孫媛媛，張明智

0 引 言

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lym?phoma，DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤（non?Hodgkin lymphoma，NHL），占全部 NHL的 30%～40%，具有侵襲性及強異質(zhì)性［1-2］。我國是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的高流行地區(qū)，一般人群中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性率達7.18%［3-4］。淋巴瘤患者中HBV感染率高于一般人群與其他實體腫瘤患者，尤其是B細胞來源的淋巴瘤［5］。HBV在我國的高感染率及DLBCL的高發(fā)病率使得探究HBV與DLBCL的關(guān)系具有更大的現(xiàn)實意義。然而，目前HBV感染與DLBCL患者的臨床特點及預(yù)后關(guān)系的報道尚不明確。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）是國際預(yù)后指數(shù)（inter?national prognostic index，IPI）評分組成之一，與腫瘤負荷有關(guān)，影響患者預(yù)后，而LDH與HBV對DLBCL療效作用的相互關(guān)系尚未明確。本研究旨在探討HBV感染與DLBCL臨床特點及預(yù)后關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2012年1月1日至2017年12月31日鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科199例初治DLBCL患者。其中，HBsAg陽性19例（9.5%）、HBsAg陰性180例（90.5%）；乙肝兩對半5項指標(biāo)全陰66例（33.2%）、僅乙肝表面抗體（HBsAb）陽性41例（20.6%）、乙肝核心抗體（HBcAb）陽性73例（36.7%）。根據(jù)HBV感染情況將患者分為2組：HBV組（HBV攜帶者與HBV既往感染者，n=92）、對照組（HBsAg-和 HBcAb-，n=107）。納入標(biāo)準：①所有入選患者都經(jīng)過病理組織形態(tài)學(xué)、免疫組化確診，并參照2008版WHO淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準，符合病理診斷；②治療前均接受血清學(xué)酶聯(lián)免疫法乙肝兩對半檢測，包括HBsAg、HBsAb、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗體（HBeAb）和HBcAb，且獲得性免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、EB病毒（EBV）、梅毒等檢測結(jié)果均為陰性；③化療方案：標(biāo)準CHOP（環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松）方案、R（利妥昔單抗）-CHOP方案或者類CHOP方案；④未合并其他腫瘤。排除標(biāo)準：①侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)；②不能耐受化療；③治療期間更換治療方案。

1.2 觀察指標(biāo)患者基本資料包括性別、年齡、疾病確診時間、病理結(jié)果、腫瘤起源、Ki67、發(fā)病時臨床分期（Ann Arbor）、體能狀況評分（Eastern Coopera?tive Oncology Group performance status，ECOG）、IPI評分、結(jié)外累及病灶和數(shù)目、是否累及肝、脾，以及LDH、β2微球蛋白水平；HBV感染情況：乙肝兩對半檢查結(jié)果、HBV-DNA復(fù)制水平、治療過程中是否有HBV再激活；肝功能指標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、總膽紅素等。根據(jù)患者LDH水平及是否有HBV感染分為無感染者（無HBV感染且LDH水平正常，n=67）、無感染LDH升高者（無HBV感染且LDH水平升高，n=40）、有感染LDH正常者（HBV感染且LDH水平正常，n=59）、有感染LDH升高者（HBV感染且LDH水平升高，n=33）。

1.3 療效評價通過影像檢查進行療效評價（參照國際淋巴瘤工作組標(biāo)準），分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定和疾病進展。有效率=完全緩解+部分緩解。每2個化療周期后，進行一次評價。

1.4 隨訪通過電話隨訪及醫(yī)院資料管理系統(tǒng)獲取患者的疾病進展時間和總生存時間，至2018年6月30日隨訪結(jié)束，中位隨訪時間為22個月。無進展生存期是指患者開始治療到疾病進展的時間，總生存期指患者開始治療至死亡或末次隨訪的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量、計數(shù)、等級資料分別采用獨立樣本的t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法，并行Log-rank檢驗。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 DLBCL患者的臨床特點HBV組有效率（67.4%）較對照組（84.1%）明顯降低（P＜0.05）。HBV組年齡、近期療效與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。化療前，HBV組肝功能損害的陽性率較對照組明顯升高（P＜0.05）；化療期間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 DLBCL患者的臨床特征比較[n（%）]Table 1 Clinical characterization of the patients with dif?fuse large B-cell lymphoma n(%)

2.2 HBV再激活情況199例DLBCL患者中5例HBV再激活，均來自HBV組，其中4例患者表現(xiàn)為HBsAg（+）HBsAb（-），1 例 HBsAg（-）HBsAb（+）HBcAb（+）；2例化療前存在HBV-DNA復(fù)制增高，后因抗病毒治療恢復(fù)正常，化療過程中出現(xiàn)HBVDNA再升高，另外3例化療前HBV-DNA未見異常，化療過程中升高。

