劉彤 夏云龍

隨著人們對(duì)腫瘤與心血管疾病關(guān)系認(rèn)識(shí)的深入，腫瘤心臟病學(xué)這一新興學(xué)科應(yīng)運(yùn)而生。心房顫動(dòng)(房顫)是一種臨床上最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常，是腦卒中、心力衰竭(心衰)、心肌梗死和死亡的重要危險(xiǎn)因素。除了導(dǎo)致房顫的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(高血壓、心衰、心肌缺血、慢性肺部疾病、糖尿病、甲狀腺功能不全、慢性腎臟疾病)外，房顫的發(fā)生與腫瘤也密切相關(guān)。首先，腫瘤和房顫有很多共同的危險(xiǎn)因素；此外，腫瘤的進(jìn)展和抗腫瘤治療都會(huì)增加房顫風(fēng)險(xiǎn)，在腫瘤治療過(guò)程中發(fā)生房顫會(huì)影響腫瘤患者的預(yù)后、治療效果[1-2]。腫瘤導(dǎo)致房顫的病理生理學(xué)機(jī)制十分復(fù)雜，本文主要闡述腫瘤導(dǎo)致房顫的潛在機(jī)制(圖1)，并為腫瘤治療過(guò)程中的房顫預(yù)防提供新思路。

圖1 腫瘤導(dǎo)致房顫?rùn)C(jī)制示意圖

1 腫瘤外科術(shù)后房顫

腫瘤外科術(shù)后發(fā)生房顫會(huì)延長(zhǎng)術(shù)后的重癥監(jiān)護(hù)和住院時(shí)間，增加患者再住院率、死亡率和遠(yuǎn)期卒中風(fēng)險(xiǎn)。心胸外科手術(shù)的術(shù)后房顫發(fā)生率是16%～46%，而非心胸手術(shù)的術(shù)后房顫發(fā)生率為0.4%～12.0%。肺癌患者的肺葉切除術(shù)術(shù)后房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，許多研究顯示肺癌患者術(shù)后房顫發(fā)生率為5.6%～23.0%[3]。而術(shù)后房顫會(huì)增加肺癌患者肺葉切除術(shù)后的遠(yuǎn)期死亡率。此外肺癌患者的術(shù)后房顫與肺葉切除時(shí)的系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃有關(guān)。此外，結(jié)直腸癌患者行擇期結(jié)腸切除術(shù)后房顫的發(fā)生率為12.6%[4]，而食管癌患者食管切除術(shù)后房顫發(fā)生率為9.2%，對(duì)于行食管切除術(shù)患者，術(shù)后房顫可作為術(shù)后并發(fā)癥和死亡的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[5]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，結(jié)直腸癌或乳腺癌手術(shù)患者的房顫發(fā)生率是非腫瘤相關(guān)手術(shù)患者的2倍。

促進(jìn)腫瘤外科術(shù)后房顫發(fā)生的因素可以分為急性因素和慢性因素，急性因素與手術(shù)直接相關(guān)，慢性因素包括年齡、高血壓、糖尿病、肥胖和慢性阻塞性肺疾病等。

