陳子良 盧可 周玲玲 劉岱麒 李秀蓮 韓雪 張會(huì)來(lái) 劉彤

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤最常見的臨床亞型。隨著診療水平不斷提高、幸存者日益增多、生存期逐漸延長(zhǎng)，DLBCL患者心血管疾病發(fā)生率逐步增加，并嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。研究表明，存在心血管疾病病史的DLBCL患者5年死亡風(fēng)險(xiǎn)相較對(duì)照組明顯升高[1]。心電圖檢查作為一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性好的心血管疾病篩查方法，在臨床中具有重要作用。既往研究報(bào)道了惡性淋巴瘤治療前后異常心電圖發(fā)生率，并未探討具體心電圖指標(biāo)情況。本研究擬分析初診DLBCL患者的心電圖特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2014年12月至2015年9月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理診斷確診為DLBCL的90例患者病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 病理診斷確診為DLBCL；② 抗腫瘤治療前行12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查且病歷資料完整；③ 心電圖清晰可測(cè)量。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并其他類型腫瘤或病理診斷存在其他淋巴瘤亞型；② 非初治DLBCL患者；③ 無(wú)基線心電圖或質(zhì)量欠佳。

1.2 研究方法

記錄初診DLBCL患者抗腫瘤治療前的臨床特征，統(tǒng)計(jì)包括竇性心律失常、心房顫動(dòng)、早搏、傳導(dǎo)阻滯、肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、碎裂QRS波(fragmented QRS complex，fQRS)、ST-T改變等異常心電圖發(fā)生率。所有心電圖記錄均在走紙速度25 mm/s、電壓10 mm/mV下完成，收集由心電圖機(jī)自動(dòng)分析獲得的部分指標(biāo)，包括心率(heart rate，HR)、P波時(shí)限(P wave duration，PWD)、QRS時(shí)限(QRS duration，QRSD)、PR間期(PR interval，PRI)、QRS電軸及V1導(dǎo)聯(lián)S波振幅(SV1)和V5導(dǎo)聯(lián)R波振幅(RV5)。此外，由經(jīng)過心電圖測(cè)量培訓(xùn)的兩人獨(dú)立使用專業(yè)心電圖用分規(guī)手動(dòng)測(cè)量，計(jì)算P波振幅(P wave amplitude，PWA)、P波離散度(P wave dispersion，Pd)、V1導(dǎo)聯(lián)P波終末電勢(shì)(P wave terminal force，PtfV1)、QT間期(QT interval，QTI)、RR間期(RR)、校正QT間期(corrected QT interval，QTc)、QT離散度(QT dispersion,QTd)、T波波峰至T波終點(diǎn)時(shí)限(T-peak to T-end，Tp-Te)、心臟電生理平衡指數(shù)(index of cardio-electrophysiological balance，iCEB)等心電指標(biāo)并取平均值加以記錄，如有爭(zhēng)議，由第三研究者再次測(cè)量校正。

各異常心電現(xiàn)象定義如下，(1) 肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓[2]：6個(gè)肢體導(dǎo)聯(lián)每個(gè)導(dǎo)聯(lián)的QRS波振幅R+S均<0.5 mV；(2) ST-T改變包括[3]① ST段改變：自J點(diǎn)后80 ms處測(cè)量ST段高度變化，即取ST段的某一個(gè)點(diǎn)，并作該點(diǎn)與等電位線的垂線和ST段相交，則這條垂直線為ST段抬高或壓低的距離；ST段改變定義為至少在2個(gè)導(dǎo)聯(lián)上，ST段壓低≥0.05 mV或ST段抬高在肢體導(dǎo)聯(lián)≥0.10 mV，在胸導(dǎo)聯(lián)≥0.20 mV；② T波改變：T波高尖，即在肢體導(dǎo)聯(lián)>0.5 mV、胸導(dǎo)聯(lián)>1.5 mV；T波低平，肢體導(dǎo)聯(lián)<0.1 mV或胸導(dǎo)聯(lián)<0.2 mV；T波雙向，即T波呈正負(fù)雙向；T波倒置，即T波倒置深度≥0.1 mV；(3) fQRS[4]：冠心病心肌梗死患者心電圖新出現(xiàn)或已經(jīng)存在QRS波的三相波(RSR′型) 或多相波，并排除了完全性或不完全性束支阻滯；(4) 鐘向轉(zhuǎn)位[5]：根據(jù)胸前導(dǎo)聯(lián)QRS波群移行變化，分為無(wú)轉(zhuǎn)位、逆鐘向轉(zhuǎn)位、順鐘向轉(zhuǎn)位3種，反映水平面心臟電軸變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般研究結(jié)果分析

