周鵬 張少紅 韋曉 陳國芳 劉超

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇省中醫(yī)藥研究院，國家中醫(yī)藥管理局癭病證治重點(diǎn)研究室 210028

甲狀腺激素是甲狀腺分泌的氨基酸衍生類激素，它是控制下丘腦代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和整合的關(guān)鍵內(nèi)分泌因子之一，具有調(diào)節(jié)物質(zhì)與能量代謝，促進(jìn)生長發(fā)育的作用［1］。人體各種生理事件包括新陳代謝、免疫功能、情緒等均受甲狀腺激素水平的影響。在過去的研究中年齡、性別、碘元素缺乏或過多、吸煙、應(yīng)激、遺傳和自身免疫等均被視作甲狀腺激素分泌的影響因素［2］。而將甲狀腺激素濃度的年度或季節(jié)性變化作為影響因素的詳細(xì)研究不多?，F(xiàn)有證據(jù)表明，生理和行為的季節(jié)性變化是大多數(shù)生物的重要特性，季節(jié)性改變是大腦中甲狀腺激素水平變化的一個(gè)至關(guān)重要的因素［3-4］。且近年來隨著氣候的變化及醫(yī)療檢測水平的提高，甲狀腺相關(guān)性疾病的檢出率有上升趨勢，并出現(xiàn)季節(jié)節(jié)律性，故本文綜述了季節(jié)性變化對甲狀腺激素水平影響的證據(jù)及其潛在的發(fā)生機(jī)制。

1 季節(jié)性變化對正常人甲狀腺激素的影響

下丘腦-垂體-甲狀腺系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)激素是促甲狀腺激素( TSH) ，TSH 在維持甲狀腺正常功能方面起著重要的調(diào)節(jié)作用。一般可以通過檢測機(jī)體血清甲狀腺激素和TSH 水平來判定甲狀腺功能是否處于正常狀態(tài)［5］。馬瑞婷等［5］篩查了2010 年至2013 年共計(jì)2 564名健康體檢者夏季與冬季甲狀腺激素水平的結(jié)果，觀察顯示，除FT3、T4外，TSH、T3、FT4水平均表現(xiàn)出與季節(jié)變化的相關(guān)性，各項(xiàng)指標(biāo)中位數(shù)水平夏季均低于冬季，此結(jié)果與Gullo等［6］的研究大致相同。張偉等［7］選取2016 年在齊齊哈爾第一醫(yī)院體檢人群的TSH 濃度結(jié)果，共計(jì)5 956名，按照月份進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，季節(jié)變化對齊齊哈爾地區(qū)人群TSH 基礎(chǔ)分泌水平有明顯影響:TSH 夏季分泌水平最低，考慮與夏季氣溫較高，機(jī)體基礎(chǔ)代謝率降低有關(guān);TSH 分泌最高的季節(jié)不是氣溫最低的冬季(12 月～次年2 月) ，而是春季( 3 ～5 月) 和秋季(9 ～11 月) ，此現(xiàn)象與該地區(qū)冬季供暖，人群室外活動較少，室內(nèi)溫度較春秋季節(jié)高相關(guān)。Das等［8］對401 例非特異性疲勞癥狀患者同時(shí)測定25-羥維生素D3水平及甲狀腺功能，結(jié)果顯示，在正常甲狀腺人群中25-羥維生素D3的產(chǎn)生和TSH 分泌的季節(jié)變化存在反比關(guān)系。下丘腦-垂體-甲狀腺軸可能受維生素D 濃度的季節(jié)性變化影響，故TSH 表現(xiàn)出秋冬季較高的季節(jié)性變化，但后續(xù)仍需進(jìn)一步的研究。

