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邊緣區(qū)淋巴瘤的診斷與治療進(jìn)展

2019-03-25 12:09羅麗卿彭振翼
分子影像學(xué)雜志 2019年3期
關(guān)鍵詞:濾泡單藥淋巴瘤

羅麗卿,彭振翼,王 濤

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1血液科,2甲乳外科,3檢驗(yàn)科,山東 濱州 256603

邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)是臨床常見的一種小B細(xì)胞淋巴瘤,包括脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)、黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT型)淋巴瘤和淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤(NMZL)3種亞型。本文主要闡述各型邊緣區(qū)淋巴瘤的診斷、鑒別診斷與治療進(jìn)展。

1 SMZL

1.1 臨床特征

SMZL是一種極少見的腫瘤,發(fā)生率不到淋巴瘤的2%,發(fā)病年齡在50歲以上,男女比例相當(dāng)。SMZL最顯著的特征為脾大,脾門淋巴結(jié)常受累,淺表淋巴結(jié)和結(jié)外組織常不累及,大多數(shù)SMZL患者存在外周血和骨髓受累。SMZL通常有淋巴細(xì)胞增多、貧血、血小板減少的表現(xiàn),較少有B癥狀,可伴有混合型冷球蛋白血癥、自身免疫現(xiàn)象等。1/3患者存在單克隆免疫球蛋白。對于CD5陰性難以分類的B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病,特別是脾臟明顯腫大而無淋巴結(jié)腫大的患者,應(yīng)考慮SMZL。在南歐發(fā)現(xiàn)此病與HCV感染相關(guān)[1-4]。

1.2 形態(tài)學(xué)和病理學(xué)特征

MZL主要由邊緣區(qū)細(xì)胞、單核細(xì)胞樣細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及轉(zhuǎn)化的母細(xì)胞組成。邊緣區(qū)細(xì)胞小到中等大小,染色質(zhì)較疏松,胞質(zhì)相對豐富淡染,與中心細(xì)胞相似。淡染的胞質(zhì)增多時(shí),可表現(xiàn)為單核細(xì)胞樣外觀[1]。

SMZL在脾臟白髓中,中央?yún)^(qū)的腫瘤性小淋巴細(xì)胞包圍或取代反應(yīng)性生發(fā)中心,使正常濾泡套區(qū)消失,與周圍邊緣區(qū)融合。周圍邊緣區(qū)細(xì)胞形態(tài)如上所述,轉(zhuǎn)化的母細(xì)胞散在分布于周圍區(qū)。在紅髓中,小結(jié)節(jié)樣聚集的邊緣區(qū)細(xì)胞和成片的小淋巴細(xì)胞經(jīng)常浸潤髓竇。腫瘤細(xì)胞可有漿細(xì)胞分化。SMZL侵犯骨髓十分常見,可發(fā)生于疾病早期,而無其他臟器受累的證據(jù),侵犯程度多為輕度至中度。骨髓組織切片中侵犯方式主要包括4種:竇內(nèi)型、間質(zhì)型、灶性非小梁旁、灶性小梁旁,彌漫型侵犯罕見。骨髓中可表現(xiàn)為一種或多種侵犯方式,但以后者更為常見。竇內(nèi)型侵犯是一種比較特殊的骨髓侵犯方式,也是一種十分常見的侵犯方式,是SMZL侵犯骨髓的一個重要病理學(xué)特征。免疫組織化學(xué)CD20染色對于SMZL侵犯骨髓的診斷十分重要,通常為強(qiáng)陽性,較其他B細(xì)胞標(biāo)記更能突出竇內(nèi)侵犯。在骨髓中,可見結(jié)節(jié)樣的間質(zhì)性浸潤,該特點(diǎn)有助于排除毛細(xì)胞白血?。℉CL)。在外周血中,通??梢娋哂刑卣餍缘臉O性絨毛的淋巴細(xì)胞,稱為絨毛淋巴細(xì)胞[1,5]。