2.1.1 研究人群人口學(xué)特征和疾病組成 研究共納入初診DLBCL患者90例，其中男53例(58.9%)，女37例(41.1%)，中位確診年齡及四分位間距為58(16)歲，41例(45.6%)為非生發(fā)中心來(lái)源DLBCL。既往合并疾病中高血壓比例最高(n=25，27.8%)，其他依次是糖尿病(n=13，14.4%)、冠心病(n=3，3.3%)、高脂血癥(n=2，2.2%)、缺血性腦卒中(n=1，1.1%)、房性早搏(n=1，1.1%)、室性早搏(n=1，1.1%)。

2.1.2 研究人群個(gè)人史及心血管用藥情況 研究人群中28例(31.1%)患者存在吸煙史，17例(18.9%)有飲酒史。有腫瘤家族史者8例(8.9%)、心血管疾病家族史者3例(3.3%)。共28例(31.1%)患者在確診DLBCL時(shí)使用心血管系統(tǒng)相關(guān)藥物，其中以降壓藥物應(yīng)用比例最高，共20例(22.2%)，其次為降糖藥12例(13.3%)、β受體阻滯劑5例(5.6%)、鈣離子拮抗劑2例(2.2%)、抗凝藥2例(2.2%)，使用抗血小板藥、ACEI/ARB、強(qiáng)心藥、利尿劑、他汀類、硝酸酯類藥物者各有1例(1.1%)。

2.2 心電圖測(cè)量結(jié)果

共54例(60.0%)患者存在基線心電圖異常，包括ST-T改變32例(35.6%)、竇性心動(dòng)過速11例(12.2%)、竇性心動(dòng)過緩6例(6.7%)、左室高電壓6例(6.7%)、室性早搏5例(5.6%)、傳導(dǎo)阻滯3例(3.3%)、陳舊性心肌梗死3例(3.3%)、房性早搏2例(2.2%)，竇性心律不齊、房性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)、心肌缺血、早復(fù)極綜合征、幼稚型T波各1例(1.1%)。此外，43例(47.7%)患者存在胸前導(dǎo)聯(lián)移行區(qū)變化，15例(16.7%)存在碎裂QRS波。

研究人群除1例心房顫動(dòng)患者及1例T波和P波融合患者的相關(guān)基線心電圖指標(biāo)不可測(cè)量外，其他88例患者基線心電圖指標(biāo)統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下：HR (83±17)次/min、PWD (104.6±11.0)ms、PWA (0.13±0.04)mV、PtfV1(-0.010±0.011)mm·s、Pd (37.0±10.1)ms、PRI (149±23)ms、QRSD (89.3±16.4)ms、QRS電軸46.0°±35.1°、QTc (417.6±61.5)ms、QTd (43±16)ms、Tp-Te (86±21)ms、iCEB 4.0±0.8、Sokolow-Lyon指數(shù)(2.02±0.83)mV。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，初診90例DLBCL患者既往合并疾病中高血壓比例最高，其次是糖尿病、冠心病、高脂血癥、缺血性腦卒中、房性早搏、室性早搏。共54例患者存在基線心電圖異常，其中ST-T改變最為常見，其次為竇性心動(dòng)過速。而基線心電圖指標(biāo)統(tǒng)計(jì)結(jié)果未見明顯異常。

