陳建軍，王躍東

(1.玉環(huán)縣第二人民醫(yī)院，浙江 臺(tái)州，317605；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院)

糖尿病是嚴(yán)重且影響廣泛的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前全球已有超過(guò)2億人罹患糖尿病，而中國(guó)糖尿病患病人數(shù)已躍居世界第一，其中90%以上為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[1]。T2DM是以胰島素抵抗、胰島功能進(jìn)行性減退為特征的內(nèi)分泌代謝紊亂性慢性疾病，患者多表現(xiàn)為慢性、持續(xù)性高血糖，常合并脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂，隨著病程延長(zhǎng)還可誘發(fā)腎、眼、神經(jīng)等多組織器官損傷。T2DM目前的治療方法主要有飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法及藥物治療，但由于各自的作用缺陷與副作用、治療費(fèi)用及需要終生維持治療等原因，導(dǎo)致患者依從性差，很難將血糖控制在正常水平。

外科手術(shù)治療為糖尿病患者帶來(lái)了新的機(jī)遇。近年許多研究表明，對(duì)于糖尿病患者，不論是否合并肥胖，減重手術(shù)都是最有效的解決方法[2-3]。根據(jù)造成減重的不同原理，目前治療T2DM有效的減重手術(shù)方法主要分為：(1)限制攝入：腹腔鏡胃綁扎術(shù)(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)、垂直捆綁胃成形術(shù)、袖狀胃切除術(shù)(sleeve gastrectomy，SG)。(2)減少吸收：膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)(billiopancreatic diversion，BPD)。此術(shù)式由Scopinaro于1978年首次介紹，從水平方向切割胃，保留100～150 mL的胃容量，橫斷空腸后，近端空腸與末端回腸在距回盲瓣50 cm處吻合。(3)既限制攝入又減少吸收：胃旁路術(shù)。近年流行的Roux-en-Y胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)先將近端胃用切割閉合器水平或垂直切割成15～25 mL的胃小囊，使其與遠(yuǎn)端胃完全分開(kāi)，曠置全部十二指腸及大約40 cm的近端空腸，空腸斷端與胃小囊吻合，再根據(jù)患者肥胖程度，距吻合口75～150 cm處行腸腸吻合，完成Roux-en-Y胃轉(zhuǎn)流術(shù)。一項(xiàng)針對(duì)青少年減重手術(shù)后代謝水平改變的薈萃分析(共納入49項(xiàng)研究，包括3 007例患者)顯示，RYGB、LAGB與SG都是能有效改善血脂等代謝水平的減重手術(shù)術(shù)式，但RYGB較另外兩種手術(shù)方案效果更好[4]。Kang等[5]納入11項(xiàng)RCT研究進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，RYGB與SG的減重效果相近，但雙雙優(yōu)于LAGB。在一項(xiàng)匯集了4項(xiàng)RCT研究(646例)的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，RYGB利于減少胰島素抵抗，而SG增加迷走神經(jīng)張力，改善心臟功能。LAGB、垂直捆綁胃成形術(shù)、RYGB與BPD的T2DM緩解率分別為48%、68%、84%與98%[6]。2011年減重手術(shù)成為國(guó)際糖尿病聯(lián)盟推薦的T2DM治療方法之一[7]。

但減重手術(shù)治療T2DM的機(jī)制仍不明確。近年研究發(fā)現(xiàn)減重手術(shù)對(duì)T2DM的控制作用并非永久性，這也使我們對(duì)T2DM的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生新的思考。本文將針對(duì)減重手術(shù)治療T2DM的效果與機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 減重手術(shù)的有效性

1.1 治療合并肥胖[體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥35 kg/m2]的T2DM患者 既往回顧性研究發(fā)現(xiàn)，不論是否合并T2DM，施行減重手術(shù)的非常嚴(yán)重的肥胖患者(BMI≥35 kg/m2)較未手術(shù)的患者能獲得更長(zhǎng)的壽命，并有效降低33%～89%的死亡率[8-9]。

一項(xiàng)前瞻性的瑞典肥胖病例的研究也顯示，與未手術(shù)的人群相比，接受減重手術(shù)的患者可降低24%的全因-死亡率，且主要獲益來(lái)自于降低了心血管事件及癌癥所致的死亡[10]。既往針對(duì)RYGB術(shù)后糖尿病病情變化的病例研究也發(fā)現(xiàn)，超過(guò)80%的患者術(shù)后平均空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)降至正?；蚪咏11]。另一項(xiàng)隨訪1年的研究發(fā)現(xiàn)，39例重度肥胖且合并T2DM的患者接受SG后體重繼續(xù)下降了(63%±3%)[12]。在這些患者中，85%的T2DM患者于術(shù)后1年內(nèi)得到緩解，這一比例與RYGB相當(dāng)，提示此術(shù)式明顯改善了T2DM的病情進(jìn)展。