1.1 促進(jìn)腫瘤術(shù)后房顫發(fā)生的急性因素

腫瘤術(shù)后房顫與胸部手術(shù)、全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和交感神經(jīng)激活密切相關(guān)。房顫是肺癌患者外科治療或肺葉切除術(shù)后早期最常見(jiàn)的心律失常。近年來(lái)研究表明，有肺葉切除術(shù)史的房顫患者的肺靜脈殘端仍具有自律性。眾所周知，肺靜脈是房顫的主要觸發(fā)灶，并且肺靜脈殘端與心臟自主神經(jīng)在房顫發(fā)生中可能存在相互聯(lián)系，連接肺靜脈殘端的神經(jīng)和與內(nèi)在神經(jīng)節(jié)神經(jīng)叢連接的神經(jīng)放電被認(rèn)為是房顫的潛在觸發(fā)灶。研究表明，這些肺葉切除術(shù)后發(fā)生房顫的患者進(jìn)行導(dǎo)管消融術(shù)與普通房顫患者的遠(yuǎn)期成功率相近。許多研究也證實(shí)了術(shù)后房顫的發(fā)生與促炎因子的激活存在時(shí)間關(guān)聯(lián)，提示炎癥激活可能是術(shù)后房顫發(fā)生的重要因素。另有研究顯示，介導(dǎo)心臟組織和循環(huán)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)的免疫細(xì)胞和蛋白的浸潤(rùn)與房顫發(fā)生有關(guān)。此外，手術(shù)創(chuàng)傷后的交感神經(jīng)損傷會(huì)影響食管切除術(shù)后房顫發(fā)生，并在房顫的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。肺葉切除術(shù)后，心房鉀通道蛋白表達(dá)發(fā)生改變，導(dǎo)致心房肌細(xì)胞外向鉀電流增多、心房動(dòng)作電位縮短、術(shù)后房顫易感性增加。術(shù)后低氧與食管癌術(shù)后房顫明顯相關(guān)，氧化應(yīng)激激活參與房顫發(fā)生發(fā)展，抗氧化治療可能有助于預(yù)防腫瘤患者術(shù)后的房顫發(fā)生[6-7]。

1.2 促進(jìn)腫瘤術(shù)后房顫發(fā)生的慢性因素

術(shù)后房顫也是肺葉切除或食管切除術(shù)后的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生還與腫瘤患者術(shù)前合并的一些慢性疾病有關(guān)。老年、男性、心臟病史、高血壓、術(shù)前腦鈉肽水平≥30 pg/mL都是術(shù)后發(fā)生房顫的危險(xiǎn)因素。食管癌手術(shù)發(fā)生房顫也較常見(jiàn)，可能與年齡、糖尿病、合并心血管疾病有關(guān)。既往研究顯示肥胖是心臟外科手術(shù)術(shù)后新發(fā)房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此外，糖尿病也是房顫發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素之一，且可預(yù)測(cè)卒中和血栓栓塞。糖尿病和高血壓等病理狀態(tài)下會(huì)導(dǎo)致心房肌細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，進(jìn)而引起觸發(fā)活動(dòng)，導(dǎo)致房顫。房顫在右心衰竭、肺血管疾病和慢性阻塞性肺病患者中很常見(jiàn)，并隨著病情的進(jìn)展發(fā)生率逐漸增加[8-9]。

2 抗腫瘤藥物與心房顫動(dòng)

心臟毒性是抗腫瘤治療的重要不良反應(yīng)之一，它會(huì)增加腫瘤患者遠(yuǎn)期死亡率?？鼓[瘤治療還會(huì)增加腫瘤患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，各種抗腫瘤治療方法如化療、放療、靶向治療、激素療法和抗血管生成治療都對(duì)心血管系統(tǒng)有一定影響，并且抗腫瘤聯(lián)合治療尤其是放化療聯(lián)合常會(huì)加重心臟毒性[10]。表1總結(jié)了3種主要抗腫瘤藥物(如烷化劑、蒽環(huán)類藥物和靶向治療)與心臟相關(guān)的潛在不良反應(yīng)?？赡軐?dǎo)致房顫的抗腫瘤藥物包括：化療藥物如烷化劑(如順鉑、馬法蘭、環(huán)磷酰胺)、蒽環(huán)類藥物(如阿霉素)和靶向治療(如曲妥珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼)等?；熕幬飳?dǎo)致房顫的機(jī)制有直接損傷心肌、激活炎癥和氧化應(yīng)激信號(hào)通路等。

