凌霄雁 鄭心彤 林栩

【關(guān)鍵詞】腸道微生物菌群;足細(xì)胞損傷;代謝性產(chǎn)物

中圖分類號：R692.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.01.018

原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球疾病均能造成足細(xì)胞損傷，而足細(xì)胞是腎小球濾過屏障的主要組成部分，也是腎小球疾病防治的關(guān)鍵靶點。目前，腎小球疾病的治療仍以免疫抑制劑為主，其毒副作用不可避免。隨著“微生物組基因計劃”的開展，人類微生物菌群對人類健康和疾病的影響得到了更深入的研究，也成為醫(yī)學(xué)科學(xué)研究領(lǐng)域的熱點之一。研究成果不僅強(qiáng)調(diào)了免疫和飲食在腸道微生物菌群組成中的重要作用，同時也表明了腸道微生物菌群對宿主的營養(yǎng)、肥胖、代謝、免疫功能有著很大程度的影響。近年來，腸道微生物菌群在腎臟生理學(xué)和病理生理學(xué)中的作用已被揭示，腸道微生物菌群組成和結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，會使其產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物積聚，隨之免疫炎癥失調(diào)促進(jìn)足細(xì)胞損傷和腎臟功能障礙。盡管目前確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但是腸道微生物代謝組學(xué)在足細(xì)胞損傷的新見解將會為足細(xì)胞的防治提供新的理論依據(jù)和策略。現(xiàn)就腸道微生物菌群在足細(xì)胞損傷中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1腸道微生物概況

成年人的腸道微生物由大約100萬億個微生物細(xì)胞和1000種不同的細(xì)菌種類構(gòu)成，這些細(xì)菌群以擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬或瘤胃球菌屬為主，腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)被認(rèn)為是具有強(qiáng)大內(nèi)分泌代謝活性的內(nèi)源性“器官”，它的組成取決于宿主和環(huán)境等。遺傳、年齡、抗生素、長期飲食等外界因素影響著腸道微生物菌群，長期飲食中擬桿菌相關(guān)的動物脂肪、普雷沃氏菌相關(guān)的碳水化合物、蛋白質(zhì)與腸道微生物菌群密切相關(guān)[1]。復(fù)雜且具有多樣性、穩(wěn)定性、適應(yīng)性的微生物菌群與宿主共生、進(jìn)化、相互作用，維持了微生物與宿主的腸道界面之間的代謝平衡和內(nèi)穩(wěn)態(tài)，一旦這個平衡被打破則可能會誘導(dǎo)與生態(tài)失調(diào)有關(guān)的疾病，包括營養(yǎng)不良、炎癥性腸病、癌癥、肥胖癥、糖尿病、動脈粥樣硬化等[1～2]。

腸道微生物菌群及其代謝產(chǎn)物可激發(fā)炎癥或通過調(diào)節(jié)不同的免疫途徑，對宿主免疫功能產(chǎn)生明顯的影響。正常腸道微生物菌群的定植有助于腸黏膜及其腸道相關(guān)淋巴組織的成熟，維持腸道上皮屏障的功能，促進(jìn)宿主早期免疫應(yīng)答和免疫系統(tǒng)的成熟。同時，腸道上皮黏膜與宿主免疫系統(tǒng)也在腸道微生物菌群生態(tài)平衡中調(diào)節(jié)抗炎和促炎信號之間的平衡，主要通過免疫細(xì)胞識別受體如Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）、NLR（NOD-like receptor）與誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子維A 酸相關(guān)孤獨受體γt（Rorγt）、芳香烴受體（Aryl hydrocarbon Receptor，AHR）和輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）、自然殺傷T細(xì)胞以及他們誘導(dǎo)的趨化因子、促炎細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)免疫炎癥[3]。