文獻(xiàn)報(bào)道,約30%的病例可見反應(yīng)性生發(fā)中心形成,而瘤細(xì)胞位于生發(fā)中心外側(cè)。應(yīng)注意不要將生發(fā)中心內(nèi)的細(xì)胞當(dāng)做瘤細(xì)胞,誤診為大細(xì)胞淋巴瘤或?yàn)V泡性淋巴瘤(FL)侵犯骨髓,反應(yīng)性生發(fā)中心bcl-2染色為陰性,若是FL則bcl-2染色為陽性。有研究報(bào)道通過常規(guī)使用CD21和CD23免疫組織化學(xué)染色,顯示生發(fā)中心的濾泡樹突狀細(xì)胞(FDC)網(wǎng)架的破壞情況,對于明確區(qū)分各種類型的小B細(xì)胞淋巴瘤具有鑒別意義。在正常的生發(fā)中心可形成完整的同心圓樣FDC網(wǎng)架,結(jié)構(gòu)清晰,邊緣鈍滑。根據(jù)每例病變中大多數(shù)(>80%)生發(fā)中心的FDC網(wǎng)架分布及破壞情況進(jìn)行記錄,發(fā)現(xiàn)在MZL中FDC網(wǎng)架以周邊結(jié)構(gòu)破壞為主;在FL中FDC網(wǎng)架是以中心破壞為主;在小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)則表現(xiàn)為散在個別FDC或者無FDC網(wǎng)架;對于套細(xì)胞淋巴瘤(MCL),表現(xiàn)為散在個別FDC或者無FDC網(wǎng)架,或者出現(xiàn)FDC不規(guī)則網(wǎng)狀增生。Ki-67顯示的腫瘤細(xì)胞增殖活性在上面4種小B細(xì)胞淋巴瘤中差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),增殖活性從高到低依次為:MCL、FL、SLL、MZL。Ki-67在MZL病例中可見殘余生發(fā)中心外的腫瘤較為一致散在表達(dá),F(xiàn)L病例可以看到濾泡中心散在表達(dá)且極向消失,而且兩者均普遍低于殘留非腫瘤性生發(fā)中心的陽性指數(shù);在SLL病例中腫瘤的“增殖中心”Ki-67呈灶狀增高;在MCL中可見較為一致的分布,但個體間陽性指數(shù)差異較大(5%~90%)[5-6]。

1.3 免疫表型特征

SMZL的外周血與骨髓的免疫表型改變?nèi)狈μ卣餍?。流式?xì)胞學(xué)檢測通常為slgM+、slgD+、CD20+、CD22+、CD24+、CD27+、FMC7+、CD10-??捎蠧D5、CD23、CD11C、CD25、CD103 等不典型抗原標(biāo)記的表達(dá)。與慢性淋巴細(xì)胞白血病鑒別點(diǎn)為SMZL不共同表達(dá)CD5、CD23且不夠慢性淋巴細(xì)胞白血病的流式細(xì)胞學(xué)免疫表型積分標(biāo)準(zhǔn)(slgM弱+、CD5+、CD23+、CD22/CD79a弱+或-、FMC7-,以上每項(xiàng)積分為1分,≥4分為慢性淋巴細(xì)胞白血病,SMZL積分通常為0~2分)。CD10 和Bcl-6陰性可與FL鑒別。CyclinD1(免疫組織化學(xué)染色)和CD5常陰性可與MCL鑒別。與HCL鑒別點(diǎn)為SMZL無CD11C、CD25、CD103的共表達(dá)。AnnexinA1(免疫組織化學(xué)染色)為HCL的最為特異性標(biāo)記,在SMZL中不表達(dá),有助于二者的鑒別。HCL瘤細(xì)胞胞體中等偏大,胞質(zhì)更為豐富,細(xì)胞排列疏松,核間距寬,呈煎蛋樣外觀,胞質(zhì)突起沿細(xì)胞周邊分布,與SMZL的瘤細(xì)胞胞質(zhì)突起呈極性分布不同[2,5]。

毛細(xì)胞白血病-變異型(HCL-V)瘤細(xì)胞形態(tài)較SMZL更為幼稚,核仁明顯,形態(tài)近似于幼淋巴細(xì)胞。免疫表型為CD103+、CD25-、CD24-;脾臟彌漫紅髓小B細(xì)胞淋巴瘤(曾稱為SMZL-彌漫性變型)的骨髓與外周血表現(xiàn)與SMZL有諸多相同之處:骨髓呈竇內(nèi)侵犯,外周血具有絨毛淋巴細(xì)胞,免疫表型除sIgD-外其余與SMZL相同。需要借助脾臟病理學(xué)檢查才能區(qū)分[5]。

有報(bào)道提示CD180有可能成為首個MZL特異性的陽性標(biāo)志,因?yàn)楸M管MZL細(xì)胞CD180的表達(dá)與正常B細(xì)胞相比沒有顯著差別,但卻明顯高于其他類型的B淋巴細(xì)胞增殖性疾病,如SLL、MCL和淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(LPL),而后三者正是MZL的主要鑒別病種。值得注意的是,脾臟彌漫紅髓小B細(xì)胞淋巴瘤的表達(dá)更高,與MZL相比差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。