另外一項(xiàng)回顧性對(duì)照研究觀察了減重手術(shù)后血糖水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，90%的手術(shù)組患者于術(shù)后第2年血糖獲得良好控制，相比之下，藥物治療組可有效緩解的患者不足40%。手術(shù)組患者術(shù)后出現(xiàn)T2DM復(fù)發(fā)的概率較藥物治療組低3倍，而T2DM緩解率卻高3倍[13]。

1.2 減重手術(shù)治療BMI<35 kg/m2的T2DM患者 在肥胖患者中發(fā)現(xiàn)的減重手術(shù)可控制T2DM進(jìn)展的現(xiàn)象，在非肥胖患者中也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)。Cohen等在37例BMI<35kg/m2的糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，RYGB術(shù)后空腹血糖、膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯顯著降低，而HDL明顯升高。術(shù)后20個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)體重減輕的患者達(dá)到77%，但更為重要的是，沒(méi)有患者出現(xiàn)大幅度的體重減輕[14]。由羅馬天主教大學(xué)發(fā)起的全球首個(gè)嘗試采用BPD治療非肥胖型(BMI≤35 kg/m2)T2DM的先導(dǎo)性研究發(fā)現(xiàn)，早在術(shù)后1個(gè)月時(shí)，患者即出現(xiàn)明顯的血糖降低及胰島素敏感性升高。研究全程中患者均表現(xiàn)為糖尿病緩解(在未服藥的狀態(tài)下達(dá)到HbA1c、空腹血糖正常水平)[15]。

但上述研究都是針對(duì)非亞裔人群的研究。在中國(guó)，大多數(shù)T2DM患者的BMI<30 kg/m2，甚至低于28 kg/m2，因此減重手術(shù)對(duì)BMI<28 kg/m2的國(guó)人的數(shù)據(jù)尤為重要。但目前針對(duì)國(guó)人的研究甚少。魏煒明等前瞻性研究了胃疾病合并非肥胖型T2DM手術(shù)患者的資料，發(fā)現(xiàn)畢Ⅰ、畢Ⅱ手術(shù)及胃旁路術(shù)對(duì)非肥胖型T2DM均具有較好療效[16]。另有文獻(xiàn)指出，BMI為25～28 kg/m2的T2DM患者胃旁路術(shù)術(shù)后緩解率為60%～65%，SG的緩解率為30%～40%[17]。雖然總體治療效果不如BMI>28 kg/m2的T2DM患者，但仍顯著高于傳統(tǒng)內(nèi)科治療效果?？傮w而言，T2DM且合并肥胖的患者接受減重手術(shù)治療效果會(huì)更好。而非肥胖者(BMI≤25 kg/m2)及未滿(mǎn)18歲的患者不建議接受減重手術(shù)。

1.3 減重手術(shù)控制T2DM的有效期 上世紀(jì)90年代，Pories等的研究發(fā)現(xiàn)，雖然糖尿病可通過(guò)減重手術(shù)而得到“治愈”，但仍有部分已緩解的患者在術(shù)后遠(yuǎn)期隨訪時(shí)被發(fā)現(xiàn)再次罹患T2DM。研究指出，這部分再次罹患T2DM的患者是因?yàn)轶w重控制不良[18]。近年研究發(fā)現(xiàn)，盡管減重手術(shù)可完全逆轉(zhuǎn)大部分肥胖患者的T2DM，但約20%的患者會(huì)在3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)。他們發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前T2DM的病程越長(zhǎng)，術(shù)后T2DM復(fù)發(fā)的可能性越高；5年以上T2DM史患者的復(fù)發(fā)可能性是病史<5年患者的3.8倍[19]。2015年的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，LSG使患者體重減輕、T2DM緩解的獲益在術(shù)后5年減弱。在該研究中，82例術(shù)前診斷為T(mén)2DM的患者，術(shù)后第1年T2DM完全緩解(空腹血糖<100 mg/dL，HbA1c≤6%)的比例為51%，術(shù)后5年降為20%；術(shù)后1年低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低，但術(shù)后第5年無(wú)顯著降低。即使緩解率會(huì)隨時(shí)間下降，但LSG治療T2DM的效果仍是藥物治療難以達(dá)到的[20]。研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于T2DM病程較短、肥胖程度較輕的患者，通常LSG作用更好、更持久，與胃旁路術(shù)相比具有手術(shù)時(shí)間短、短期合并癥少的優(yōu)勢(shì)。但如果對(duì)于肥胖程度較重的患者而言，或需要關(guān)注更為長(zhǎng)遠(yuǎn)、重要的結(jié)局時(shí)，胃旁路術(shù)會(huì)優(yōu)于LSG。因此，不論對(duì)于患者抑或術(shù)者，減重手術(shù)前了解這一信息能做出較為客觀的手術(shù)決策與預(yù)期。