2 季節(jié)性變化對甲狀腺功能異常者的影響

季節(jié)的變化對正常人甲狀腺激素具有明顯影響，那是否對甲狀腺功能異常的患者也具有影響?甲狀腺功能異?？煞譃榭哼M(jìn)、減弱及自身免疫病變等幾個(gè)層次，其中甲狀腺激素合成和分泌增加可以引起甲狀腺功能亢進(jìn)癥［9］。Graves病是甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見的原因，目前公認(rèn)其發(fā)生與自身免疫有關(guān)，而影響自身免疫的各種因素，例如感染、維生素D 水平、紫外線輻射等又具有季節(jié)性變化模式［10］。那么Graves病的發(fā)病是否也會表現(xiàn)出相應(yīng)的季節(jié)改變? 戴慶等［11］于2007 年至2009 年共納入904 例Graves病患者并依次分析各月的平均甲狀腺激素水平，數(shù)據(jù)顯示Graves病患者2 月甲狀腺激素水平高于7 月，但并未顯現(xiàn)出冬季明顯高于夏季的規(guī)律性。Graves病與橋本甲狀腺炎( HT) 是自身免疫性甲狀腺疾病的兩種主要類型，HT 患者冬季甲狀腺激素水平顯著高于夏季［11］。有學(xué)者猜測自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)，在動物實(shí)驗(yàn)及其他自身免疫有關(guān)的疾病研究中發(fā)現(xiàn)，免疫功能存在季節(jié)性節(jié)律，冬春季病毒或細(xì)菌活性強(qiáng)，機(jī)體免疫力相對較弱，感染率升高，故引起自身免疫性甲狀腺疾病患者甲狀腺激素水平季節(jié)性變化［12］。Kim等［13］對1 751例亞臨床甲狀腺功能減退癥患者進(jìn)行了回顧性研究，隨訪后發(fā)現(xiàn)TSH 隨季節(jié)變化呈月份雙相型，即冬春季升高，夏秋季下降，春季最低。Giri等［14］調(diào)查了1973 年至2011 年美國甲狀腺癌的發(fā)病情況，結(jié)果顯示，甲狀腺癌發(fā)病有明顯的季節(jié)性趨勢，秋季出現(xiàn)的病例比例要高得多?？傊?，臨床醫(yī)師在診療過程中，若能掌握甲狀腺相關(guān)疾病的季節(jié)性發(fā)病規(guī)律及診斷模式，考慮甲狀腺激素濃度的季節(jié)性變化，將有助于醫(yī)療保健資源的分配以及對疾病發(fā)病機(jī)制的深入了解。

3 季節(jié)性變化對新生兒甲狀腺激素的影響

甲狀腺激素不僅在成人的機(jī)能代謝方面有重要影響地位，其同樣可影響新生兒智力及生長發(fā)育。若新生兒甲狀腺激素水平異常，將嚴(yán)重危害兒童生存和生活質(zhì)量，破壞家庭幸福和諧，而且會造成巨大的潛在壽命損失和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［15］。黨迷等［16］按季節(jié)因素將1 800名新生兒劃分為4 組，篩查出生季節(jié)對先天性甲狀腺功能減退癥( CH) 發(fā)病率的影響，結(jié)果顯示，冬季新生兒TSH 陽性率較其他季節(jié)高。?aylan等［17］對土耳其1 270 311名新生兒在出生后48 h 以上進(jìn)行TSH 篩查，發(fā)現(xiàn)CH 患病率亦存在顯著的季節(jié)性變化:新生兒冬季TSH 水平最高，CH 患病率亦最高( 7.4%) 。2005—2011 年，伊朗東南部科爾曼省CH 篩查項(xiàng)目共檢288 437名嬰兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CH 的發(fā)生可能與科爾曼省的月份和季節(jié)有關(guān)，其發(fā)病率在10 月( 秋季) 最高，6 月( 夏季) 最低［18］。與此同時(shí)，丹麥的一項(xiàng)全國性注冊研究假設(shè)自身免疫性甲狀腺功能減退癥的發(fā)展與出生月份有關(guān)，通過大規(guī)模的全國性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)出生在夏季時(shí)( 更具體來說出生在6 月份時(shí)) ，患自身免疫性甲狀腺功能減退癥的風(fēng)險(xiǎn)更高［19］。總的來說，季節(jié)性變化對新生兒TSH 水平的影響一般呈冬季＞春季＞秋季＞夏季趨勢。出現(xiàn)此現(xiàn)象的一個(gè)可能解釋是:垂體分泌TSH，激活中樞調(diào)節(jié)機(jī)制，刺激甲狀腺細(xì)胞生成和分泌更多的T3、T4，同時(shí)周圍組織對甲狀腺激素需求增加，甲狀腺激素發(fā)揮產(chǎn)熱效能，可能會幫助冬季出生的新生兒更快適應(yīng)寒冷的環(huán)境，提高自身免疫力。因此，早期發(fā)現(xiàn)和治療新生兒甲狀腺疾病是優(yōu)化生長發(fā)育的關(guān)鍵，初級保健醫(yī)生在確定有危險(xiǎn)患者方面起著關(guān)鍵作用［20］。婦科及內(nèi)分泌科醫(yī)生可建議預(yù)產(chǎn)期在冬季的孕婦適當(dāng)補(bǔ)充左甲狀腺素，減少季節(jié)因素對CH 發(fā)病的影響。