2腸道微生物菌群在足細(xì)胞損傷中的作用機(jī)制

2.1腸道微生物菌群代謝內(nèi)毒素通過LPS/TLRs/NF-κB或p38 MAPK信號通路損傷足細(xì)胞

腸道微生物菌群在腎臟疾病中的作用逐漸受到重視，但目前國內(nèi)在這方面的研究較少，其病理生理機(jī)制的研究仍缺乏。國外研究已發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)對腎臟的損傷作用主要為腸道上皮黏膜通透性增加，細(xì)菌代謝物（腸源性尿毒癥毒素）及脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等內(nèi)毒素易位進(jìn)入循環(huán)，隨后驅(qū)動免疫炎癥性腎臟損傷[4]。LPS水平與高脂血癥、胰島素抵抗、肥胖相關(guān)疾病及慢性炎癥相關(guān)[5]，且其刺激分泌的炎性細(xì)胞因子MCP-1可能是腎臟疾病進(jìn)展的早期標(biāo)志物。Ryu等[6]在Alport腎病模型中發(fā)現(xiàn)CpG-DNA（模擬細(xì)菌DNA）和LPS可通過TLR9/TLR4激活巨噬細(xì)胞介導(dǎo)TNF-α引起足細(xì)胞損傷。TLR是先天性免疫受體，除了在免疫細(xì)胞中表達(dá)，也表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞等非免疫細(xì)胞[7]。一些研究證明了TLRs可介導(dǎo)足細(xì)胞在腎病綜合征中的促進(jìn)炎癥和免疫的作用。Banas等[8]研究報道LPS刺激足細(xì)胞TLR4參與趨化因子的表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞在局部募集，該研究認(rèn)為LPS/TLR4可能是膜性增生性腎小球腎炎模型中觸發(fā)腎小球炎癥的關(guān)鍵。在微小病變腎病綜合征體外模型研究中表明[9]，LPS激活MyD88依賴性TLRs信號傳導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子κB （nuclear factor-κB，NF-κB）核易位，炎性介質(zhì)（IL-6及IL-8和MCP-1）顯著增加，從而導(dǎo)致足細(xì)胞骨架紊亂，同時他們的研究驗證了上皮細(xì)胞屏障激發(fā)先天性免疫系統(tǒng)的功能。此外，Saurus 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，LPS內(nèi)毒素可促進(jìn)p38絲裂原活化蛋白激酶（p38mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）凋亡途徑誘導(dǎo)足細(xì)胞的凋亡，通過阻斷TLR路徑可抑制LPS引起的足細(xì)胞損傷。以上研究證明了在足細(xì)胞損傷中LPS受體參與了免疫炎癥的調(diào)節(jié)，LPS/TLRs可能是腸道生態(tài)失調(diào)中免疫炎癥誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷的介質(zhì)，未來需要進(jìn)一步的研究。

2.2腸道微生物菌群代謝產(chǎn)物（腸源性尿毒癥毒素）直接作用于足細(xì)胞導(dǎo)致足細(xì)胞損傷

硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、硫酸對甲酚（pcresyl sulfaye，PCS）、三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）和短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）是腸道微生物菌群代謝產(chǎn)物的重要成分，它們是依賴腸道菌群存在的[11]，腸道生態(tài)失調(diào)會產(chǎn)生過量的腸源性尿毒癥毒素，具有腎臟毒性[12]。IS作為AhR的配體，通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OAT）轉(zhuǎn)運定位于足細(xì)胞[13]，有研究表明[14]，IS作用于足細(xì)胞后，使足細(xì)胞處于炎癥狀態(tài)，足細(xì)胞特異性蛋白CD2AP、nephrin、podocin等表達(dá)降低，這可能與Rac1 / Cdc42 GTPase磷酸化增加、肌動蛋白細(xì)胞骨架重組有關(guān)。OAT家族對代謝尿毒癥毒素在腸道及腎臟跨上皮細(xì)胞屏障、跨組織運輸?shù)淖饔肹15]，可能解釋了腸-腎軸中腸道微生物代謝毒素可以直接作用于足細(xì)胞損傷的途徑。TMAO作為化學(xué)伴侶可修正足細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic reticulum，ER）podocin的R138Q突變體，TMAO在ER中積累以促進(jìn)蛋白質(zhì)折疊[16]，從而抑制ER應(yīng)激力，攜帶R138Q突變的病人可能會受益于TMAO等化學(xué)伴侶的治療。但是在高脂飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠研究中發(fā)現(xiàn)[17]，TMAO水平升高有助于腎氧化應(yīng)激和促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β增加，從而導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化和腎功能障礙。TMAO水平與腎臟疾病患者的長期死亡風(fēng)險增加相關(guān)。SCFA被視為是維持腸道上皮細(xì)胞屏障功能、調(diào)節(jié)免疫炎癥的有益代謝產(chǎn)物，其對腎臟損傷具有保護(hù)性[18]，Huang 等研究認(rèn)為SCFAs在腎損傷中的腎臟保護(hù)作用與足細(xì)胞自噬相關(guān)[19]，但目前也有證據(jù)表明SCFAs可誘導(dǎo)Th1和Th17細(xì)胞的免疫炎癥反應(yīng)[20]。因此，仍需要更多臨床和基礎(chǔ)研究了解和證實腸源性尿毒癥毒素在足細(xì)胞中的作用機(jī)制。