2 減重手術(shù)的不良并發(fā)癥

減重手術(shù)曾被認(rèn)為會(huì)帶來(lái)高致殘率、死亡率。然而，美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究署曾發(fā)起的一項(xiàng)研究顯示，1998～2004年接受減重手術(shù)的人群已增加了9倍，而手術(shù)引起的死亡率則降低了70%(從原來(lái)的0.89%降至0.19%)[21]。而另一項(xiàng)美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究署的研究發(fā)現(xiàn)，2002～2006年術(shù)后不良反應(yīng)的比例由24%降至15%，其中術(shù)后感染比例降低了58%，而其他術(shù)后并發(fā)癥，如腹壁疝、呼吸衰竭及肺炎也同樣降低了29%～50%[22]。2005～2007年，減重手術(shù)聯(lián)盟啟動(dòng)的多中心、前瞻性觀察研究顯示，RYGB或LAGB的術(shù)后30 d死亡率為0.3%，且僅有4.1%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)[23]。導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因可能是：腹腔鏡的逐漸普及，醫(yī)療與護(hù)理體系的逐漸健全、發(fā)展，以及多部門(mén)小組合作。國(guó)內(nèi)林洋等的薈萃分析顯示，與開(kāi)腹手術(shù)相比，腹腔鏡下RYGB術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、切口感染率、粘連性腸梗阻發(fā)生率均顯著降低[24]。腹腔鏡組切口感染率低，主要與腹腔鏡手術(shù)切口小、創(chuàng)傷小、愈合快有關(guān)。

目前減重手術(shù)后最值得關(guān)注的不良反應(yīng)是營(yíng)養(yǎng)不良。由于大部分胃曠置，食物不經(jīng)過(guò)十二指腸，導(dǎo)致一些需胃酸協(xié)助吸收或在十二指腸吸收的微量元素如鐵、鈣、維生素B12吸收不足，從而導(dǎo)致一些疾病發(fā)生。營(yíng)養(yǎng)不良常見(jiàn)于BPD術(shù)后[25]，但RYGB術(shù)后鐵缺乏的發(fā)生率為6%～33%，而鈣與維生素D缺乏的比例為10%～51%，且有可能導(dǎo)致骨質(zhì)流失、繼發(fā)甲亢[26]。維生素B12、葉酸缺乏可分別高達(dá)33%與63%。脂溶性維生素的缺乏更多見(jiàn)于BPD術(shù)后，高達(dá)68%的BPD患者會(huì)在術(shù)后出現(xiàn)不同程度的維生素K缺乏[27]。近年有研究針對(duì)減重手術(shù)后的孕產(chǎn)婦人群發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)后發(fā)生流產(chǎn)的女性具有手術(shù)至懷孕間期明顯較短的特點(diǎn)[28]。此外，RYGB可降低視黃醇、β-胡蘿卜素的血清水平，術(shù)后1年內(nèi)妊娠可加重孕產(chǎn)婦、新生兒維生素A缺乏，并增加兩者發(fā)生夜盲癥的比例[29]。但目前尚無(wú)充分證據(jù)指出經(jīng)歷過(guò)減重手術(shù)的孕產(chǎn)婦出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)缺乏或微量元素缺乏導(dǎo)致的胎兒畸形。

另有研究關(guān)注到，門(mén)腸系膜、脾靜脈血栓形成是減重手術(shù)后罕見(jiàn)但潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥。此研究將41項(xiàng)符合條件的研究包括110例門(mén)腸系膜、脾靜脈血栓形成患者進(jìn)行薈萃分析后得出，門(mén)腸系膜、脾靜脈血栓形成通常發(fā)生在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，且主要是SG后。門(mén)靜脈是術(shù)后發(fā)生脾靜脈血栓形成最常見(jiàn)的血管。既往高凝狀態(tài)是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素；多數(shù)患者可通過(guò)接受抗凝治療得到改善[30]。