4 季節(jié)性變化對動物甲狀腺激素的影響

不同人群甲狀腺激素水平會隨著季節(jié)的變化而呈現(xiàn)相對應(yīng)的浮動，那么季節(jié)性變化會不會導(dǎo)致動物體內(nèi)甲狀腺激素水平出現(xiàn)類似于人類的改變? 張明泉和郭霞珍［21］將48 只健康Sprauge-Dawley大鼠( SPF 級) 隨機(jī)分為生理組、假手術(shù)組和手術(shù)組，手術(shù)組做松果腺摘除術(shù)，分別于夏至與冬至檢測甲狀腺激素水平后發(fā)現(xiàn)，血清T3、T4含量冬至組高于夏至組，且差異顯著。該實(shí)驗(yàn)證明，松果體的高位調(diào)節(jié)是引起甲狀腺激素季節(jié)性波動的原因，其調(diào)節(jié)機(jī)制主要是通過松果體分泌褪黑素來完成。因?yàn)橐吧鷦游锊淮┮路?，也沒有空調(diào)，故與人類相比，環(huán)境變化對野生動物的影響可能更大［22］。Kuba等［23］觀察8只成年紅鹿甲狀腺激素的年度變化發(fā)現(xiàn)，T4濃度春季最高、秋季最低。季節(jié)性變化對馬群甲狀腺激素的影響一般表現(xiàn)為T3、T4含量夏季(6 ～8 月) 最高、冬季( 12 ～2 月) 最低［24-25］。Thompson等［26］評估了兩種靈長類動物——鬃毛吼猴和日本獼猴在不同熱環(huán)境中甲狀腺激素水平的季節(jié)性變化與溫度的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與預(yù)期基本吻合: 即在正常生理?xiàng)l件下，完整的下丘腦-垂體-甲狀腺軸可維持穩(wěn)定的血清甲狀腺激素水平，從而對能量穩(wěn)態(tài)有穩(wěn)定的貢獻(xiàn)，兩種動物都是利用甲狀腺激素作為一種機(jī)制來促進(jìn)新陳代謝，以應(yīng)對體溫調(diào)節(jié)壓力。由此可見，季節(jié)變化可以引起動物甲狀腺激素水平的改變，而且其變化特點(diǎn)與正常人相似，了解動物感知季節(jié)變化的機(jī)制可以幫助我們理解人類的季節(jié)性變化。