1.4 分子遺傳學(xué)特征

約40%的SMZL出現(xiàn)7q21-32等位基因缺失(del7q),其他常見染色體異常包括+3、+18、+12等,SMZL侵犯骨髓時(shí),瘤細(xì)胞可出現(xiàn)漿細(xì)胞分化特點(diǎn)伴有血清單克隆免疫球蛋白IgM,需要與LPL鑒別。但SMZL的血清IgM升高不如LPL明顯。外周血出現(xiàn)絨毛淋巴細(xì)胞、骨髓竇內(nèi)型侵犯、染色體核型分析出現(xiàn)del7q、+3、+12異常支持為SMZL,而LPL無上述特點(diǎn)。應(yīng)用基因測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)NOTCH2可見于20%~25%的SMZL患者,且有著高度特異性[2-3,5]。SMZL存在IGHV1-2使用偏向,可見KLF2、PTPRD和TNFAIP3等新型分子突變,提示NF-κb、STAT3等信號通路存在異常,可能和疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[8]。

1.5 與MALT淋巴瘤和NMZL的鑒別

SMZL最顯著的特征為脾大,脾門淋巴結(jié)常受累,淺表淋巴結(jié)和結(jié)外組織常不累及,大多數(shù)SMZL患者存在外周血和骨髓受累。MALT淋巴瘤是一種結(jié)外淋巴瘤,病變局限,少數(shù)患者骨髓受累。NMZL通常沒有淋巴結(jié)外疾病和脾疾病,骨髓和外周血受累罕見,如有脾腫大,腫大程度不及SMZL明顯。這3種MZL侵犯骨髓時(shí)鑒別比較困難,竇內(nèi)型侵犯最常見于SMZL,也可見于少數(shù)MALT淋巴瘤,罕見于NMZL,此時(shí)需結(jié)合臨床病史和其他實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果加以鑒別。SMZL與MALT淋巴瘤和NMZL的免疫表型很相似,主要鑒別點(diǎn)為SMZL通常IgM+IgD+, 而 MALT淋 巴 瘤 和 NMZL則 往 往IgM+IgD-。SMZL常見染色體異常有del7q、+3、+18、+12等。NMZL可見+3、+7、+18、+12等染色體異常。MALT淋巴瘤可見t(11;18)(q21;q21),t(14;18)(q32;q21),t(1;14)(p22;q32),t(3;14)(p13;q32)染色體易位,及+3、+18等染色體異常[1-3,5,7]。SMZL存在IGHV1-2使用偏向,而部分MALT淋巴瘤尤其是眼附屬器MALT淋巴瘤存在IGHV4-34使用偏向,NMZL也存在IGHV4-34使用偏向[8-9]。

1.6 治療

目前,SMZL的治療方法主要包括觀察等待,脾切除,利妥昔單克隆抗體單藥治療,免疫化療,抗病毒治療等。

1.6.1 觀察等待 對于無明顯脾腫大,無血細(xì)胞減少,無脾功能亢進(jìn),無自身免疫損傷,無B癥狀或無嚴(yán)重淋巴結(jié)病變的患者可以選擇觀察,每3~6月隨診1次。當(dāng)患者疾病進(jìn)展,出現(xiàn)上述任何癥狀時(shí),就應(yīng)該積極治療[10]。

1.6.2 脾切除 當(dāng)患者重度脾大,但骨髓侵犯較輕,且未感染HCV時(shí)可以考慮脾切除[10]。脾切除對疾病的診斷和治療都是有益的,可以進(jìn)一步明確診斷,同時(shí)可消除腫瘤負(fù)擔(dān)并改善血細(xì)胞減少等癥狀,效果很好,術(shù)后患者通常5年以上才需要進(jìn)一步治療[11-13]。脾切除的患者要預(yù)防感染并發(fā)癥,約5%的患者在脾切除后死于感染。針對這種情況在脾切除后,可以行肺炎球菌,嗜血桿菌和腦膜炎球菌的疫苗接種和抗生素應(yīng)用作為預(yù)防。如果可行,最好在脾切除術(shù)前14 d給予疫苗接種[14-15]。