一項(xiàng)納入50例擬接受含表柔比星化療方案的乳腺癌患者的研究[10]顯示，乳腺癌患者化療前合并心血管異常類型分別為房性早搏2例(4.0%)、室性早搏2例(4.0%)、竇性心律失常1例(2.0%)、ST段改變3例(6.0%)、QT間期延長(zhǎng)4例(8.0%)。另一項(xiàng)關(guān)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤基線心電圖異常的研究共納入70例消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者，其中共有49例出現(xiàn)心電圖改變，前三位分別為低電壓11例(22.45%)、T波低平8例(16.33%)及竇性心動(dòng)過速5例(10.20%)[11]。而一項(xiàng)關(guān)于惡性淋巴瘤患者心電圖分析的研究共納入87例患者，平均年齡(41.2±18.6)歲，NHL患者64例(73.6%)，合并乙肝2例、糖尿病2例、擴(kuò)張型心肌病1例；基線心電圖異常16例(18.4%)，其中竇性心動(dòng)過速4例，不完全性右束支阻滯及左室高電壓各3例，房性及室性早搏、右室高電壓、左室肥厚、完全性右束支阻滯、陳舊性下壁心肌梗死各1例[12]。

而本研究中初診DLBCL患者同樣存在上述心血管疾病及心電圖異常，且發(fā)生率更高。這不僅說明不同類型腫瘤患者合并相似心血管異常的普遍事實(shí)，更提示臨床醫(yī)生需要對(duì)腫瘤患者的心血管異常高度重視以減少在腫瘤診療過程中可能出現(xiàn)的心血管毒性，從而提高臨床獲益。

既往對(duì)腫瘤與心電圖相關(guān)研究大多在基線即排除了合并心血管疾病及心電圖異常的患者，本研究表明臨床中初診DLBCL患者心血管疾病患病率及心電圖異常率均較高，而心電圖指標(biāo)相對(duì)正常。由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，腫瘤專科醫(yī)生對(duì)于存在基線心血管異常的腫瘤患者應(yīng)當(dāng)更為審慎。心電圖檢查在臨床中經(jīng)濟(jì)、易操作、無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性好，《2016歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)癌癥治療與心血管毒性實(shí)用指南》[13]亦推薦所有腫瘤患者在接受抗腫瘤治療前后均應(yīng)行心電圖檢查，可考慮將其作為腫瘤患者的常規(guī)心血管毒性篩查項(xiàng)目。此外，在對(duì)此類患者進(jìn)行進(jìn)一步診療時(shí)，可考慮更換心血管毒性較小的診療方案或提前予以心血管保護(hù)藥物，同時(shí)加強(qiáng)與心血管?？漆t(yī)生的協(xié)作溝通，并采用靈敏度更高、特異性更強(qiáng)的心血管損傷監(jiān)測(cè)指標(biāo)，如心肌肌鈣蛋白、超聲心動(dòng)圖等動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)抗腫瘤治療中可能出現(xiàn)的心血管毒性，并及時(shí)反映、及時(shí)處理。

本研究為回顧性單中心研究，納入樣本量偏少、未進(jìn)行臨床隨訪，且由于缺乏心電圖之外的如肌鈣蛋白、超聲心動(dòng)圖等心血管功能評(píng)估指標(biāo)，導(dǎo)致研究人群的真實(shí)心血管異常檢出率有待進(jìn)一步評(píng)估。未來(lái)可進(jìn)一步分析DLBCL患者在抗腫瘤治療前后的心電圖指標(biāo)變化，并探尋心電圖指標(biāo)與患者臨床結(jié)局之間的相關(guān)性，此外，期待有前瞻性臨床研究能夠?qū)喜⑿难墚惓５腄LBCL患者的臨床管理提供經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，初診DLBCL患者心血管疾病患病率高，半數(shù)以上患者合并心電圖異常，心電圖指標(biāo)相對(duì)正常，臨床上應(yīng)高度關(guān)注。