表1 誘發(fā)房顫的抗腫瘤藥物

2.1 烷化劑

據(jù)報(bào)道，順鉑、馬法蘭、環(huán)磷酰胺等烷化劑可誘發(fā)腫瘤患者發(fā)生房顫[11-12]。應(yīng)用順鉑的腫瘤患者中15.2%～32.0%可發(fā)生房顫，應(yīng)用馬法蘭的腫瘤患者中6.5%～16.7%可發(fā)生房顫，高劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合美司鈉注射也能導(dǎo)致急性房顫發(fā)作。骨髓移植患者接受環(huán)磷酰胺和全身放療的預(yù)處理后，45例患者中有5例出現(xiàn)各種類型心律失常，包括頻發(fā)室性早搏(2例)，陣發(fā)性房顫(1例)，室上性心動(dòng)過(guò)速(1例)，QT間期延長(zhǎng)合并室速(1例)。研究結(jié)果表明，順鉑導(dǎo)致的心臟毒性可能會(huì)誘發(fā)左室功能障礙、心肌細(xì)胞收縮功能下降、線粒體功能異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和凋亡增多、活性氧產(chǎn)生過(guò)多和炎癥激活，而且與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和核因子(NF)-κB通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)上調(diào)有關(guān)。有報(bào)道顯示，應(yīng)用順鉑的腫瘤患者發(fā)生室上性快速性心律失?？赡芘c順鉑導(dǎo)致的鎂代謝紊亂有關(guān)。夾竹桃麻素是一種特異性NADPH氧化酶拮抗劑，可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和炎癥通路來(lái)改善順鉑引起的心臟毒性，可能有助于房顫的預(yù)防。馬法蘭具有很強(qiáng)的潛在心臟毒性，報(bào)道稱可引起腫瘤患者發(fā)生左室功能障礙、心包疾病和腎功能障礙。環(huán)磷酰胺誘發(fā)心臟毒性的可能機(jī)制包括氧化應(yīng)激激活、炎癥和細(xì)胞凋亡。4-氫過(guò)氧環(huán)磷酰胺(環(huán)磷酰胺的一種活性衍生物)通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈉和鈣離子濃度、減少鉀離子濃度和ATP的含量、損傷溶酶體來(lái)增加心肌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。環(huán)磷酰胺還會(huì)導(dǎo)致心肌肥厚、心肌纖維化、心肌水腫和炎癥因子如白介素-1β、腫瘤壞死因子-α和白介素-10等表達(dá)增加，促進(jìn)房顫發(fā)生。

2.2 蒽環(huán)類藥物

阿霉素被廣泛地用于各種腫瘤的治療，可引起劑量相關(guān)的心臟毒性，包括一過(guò)性心電圖異常、心肌病和心力衰竭[13]。阿霉素也可以導(dǎo)致各種心律失常。阿霉素可以通過(guò)下調(diào)心臟Cx43/Cx45連接蛋白表達(dá)導(dǎo)致進(jìn)行性心臟功能異常和左室重構(gòu)。阿霉素可導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。阿霉素可導(dǎo)致心肌肌漿網(wǎng)Ca2+ATP酶表達(dá)減少，誘發(fā)心力衰竭。阿霉素誘導(dǎo)鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ(CaMKⅡ)激活，導(dǎo)致心肌肌漿網(wǎng)Ca2+滲漏，破壞細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)，增加心臟觸發(fā)活動(dòng)和房顫的發(fā)生[14]。CaMKⅡ在房顫的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，CaMKⅡ激活可以增加心房肌細(xì)胞晚鈉電流和L型鈣電流和鈣調(diào)控蛋白磷酸化，導(dǎo)致肌漿網(wǎng)鈣滲漏，抑制CaMKⅡ活性可以減輕阿霉素導(dǎo)致的心臟毒性[14]，因此，抑制CaMKⅡ活性可以作為減少化療誘發(fā)房顫的一種可能治療方案。