1.6.3 利妥昔單克隆抗體單藥治療 對于脾切除術(shù)后疾病進(jìn)展或有手術(shù)禁忌癥的患者,需要進(jìn)行系統(tǒng)治療。抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗單藥治療或聯(lián)合化療已被證明有顯著療效,與單純化療相比,緩解率、完全緩解率和無病生存期都顯著提高。Tsimberidou等[16]在一項(xiàng)回顧性研究中,比較利妥昔單抗單藥治療組和單純化療組,發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗組的有效率明顯高于單純化療組(88%vs55%);同時(shí)比較利妥昔單抗聯(lián)合化療組和利妥昔單抗單藥治療組,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療組3年無病生存率高于單藥治療組(100%vs86%)。然而,Else等[17]實(shí)施的回顧性研究中,對利妥昔單抗單藥治療和利妥昔單抗聯(lián)合化療進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)治療效果無明顯差別,利妥昔單抗單藥治療用于一線治療和復(fù)發(fā)治療,有效率都很高,高達(dá)100%,3年無病生存率高達(dá)90%,而且聯(lián)合化療組發(fā)生包括感染在內(nèi)的各種不良反應(yīng)顯著增加。Kalpadakis等[18]的研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗單藥治療的患者與脾切除術(shù)患者相比,利妥昔單抗組風(fēng)險(xiǎn)更小,而且總生存率和無進(jìn)展生存率優(yōu)于脾切除組,利妥昔單抗組的淋巴細(xì)胞增多癥狀得到完全緩解,而脾切除組無明顯改善。Olszewski等[19]的回顧性研究發(fā)現(xiàn),利妥昔單抗組和脾切除組的患者,與淋巴瘤有關(guān)的死亡率和總生存率無明顯差別,但是脾切除組有手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),因此利妥昔單抗或許可作為65歲以上手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大患者的首選治療策略。綜上所述,利妥昔單抗單藥治療可作為SMZL患者的一線治療方案,如果患者病變廣泛擴(kuò)散,出現(xiàn)全身多系統(tǒng)癥狀,或病變呈侵襲性轉(zhuǎn)化特征,推薦給予利妥昔單抗聯(lián)合化療[8]。誘導(dǎo)緩解的患者應(yīng)用利妥昔單抗維持治療,可以提高5年無進(jìn)展生存率[20]。

1.6.4 免疫化療 晚期有癥狀的患者和利妥昔單抗單藥治療或局部治療后疾病進(jìn)展的患者,應(yīng)采用免疫化療治療方案。臨床常用的免疫化療方案有RCVP/R-CHOP/R-F/R-C(利妥昔單抗-環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松/利妥昔單抗-環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松/利妥昔單抗-氟達(dá)拉濱/利妥昔單抗-苯丁酸氮芥),治療有效率在85%以上,3年無進(jìn)展生存率達(dá)60%~90%[21-24]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療MZL顯示出更高的完全緩解率和更低的中心粒細(xì)胞減少率[25-26]。Flinn等[27]研究發(fā)現(xiàn),苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療包括MZL在內(nèi)的惰性淋巴瘤,顯示出較高的治療有效率和無進(jìn)展生存率。該方案是一種新的有效的治療方案,連續(xù)3周期免疫化療后,長期無病生存率達(dá)88%,無進(jìn)展生存率達(dá)94%。

1.6.5 抗HCV病毒治療 有4.2%的SMZL患者與HCV感染有關(guān)[15]。對于不需要立即常規(guī)治療的HCV陽性SMZL患者,應(yīng)用IFN-α聯(lián)合病毒唑抗病毒治療,疾病可以達(dá)到完全緩解,同時(shí)可使HCV RNA轉(zhuǎn)陰。因此,IFN-α聯(lián)合病毒唑抗病毒治療應(yīng)作為HCV陽性患者的一線治療[28]。目前,二代直接抗病毒藥物包括索非布韋和雷迪帕韋被應(yīng)用到臨床試驗(yàn)中,與傳統(tǒng)的抗病毒藥物相比,它們對患者的治愈率更高,不良反應(yīng)更少,治療療程更短(NCT03261349)。