5 甲狀腺激素水平季節(jié)性變化的分子機(jī)制

為探討甲狀腺激素水平在多大程度上受到環(huán)境季節(jié)性變化的影響這一問題，可使用具有復(fù)雜季節(jié)機(jī)制的動物模型進(jìn)行比較研究。通過對鳥類季節(jié)性行為的研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素是通過下丘腦室管膜區(qū)( MBH) 甲狀腺激素脫碘酶( Dio2/Dio3) 基因的表達(dá)影響動物季節(jié)繁殖，長時(shí)間的日照能促進(jìn)TSH 的產(chǎn)生，增加Dio2的表達(dá)，抑制Dio3 的表達(dá)，從而增強(qiáng)MBH 中甲狀腺激素信號作用［27］。另一項(xiàng)研究則指出垂體結(jié)節(jié)部內(nèi)含有褪黑素受體，后者是褪黑素作用的關(guān)鍵組織。在分子水平上，調(diào)節(jié)cAMP 信號可能是褪黑素作用的一個(gè)關(guān)鍵事件。TSH 作為垂體結(jié)節(jié)部的一種關(guān)鍵輸出激素，可通過GS 耦聯(lián)的G 蛋白受體TSH 受體激活cAMP 的合成，從而形成一個(gè)正反饋環(huán)，放大輸入信號，激活下游通路，促進(jìn)TSH受體的轉(zhuǎn)錄，尤其是隱色素基因1( Cry 1) 的轉(zhuǎn)錄［28］。而在哺乳動物中，眼睛是唯一參與光周期時(shí)間感知的光感受器，視覺和非視覺視象探測到光并將這個(gè)信號通過視黃下丘腦束傳送到視交叉上核，視交叉上核通過頸上神經(jīng)節(jié)傳遞的多突觸途徑，控制松果體腺中褪黑素的合成和釋放。而褪黑素僅在夜間分泌，調(diào)節(jié)TSH 的光周期內(nèi)分泌信號，故日照時(shí)間的變換引起褪黑素分泌譜編碼夜間的長度［22］。夜間長，褪黑素分泌時(shí)間長( 冬季) ; 夜間短，則褪黑素分泌時(shí)間短( 夏季) ，因此，甲狀腺激素水平表現(xiàn)出季節(jié)性變化。

6 總結(jié)

隨著甲狀腺疾病發(fā)病趨勢日益上升，關(guān)于影響甲狀腺相關(guān)激素水平的研究報(bào)道成為熱點(diǎn)，更多大數(shù)據(jù)分析研究進(jìn)一步說明季節(jié)性變化對甲狀腺激素的影響。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院納入了2013 年至2016 年共206 486名受檢者的TSH 數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)TSH 濃度具有明顯的季節(jié)和溫度依賴性:TSH 在冬季出現(xiàn)高峰，夏季出現(xiàn)低谷，與溫度呈負(fù)相關(guān)。故臨床診療甲狀腺激素紊亂時(shí)，建議將就診季節(jié)及氣溫變化作為重要的考慮因素［29］。Yoshihara等［30］收集了伊藤醫(yī)院門診135 417例患者TSH、FT3、FT4濃度，在排除碘狀況因素外，大數(shù)據(jù)分析表明，TSH 濃度在連續(xù)6 年內(nèi)(2010 年1 月至2015 年12 月) 呈年度變化，夏季減少，冬季增加。且TSH 濃度與日氣溫呈顯著負(fù)相關(guān)。

綜上所述，筆者通過查閱研究發(fā)現(xiàn)，季節(jié)性變化對甲狀腺激素水平確有影響，但目前國內(nèi)、外多數(shù)研究結(jié)果因?yàn)榈赜蛐韵拗茻o法進(jìn)行多中心調(diào)查討論，具有一定的局限性，未來關(guān)于季節(jié)性變化對甲狀腺激素影響的研究有必要繼續(xù)多中心、大樣本的臨床統(tǒng)計(jì)觀察。目前尚無關(guān)于因季節(jié)性變化而加減甲巰咪唑、左甲狀腺素等藥物劑量以調(diào)整甲狀腺功能的較為公認(rèn)的指導(dǎo)意見，但對臨床工作者而言，若能在甲狀腺疾病評估及診治方面，針對不同人群充分考慮當(dāng)?shù)丶竟?jié)性變化對甲狀腺激素水平改變及甲狀腺相關(guān)疾病發(fā)病率的影響，強(qiáng)化長期監(jiān)測和隨訪，預(yù)估可能的患病風(fēng)險(xiǎn)與嚴(yán)重程度，對減少甲狀腺功能亢進(jìn)癥危象、周期性麻痹等重癥的發(fā)生、減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)、改善生活質(zhì)量方面可能具有積極意義。