2.3 靶向治療

靶向治療旨在干擾參與腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的特異性信號(hào)分子。靶向治療藥物一般分為單克隆抗體(如曲妥珠單抗)或小分子物質(zhì)(如索拉非尼和舒尼替尼)。靶向治療對(duì)腫瘤患者具有心臟毒性，這與心臟脫靶效應(yīng)有關(guān)。乳腺癌患者發(fā)生新診斷的房顫(5.4%)與早期停用曲妥珠單抗有關(guān)。此外，最近的薈萃分析顯示曲妥珠單抗應(yīng)用過(guò)程中房顫的發(fā)生率為1.2%[15]。39名肝癌患者在進(jìn)行索拉非尼聯(lián)合5-氟尿嘧啶的Ⅱ期試驗(yàn)中，2例患者發(fā)生房顫，1例患者發(fā)生心衰。3例使用舒尼替尼預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性腎癌患者中有1例發(fā)生房顫。研究提示多數(shù)酪氨酸激酶抑制劑能顯著增加腫瘤患者的QTc間期。曲妥珠單抗是一種作用于HER2的單克隆抗體，主要用于HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的靶向治療。在小鼠模型中，曲妥珠單抗通過(guò)增加心肌的氧化應(yīng)激和凋亡、改變心肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)導(dǎo)致心臟毒性。有證據(jù)表明，曲妥珠單抗與心肌細(xì)胞表面的HER2蛋白結(jié)合，阻斷了ErbB2-ErbB4信號(hào)傳遞，進(jìn)而造成左室收縮功能障礙。轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤患者使用舒尼替尼治療也可能引起左室功能障礙[16]。多靶向藥物舒尼替尼能抑制一磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)，增加脂質(zhì)沉積，阻滯鉀通道，導(dǎo)致心律失常。索拉非尼造成心臟毒性的機(jī)制包括左室功能障礙、活性氧生成增加、線粒體功能障礙和心肌細(xì)胞壞死[17]。

3 免疫機(jī)制在腫瘤導(dǎo)致房顫中的作用

有研究提示腫瘤本身可能就是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)入選乳腺癌和結(jié)腸癌患者的病例對(duì)照研究證實(shí)，腫瘤會(huì)影響房顫的發(fā)生發(fā)展。炎癥激活參與惡性腫瘤和房顫的發(fā)生發(fā)展。在腫瘤和房顫發(fā)展進(jìn)程中可發(fā)現(xiàn)多種炎癥細(xì)胞因子如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子(TNF)-α，白介素(如白介素-6)和巨噬細(xì)胞遷移抑制因子水平升高。炎癥在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，而房顫可能是腫瘤的一種炎癥并發(fā)癥。他汀類藥物的抗炎作用可以有效預(yù)防房顫。因此，調(diào)節(jié)發(fā)生房顫的腫瘤患者的免疫應(yīng)答可能是預(yù)防房顫的一個(gè)潛在策略。

3.1 C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白水平升高提示體內(nèi)炎癥激活，與房顫發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[18]。與腫瘤相關(guān)的全身性炎癥能通過(guò)誘發(fā)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)來(lái)促進(jìn)和維持房顫，臨床研究發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)心房組織內(nèi)局部C反應(yīng)蛋白定位來(lái)確定心房局部炎癥，相比持續(xù)性房顫，局部炎癥更多參與陣發(fā)性房顫。乳腺癌患者在化療的同時(shí)使用降低C反應(yīng)蛋白的藥物可以提高生存率。秋水仙堿能顯著降低炎癥介質(zhì)如白介素-6和C反應(yīng)蛋白的水平，可用于預(yù)防肺靜脈隔離術(shù)后早期房顫的復(fù)發(fā)，臨床使用秋水仙堿對(duì)肝癌患者有抗癌作用。越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明，他汀類藥物除了能調(diào)節(jié)血清膽固醇水平外，對(duì)癌癥的預(yù)防和治療也有潛在的影響。他汀類藥物治療能減輕炎癥，顯著減少高敏炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白，因此有助于預(yù)防房顫[19]。