除上述并發(fā)癥外，胃旁路手術(shù)后，如RYGB，由于胃在原位進(jìn)行胃上部閉合，會(huì)有一定概率出現(xiàn)殘胃的術(shù)后并發(fā)癥。術(shù)后早期可能出現(xiàn)胃出血、胃破裂、排空困難導(dǎo)致的急性胃擴(kuò)張。晚期則可能出現(xiàn)胃十二指腸消化疾病、穿孔、胃瘺、殘胃癌等并發(fā)癥。臨床上建議懷疑胃腸排空延遲時(shí)應(yīng)進(jìn)行胃鏡檢查。在一些情況下，包括BPD、RYGB術(shù)后的急性或復(fù)雜的腹腔手術(shù)，也可插胃管進(jìn)行預(yù)防性檢查，以防止術(shù)后發(fā)生迷走神經(jīng)損傷，導(dǎo)致胃排空減少。胃鏡也可用于診斷術(shù)后因胃動(dòng)力不足導(dǎo)致嘔吐的胃蠕動(dòng)障礙。

3 減重手術(shù)治療T2DM的機(jī)制

可以明確的是，體重減輕對(duì)減重手術(shù)后遠(yuǎn)期抗糖尿病的作用非常重要。胃腸手術(shù)造成的體重依賴(lài)性抗糖尿病機(jī)制已有大量研究[31]。此外，減重手術(shù)治療T2DM的作用機(jī)制還包括胃腸道激素調(diào)節(jié)機(jī)制改變、腸道菌群失調(diào)、膽汁酸作用及胰島功能逆轉(zhuǎn)等。

3.1 胃腸道激素調(diào)節(jié)機(jī)制 既往大量動(dòng)物及臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)可通過(guò)腸-胰島軸調(diào)節(jié)胰島內(nèi)分泌功能[32-33]。該調(diào)節(jié)機(jī)制目前存在兩種假說(shuō)：(1)前腸學(xué)說(shuō)：即營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)避開(kāi)對(duì)胃十二指腸及上段空腸的刺激，減少“胰島素抵抗因子”等物質(zhì)的釋放[34]；(2)后腸學(xué)說(shuō)：食物直接進(jìn)入遠(yuǎn)段空腸、回腸，刺激誘導(dǎo)腸源性?xún)?nèi)分泌激素合成和/或分泌增加，通過(guò)腸-胰島軸調(diào)控胰島內(nèi)分泌功能，增加胰島的合成和/或釋放，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性[35]。

3.2 腸道菌群 最近研究提示，腸道菌群對(duì)減重手術(shù)后的體重下降、血糖控制具有重要影響。已發(fā)現(xiàn)多種腸道細(xì)菌可影響代謝通路。肥胖人群中可發(fā)現(xiàn)擬桿菌比例減少，而T2DM患者可出現(xiàn)厚壁菌、梭狀芽孢桿菌的比例減少[36-37]。RYGB可降低菌群中厚壁菌的比例，增加變形菌比例[38]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中將RYGB手術(shù)后的小鼠腸道菌群轉(zhuǎn)移至未手術(shù)的小鼠腸道內(nèi)，可使未手術(shù)小鼠的胰島素敏感性提高，空腹血糖水平下降[39]。有證據(jù)表明，細(xì)菌的代謝產(chǎn)物是聯(lián)系宿主、腸道菌群的關(guān)鍵樞紐，如來(lái)自菌膜上的短鏈脂肪酸與脂多糖，不過(guò)具體機(jī)制仍不清楚[40]。

3.3 膽汁酸的作用 膽汁酸對(duì)于脂肪的吸收是必不可少的。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)食同時(shí)予以膽汁酸可增加肌肉、脂肪細(xì)胞的能量消耗，阻止肥胖、胰島素抵抗[41]。在正常人中，口服糖耐量試驗(yàn)2 h后，膽汁酸可升高2倍。糖耐量異常的患者，膽汁酸升高不如正常人明顯[42]。這些結(jié)果提示了膽汁酸、胰島素抵抗之間的聯(lián)系。Patti等發(fā)現(xiàn)胃旁路術(shù)后2～4年后，與非手術(shù)組相比，手術(shù)組血清膽汁酸包括牛黃脫氧膽酸、甘氨膽酸等水平升高，提示血清膽汁酸水平可能會(huì)與胰島素敏感性、腸促胰島素分泌水平相關(guān)[43]。不過(guò)膽汁酸似乎與早期腸促胰島素的分泌無(wú)關(guān)，因?yàn)樾g(shù)后1周即可觀察到腸促胰島素分泌，血糖得以控制，而空腹、餐后膽汁酸升高要在手術(shù)1年后才能觀察到[44]。膽汁酸促進(jìn)腸促胰島素分泌的機(jī)制尚不明確，可能由于膽汁改道后導(dǎo)致成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19上調(diào)，從而改善胰島素抵抗[45]。

