發(fā)癥的防控方面，對中藥降血糖的分子學(xué)研究證據(jù)尚不夠充分，臨床基礎(chǔ)研究優(yōu)勢不突出，中成藥與傳統(tǒng)湯劑的等效劑量不平衡等。雖然目前大量的臨床研究表明，中藥可明顯改善、控制血糖，但對于更深入的作用機(jī)制尚不完全清楚，因此，中醫(yī)臨床的現(xiàn)代研究可借助蛋白組學(xué)技術(shù)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，尋找新的或者特異的治療靶點，從分子層面揭示中藥防控糖尿病的作用機(jī)制，作為未來中醫(yī)藥在糖尿病防控方面的研究方向。