1.6.6 新藥治療 抗CD20單克隆抗體新藥Obinutuzumab,是糖基化的Ⅱ型抗體,與利妥昔單抗相比,抗體依賴的細(xì)胞毒作用及直接細(xì)胞殺傷作用明顯增強(qiáng)[29]。依魯替尼是一種新型布魯頓酪氨酸激酶抑制劑,抑制BCR信號通路,從而抑制淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展,是由FDA批準(zhǔn)的用于MZL治療的第一種口服藥物[30]。蛋白酶體抑制劑硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺也用于MZL的治療,療效顯著[31-32]。其他用于MZL治療的新藥有HDAC抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑[15]。一種新的免化療三藥聯(lián)合方案:PI3K抑制劑+依魯替尼+糖基化CD20單抗對復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤(包括MZL)治療有效[33]。這些新藥物治療與常規(guī)化療相比,耐受性更好,適用于常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或難治的MZL患者。

2 MALT淋巴瘤

2.1 臨床特征

MALT淋巴瘤是一種結(jié)外淋巴瘤,約占NHL的5%,中位發(fā)病年齡約60歲,女性發(fā)病率稍高于男性。該病經(jīng)常累及胃腸道、小腸、肺、眼附屬器、皮膚、涎腺、甲狀腺、乳腺等黏膜組織,臨床大多數(shù)為Ⅰ~Ⅱ期,病變局限,局部治療能治愈,少數(shù)患者骨髓受累。現(xiàn)已證實(shí),幽門螺桿菌感染及其持續(xù)的抗原刺激是導(dǎo)致胃MALT淋巴瘤的主要病因和機(jī)制,成為感染、炎癥導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的典型例證,后來逐漸有證據(jù)顯示至少部分免疫增殖性小腸病、眼眶MALT淋巴瘤、皮膚MALT淋巴瘤分別與空腸彎曲菌、鸚鵡熱衣原體、伯氏疏螺旋體等感染相關(guān),而唾液腺、甲狀腺發(fā)生的MALT淋巴瘤則可能與Sjogren氏綜合征、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎等自身免疫性疾病相關(guān)[2,6]。

2.2 形態(tài)學(xué)和病理學(xué)特征

MALT淋巴瘤形態(tài)特征為淋巴上皮病變(邊緣區(qū)細(xì)胞浸潤上皮)、濾泡植入(邊緣區(qū)或單核細(xì)胞樣細(xì)胞侵入反應(yīng)性濾泡)、邊緣區(qū)細(xì)胞和(或)單核細(xì)胞樣細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和散在的轉(zhuǎn)化母細(xì)胞[2]。

2.3 分子遺傳學(xué)特征

多種染色體異常與MALT淋巴瘤的發(fā)生相關(guān),如t(11;18)(q21;q21),t(14;18)(q32;q21),t(1;14)(p22;q32), t(3;14)(p13;q32)染 色 體 易 位 ,及+3、+18等染色體異常。進(jìn)一步研究揭示了其相關(guān)的分子機(jī)制,上述染色體易位分別涉及到BIRC3-MALTl, IGHV-MALTl, IGHV-BCLIO, IGHVFOXPl等融合基因的存在[1,6]。Moody等[9]的研究報(bào)道MALT淋巴瘤尤其是眼附屬器MALT淋巴瘤中IGHV4-34使用與TNFAIP3基因失活突變存在重要聯(lián)系,TNFAIP3基因突變?nèi)菀装l(fā)生在存在IGHV4-34使用的MALT淋巴瘤中。

2.4 治療

2.4.1 胃MALT淋巴瘤的治療 Ⅰ期和Ⅱ期合并HP陽性患者首選抗HP治療,該方法耐受性好,對淋巴瘤消退有較好的療效。Nakamura等[34]研究發(fā)現(xiàn),抗HP治療可以使80%的病人達(dá)到CR并保持長期無病生存。對于HP陰性的患者,可以試驗(yàn)性應(yīng)用抗HP治療,因?yàn)橛胁糠只颊呤羌訇幮?。約30%的患者可以檢測到t(11;18)遺傳學(xué)異常,這些患者抗HP治療效果不良。HP陰性的患者或抗HP治療效果不良的患者,可以選擇局部放療[35-37]。應(yīng)用30~35 Gy放療劑量治療,患者有效率達(dá)100%,長期無病生存率77%~94%,總生存率94%~98%[38]。對放療無效或放療治療后復(fù)發(fā)以及Ⅲ期和Ⅳ期的患者,可以選擇利妥昔單抗治療、單純化療或聯(lián)合化療。對于無治療指征的患者仍然可以選擇觀察等待,有治療指征的患者參考晚期濾泡淋巴瘤治療原則。