2.3 DLBCL患者生存預(yù)后分析對照組無進展生存期為（63.9±2.4）個月，無進展生存期率為87.9%；HBV組無進展生存期為（45.7±2.9）個月，無進展生存期率為69.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）。2組總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.092）。見圖1。

圖1 DLBCL患者生存分析曲線圖Figure 1 Survival curves of the patients with diffuse large B-cell lymphoma

2.4HBV與LDH對DLBCL治療效果的影響 有感染LDH升高者有效率較無感染者、無感染LDH升高者、有感染LDH正常者均明顯降低（P＜0.001）。見表2。

表2 DLBCL患者有效率的比較[n（%）]Table 2 Comparison of therapeutic effect among different groups of the patients with diffuse large B-cell lymphoma n(%)

3 討 論

HBV具有親肝細胞和親淋巴細胞性，通過免疫機制、激活原癌基因、抑制抑癌基因使淋巴細胞克隆性增生，促進淋巴細胞增殖，導(dǎo)致淋巴瘤的形成［6-7］。HBV感染與 NHL的發(fā)生相關(guān)［8］，與B細胞NHL的相關(guān)性強于T細胞NHL［9］，尤其是侵襲性B細胞淋巴瘤，如DLBCL。有研究發(fā)現(xiàn)，DLBCL患者HBV陽性率，不僅高于非腫瘤患者，也高于其他腫瘤患者［10-11］。本研究中，HBVsAg陽性患者占9.5%，高于全國一般人群的7.2%，但低于既往報道。原因可能與抗病毒藥物的使用、乙肝疫苗的普及和人員流動等有關(guān)。本研究對照組比HBV組年齡＜60歲患者所占比例大，而2組在性別、臨床分期、結(jié)外受累數(shù)目、肝和脾是否受累等方面無明顯差異。

本研究顯示治療前，HBV組患者肝功能損害的陽性率明顯高于對照組，而在化療期間無明顯差異?；熐翱赡芘cHBV感染有關(guān)，而化療期間，則受HBV感染、治療藥物的應(yīng)用及其他多種因素共同影響。本研究患者再激活結(jié)果說明HBsAb缺失與HBV再激活高發(fā)生率有關(guān)，同既往報道［12］相一致。僅HBsAg（-）并不能排除HBV感染，個體在接觸HBV后可產(chǎn)生HBcAb，HBV攜帶者（HBsAg+）及既往感染HBV（HBsAg-和HbcAb+）的患者在化療期間，HBV都易再次激活，可導(dǎo)致患者肝功能急劇下降，甚至發(fā)生肝衰竭，影響預(yù)后［13］。這就要求醫(yī)師在治療及隨訪過程中，密切關(guān)注患者的肝功能、乙肝標(biāo)志物、HBV-DNA水平等相關(guān)指標(biāo)，評估患者是否需要進行抗病毒治療，選擇適合的抗病毒藥物。

目前，國內(nèi)外不同研究機構(gòu)報道的HBV陽性與HBV陰性DLBCL患者的預(yù)后不盡相同［14-17］。DLB?CL與HBV相互作用機制尚不明確。本研究對照組和HBV組總生存時間無明顯差異，對照組有效率比HBV組高、PFS長、PFS率高。研究報道，合并HBV感染易造成DLBCL患者在化療過程中出現(xiàn)細胞免疫功能下降，CD4+/CD8+比例明顯降低［18-19］。故感染HBV的患者淋巴瘤發(fā)生率顯著增加，預(yù)后不佳。

IPI評分目前被認為是DLBCL的標(biāo)準預(yù)后評估系統(tǒng)［20］，其水平高低與患者治療效果有關(guān)。本研究根據(jù)患者是否感染HBV及血清LDH是否正常分為4類，結(jié)果顯示有感染LDH升高者較無感染者、無感染LDH升高者、有感染LDH正常者，有效率均明顯降低，分析HBV感染與高LDH兩者之間具有協(xié)同作用，對患者治療效果產(chǎn)生負性影響。

綜上，本研究結(jié)果顯示DLBCL患者HBsAg陽性率高于一般人群。HBV感染在DLBCL發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮一定作用，但具體機制有待進一步探索。其次，HBV感染患者化療前肝功能損害發(fā)生率較高，為防治HBV再激活，需定期檢測乙肝標(biāo)志物、肝功能、HBV-DNA定量等實驗室指標(biāo)，并根據(jù)患者病情及相關(guān)指標(biāo)，判斷是否需要對HBsAg（+）及HBsAg（-）、HBcAb（+）患者預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物，預(yù)防再激活，降低肝功能損害發(fā)生率。另一方面，HBV與LDH可協(xié)同負向影響患者預(yù)后。本研究為回顧性研究，樣本量偏小，隨訪時間較短，故需要前瞻性的研究進一步證實。