3.2 腫瘤壞死因子-α

TNF-α主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子，也是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的重要成分。TNF-α在多種癌癥類型中均表現(xiàn)為上調(diào)，且與腫瘤患者不良預(yù)后、激素治療反應(yīng)性缺失和惡病質(zhì)的發(fā)生有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可能參與慢性房顫的發(fā)生。瓣膜性房顫患者與竇性心律的瓣膜病患者相比，NF-κB活性增強(qiáng)、TNF-α和IL-6濃度升高、單核細(xì)胞浸潤(rùn)增多、纖維化增多。持續(xù)性和永久性房顫患者TNF-α的濃度遠(yuǎn)高于陣發(fā)性房顫患者[20]。TNF-α誘發(fā)多種細(xì)胞包括心肌細(xì)胞的凋亡。TNF-α增加肺靜脈起源房性心律失常的發(fā)生，破壞細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而誘發(fā)房顫。TNF-α還通過(guò)一氧化氮依賴機(jī)制誘發(fā)大鼠心肌細(xì)胞電生理異常。同時(shí)，以TNF-α為靶點(diǎn)被認(rèn)為是腫瘤治療的一種潛在的免疫治療方案。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α是結(jié)腸癌發(fā)生和發(fā)展的重要調(diào)節(jié)因素，阻斷小鼠體內(nèi)的TNF-α可以減少與結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生。因此，抗TNF-α藥物可能有助于預(yù)防腫瘤治療誘發(fā)的心臟毒性和房顫。

3.3 白介素-6

在多種類型的腫瘤和心臟疾病如心力衰竭和房顫中均有白介素的產(chǎn)生增加，心衰和房顫患者的促炎癥細(xì)胞因子包括白介素-6的水平會(huì)升高。房顫患者血漿白介素-6水平升高，并且與房顫進(jìn)程有關(guān)，同時(shí)與心臟復(fù)律后房顫復(fù)發(fā)以及血栓形成有關(guān)[21]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活化能減少白介素-6的產(chǎn)生、減少巨噬細(xì)胞的聚集，進(jìn)而保護(hù)心臟功能。托珠單抗是一種抗白介素-6受體抗體，具有抗心律失常作用，通過(guò)抑制白介素-6可能減少房顫，有助于預(yù)防心臟手術(shù)后房顫的發(fā)生和復(fù)發(fā)。應(yīng)用白介素-6阻滯劑作為抗腫瘤藥物已經(jīng)在多種癌癥中應(yīng)用，包括肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、卵巢癌以及頭頸部癌癥等。但是，應(yīng)用抗白介素-6/白介素-6受體/gp30進(jìn)行癌癥治療仍需進(jìn)一步的臨床前和臨床研究的闡明?？偟膩?lái)說(shuō)，這些研究強(qiáng)調(diào)了控制白介素-6的表達(dá)可能預(yù)防癌癥患者心臟功能障礙。

3.4 巨噬細(xì)胞遷移抑制因子

巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)是一種基因多效性的炎性細(xì)胞因子，作為多種急性和慢性炎癥性疾病的調(diào)節(jié)因子。MIF在炎癥通路中起重要作用，與多種表型腫瘤的形成密切相關(guān)[22]。MIF在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。心衰和房顫患者的MIF水平升高。MIF的表達(dá)與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)聯(lián)，而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是房顫的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。細(xì)胞外MIF與攜帶CXCR2受體的單核細(xì)胞之間的相互作用能夠增加炎癥細(xì)胞動(dòng)員并導(dǎo)致心臟功能受損。MIF可能是通過(guò)破壞鈣通道和活化c-Src激酶來(lái)減少心房肌細(xì)胞的T型鈣電流進(jìn)而參與房顫的形成。阻滯MIF能顯著減慢某些腫瘤在體內(nèi)或體外系統(tǒng)的生長(zhǎng)，如肺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤和結(jié)腸癌，抑制MIF能預(yù)防高脂飲食誘發(fā)的心力衰竭以及壓力負(fù)荷誘發(fā)的心肌肥厚[23]。

4 結(jié)語(yǔ)

大量研究已經(jīng)證實(shí)，腫瘤患者發(fā)生房顫可能與手術(shù)、腫瘤藥物治療和腫瘤相關(guān)免疫有關(guān)，同時(shí)，房顫的發(fā)展也會(huì)影響腫瘤患者的預(yù)后和治療效果。因此，研究腫瘤患者房顫的發(fā)生和維持機(jī)制十分重要，將有助于提高腫瘤患者的臨床治療效果。