3.4 胰島β細(xì)胞功能逆轉(zhuǎn) 既往研究表明，T2DM患者的胰島β細(xì)胞功能衰竭可能與促炎細(xì)胞進(jìn)入胰島有關(guān)。NOD樣受體家族PYRIN結(jié)構(gòu)域蛋白-3(NLRP3)作為模式識(shí)別受體，可識(shí)別宿主衍生危險(xiǎn)信號(hào)相關(guān)的分子模式，因此在啟動(dòng)炎癥反應(yīng)中起重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，激活NLRP3炎性體可促進(jìn)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的脂肪組織T細(xì)胞活化，從而損害胰島素敏感性。重要的是，在肥胖小鼠中去除NLRP3可增加胰島的大小并使胰島β細(xì)胞遠(yuǎn)離炎癥誘導(dǎo)性死亡。這些研究結(jié)果表明，NLRP3炎性體具有調(diào)節(jié)血糖平衡的作用。Dong等于2017年最新發(fā)表的動(dòng)物研究中報(bào)道，在對(duì)肥胖小鼠進(jìn)行減重手術(shù)后，NLRP3炎性體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化被抑制，且這種抑制作用可一直持續(xù)。同時(shí)此研究觀察到胰島β細(xì)胞功能障礙的逆轉(zhuǎn)，以再生胰島素分泌能力、改善血糖控制為特點(diǎn)，因此提示，NLRP3炎性體失活后在巨噬細(xì)胞中浸潤(rùn)可能是導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)的重要原因[46]。

目前針對(duì)減重手術(shù)后胰島功能恢復(fù)的臨床病例報(bào)道較少。研究觀察到，RYGB術(shù)后偶可出現(xiàn)致死性的高胰島素血癥導(dǎo)致的低血糖[47]，對(duì)此類(lèi)患者僅胰腺部分或大部切除術(shù)才能緩解癥狀。有意義的是，在手術(shù)切除的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞肥大、增生，少數(shù)患者發(fā)現(xiàn)多發(fā)性胰島細(xì)胞瘤。進(jìn)一步支持胃旁路術(shù)后T2DM逆轉(zhuǎn)可能與胰島β細(xì)胞再生及功能逆轉(zhuǎn)有關(guān)。

3.5 其他 減重手術(shù)治療T2DM的其他可能機(jī)制包括胰腺的脂肪代謝改變、神經(jīng)系統(tǒng)及其他潛在的機(jī)制或通路，也為代謝紊亂的研究提供新的視角[48-49]。

4 結(jié) 語(yǔ)

根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的統(tǒng)計(jì)，截至2015年，中國(guó)糖尿病患者數(shù)量已超1.1億，位居世界第一[50]。中國(guó)糖尿病導(dǎo)致的直接醫(yī)療開(kāi)支占全國(guó)醫(yī)療總開(kāi)支的13%，達(dá)到1 734億人民幣[51]。在T2DM患者的治療過(guò)程中，行為與藥物干預(yù)收效甚微，減重手術(shù)為T(mén)2DM治療提供了新選擇。傳統(tǒng)減重手術(shù)，尤其RYGB、LAGB都非常安全且有效，而B(niǎo)PD雖然抗糖尿病的效力最強(qiáng)，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較前兩者高，代謝異常的發(fā)生率也更高。

盡管既往研究已觀察到減重手術(shù)治療T2DM有效，但仍需加強(qiáng)減重手術(shù)后的術(shù)后管理，并進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性的多中心臨床試驗(yàn)證明不同術(shù)式對(duì)T2DM療效的優(yōu)劣。此外，闡明獨(dú)立于減重手術(shù)的抗T2DM機(jī)制是未來(lái)研究的關(guān)鍵，將有助于識(shí)別T2DM全新的治療靶點(diǎn)并開(kāi)發(fā)新型抗糖尿病藥物模擬手術(shù)效果，推動(dòng)優(yōu)化T2DM的治療策略。