2.4.2 非胃MALT淋巴瘤的治療 Ⅰ期和Ⅱ期的患者首選局部放療,放療劑量20~30 Gy。某些部位的MALT淋巴瘤可以考慮手術(shù)切除,包括肺、乳腺、皮膚、甲狀腺、結(jié)腸和小腸。如果切緣陰性,可以觀察隨訪,如果切緣陽性,則行局部放療。對治療后復(fù)發(fā)或Ⅲ期和Ⅳ期的患者,可以選擇系統(tǒng)性治療,具體治療方案參考晚期濾泡淋巴瘤治療原則[39]。

眼附屬器MALT淋巴瘤一般病變局限,局部放療效果較好,應(yīng)用24 Gy放療劑量治療,5年無病生存率60%~65%。復(fù)發(fā)通常發(fā)生在對側(cè)眼部,病變局限,很少累及全身,局部放療效果較好[40]。部分患者有鸚鵡熱衣原體感染,應(yīng)用多西環(huán)素治療有效,有研究顯示,對鸚鵡熱衣原體陽性患者有效率64%,對陰性患者有效率38%。多西環(huán)素作為眼眶MALT淋巴瘤的一線治療方案,總有效率65%,5年無進(jìn)展生存率55%[41]。

3 NMZL

3.1 臨床特征

NMZL是一種原發(fā)于淋巴結(jié)的B細(xì)胞淋巴瘤,占所有淋巴瘤的1.5%~1.8%。中位發(fā)病年齡約60歲,男女比例接近。此淋巴瘤可發(fā)生于兒童。有研究發(fā)現(xiàn),HCV感染可能與NMZL發(fā)病有關(guān)[1,6]。

3.2 形態(tài)學(xué)和病理學(xué)特征

在形態(tài)上與SMZL和MALT淋巴瘤累及淋巴結(jié)相似,但通常沒有淋巴結(jié)外疾病及脾疾病。偶爾累及骨髓和外周血。腫瘤細(xì)胞由邊緣區(qū)細(xì)胞、單核細(xì)胞樣細(xì)胞、漿細(xì)胞和散在轉(zhuǎn)化的母細(xì)胞組成。以單核細(xì)胞樣細(xì)胞為主的病例不常見。漿細(xì)胞分化可顯著,有時(shí)很難與淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤和淋巴結(jié)漿細(xì)胞淋巴瘤鑒別。出現(xiàn)殘存的濾泡樹突狀細(xì)胞網(wǎng)提示濾泡植入,這支持NMZL的診斷[1,6]。

3.3 分子遺傳學(xué)特征

NMZL可見+3、+7、+18、+12等染色體異常,不存在MALT淋巴瘤常見的易位改變[1,6]。

3.4 治療

臨床治療基本參照濾泡淋巴瘤治療原則:首先排除少數(shù)HBV、HCV等病毒感染相關(guān)NMZL外,對于早期局限性病灶推薦采用局部放療或單藥利妥昔單抗治療;對于晚期病變患者,如果沒有治療指征可采取觀望等待的策略,反之有治療指征的NMZL患者可以采取系統(tǒng)性治療,包括聯(lián)合免疫化療等[42-43]。

4 展望

小B細(xì)胞淋巴瘤是一組與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相對的,主要由中、小B淋巴細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤,包括FL、MCL、SLL、NMZL、結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤、SMZL、LPL和HCL等。MZL是常見的一種小B細(xì)胞淋巴瘤,臨床工作中各型MZL的治療方案和預(yù)后評估各不相同,因此正確診斷和分型非常重要。目前,綜合分析各型MZL的臨床特征、形態(tài)學(xué)和病理學(xué)特征、免疫表型特征及分子遺傳學(xué)特征,有助于各型MZL的正確診斷,以及與其他小B細(xì)胞淋巴瘤的鑒別診斷,同時(shí)為臨床精準(zhǔn)治療和個體化治療提供依據(jù)。

MZL已有比較完善的治療流程,不同亞型、不同分期的患者選擇合適的治療方案非常重要。由于MZL屬于惰性淋巴瘤,大多數(shù)患者對于常規(guī)治療療效較好,預(yù)后佳,生存期較長。對于復(fù)發(fā)或難治MZL患者可以考慮惰性淋巴瘤的二線治療方案,近年來包括Obinutuzumab、依魯替尼、硼替佐米、來那度胺、HDAC抑制劑、PI3K抑制劑和mTOR抑制劑等新型藥物顯現(xiàn)出令人鼓舞的臨床療效,進(jìn)一步提高復(fù)發(fā)或難治MZL患者的臨床預(yù)后。

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