2.3腸道微生物菌群通過線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)足細(xì)胞損傷

腸道微生物菌群失調(diào)引起的肥胖以及肥胖相關(guān)疾?。ㄌ悄虿　⒏咧Y），與腎臟損傷的發(fā)生密切相關(guān)[21]，原因可能是肥胖疾病介導(dǎo)的炎癥、氧化應(yīng)激、足細(xì)胞損傷所致[22]。飽和游離脂肪酸代謝失調(diào)是肥胖癥和2型糖尿病的特征，而棕櫚酸是飽和脂肪酸的重要成分，且對人體健康危害極大。最近一些研究對棕櫚酸酯（palmitic acid，PA）導(dǎo)致的足細(xì)胞損傷機(jī)制進(jìn)行了探討。Xu 等[23]研究表明PA誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能障礙，通過激活PLC-DAG-PKC途徑介導(dǎo)ER Ca2+釋放，ER應(yīng)激增加，促使肌動蛋白細(xì)胞骨架重塑、足細(xì)胞凋亡或壞死。Yuan 等[24]在糖尿病腎病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)PA通過線粒體單向轉(zhuǎn)運體上調(diào)線粒體Ca2+，引起細(xì)胞色素C從線粒體釋放和ER Ca2+消耗增加，進(jìn)而加速足細(xì)胞凋亡。線粒體穩(wěn)態(tài)對ER應(yīng)激的影響在足細(xì)胞損傷中起著重要的作用， Martinez-Garcia等[25]發(fā)現(xiàn)PA的脂毒性可促進(jìn)足細(xì)胞中的炎癥和ER應(yīng)激相關(guān)的胰島素抵抗，從而導(dǎo)致足細(xì)胞肌動蛋白細(xì)胞骨架重排。Sun等[26]在高脂飲食小鼠模型研究中提出足細(xì)胞損傷和白蛋白尿的發(fā)生是在胰島素抵抗發(fā)生之前，Smad3 中間連接區(qū)磷酸化是肥胖相關(guān)腎病發(fā)展的機(jī)制，在高脂誘導(dǎo)下，Smad3信號在足細(xì)胞中被快速激活，引起線粒體損傷，誘使足細(xì)胞特異性蛋白nephrin和synaptopodin下降。以上研究表明腸道微生物菌群對足細(xì)胞損傷的機(jī)制可能是由高脂肪、高熱量飲食誘導(dǎo)腸道生態(tài)失調(diào)引起的肥胖及其相關(guān)疾病介導(dǎo)的，為腎小球疾病靶向脂毒性治療提供了一個新的理論依據(jù)。

2.4腸道微生物菌群誘導(dǎo)Th17/IL-17損傷足細(xì)胞

Th17是依賴腸道菌群存在的，主要位于小腸固有層，可被腸道中特定的黏附微生物誘導(dǎo)，腸道生態(tài)失調(diào)可特異性誘導(dǎo)Th17細(xì)胞[27]、Treg 細(xì)胞和Th17細(xì)胞失衡，從而促使腸外組織自身免疫的發(fā)生，越來越多的證據(jù)表明Th17在腎臟自身免疫炎癥中的重要角色[28]。Wang 等[29]在原發(fā)腎病綜合征的研究中表明Th17/IL-17A細(xì)胞以劑量和時間依賴性方式使Podocalyxin 表達(dá)減少，可通過Fas/FasL 信號通路誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡，還觀察到IL-1β、IL-6、IL23和TGF-β、Rorγt 的表達(dá)水平升高， 微小病變腎病綜合征、系膜增生性腎小球腎炎和局灶性節(jié)段性腎小球硬化病理嚴(yán)重程度隨IL-17表達(dá)逐漸增加。Liu 等[30]發(fā)現(xiàn)Th17釋放的IL-17可通過產(chǎn)生c-巨噬細(xì)胞活化因子誘導(dǎo)蛋白（c-mip）來下調(diào)nephrin磷酸化和Bcl-2水平，誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷和凋亡，但具體機(jī)制未說明。而Yan 等[31]的研究進(jìn)一步顯示IL-17A通過上調(diào)ROS，激活NLRP3炎性小體和分泌IL-1β，從而誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷，podocin表達(dá)降低、desmin表達(dá)增加。這些發(fā)現(xiàn)證明Th17細(xì)胞釋放的IL-17在足細(xì)胞病變中起著關(guān)鍵的作用。然而，腸道Th17如何進(jìn)入腎臟，以上研究中未闡明。Krebs等[32]使用Kaede小鼠可光轉(zhuǎn)換的腸細(xì)胞來追蹤腸道T細(xì)胞啟動腎小球腎炎的反應(yīng)，第一次證明了腸源性Th17轉(zhuǎn)移到炎癥腎的途徑，他們的研究發(fā)現(xiàn)淋巴組織Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)移并居于腸道，然后依賴SP1（specificity protein 1 transcription factor，SP1）受體排出腸外，通過CCR6/CCL20 軸（趨化因子CC-chemokine ligand 20，CCL20及其受體CC-chemokine receptor 6，CCR6）遷移入腎組織，這個研究為腸道微生物菌群誘導(dǎo)Th17/IL-17損傷足細(xì)胞的機(jī)制提供了更直接有利的依據(jù)。

3防治策略

近年國外研究證明，膳食纖維、益生菌可以改善腸道菌群紊亂，減少腸源性尿毒素的產(chǎn)生，延緩腎功能惡化。Wanchai等[33]對益生元（低聚木糖XOS）的進(jìn)一步研究指出，XOS通過調(diào)節(jié)肥胖癥、高脂血癥和胰島素抵抗，減少腎氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而使腎功能得到改善。還有研究表明，針對高脂飲食誘導(dǎo)腸內(nèi)毒素血癥引起的腎損傷，可通過阻斷LPS介導(dǎo)的免疫炎癥來保護(hù)腎臟，Xu等[34]的研究說明了金-槲皮素納米粒子可以抑制LPS下游通路TLR4/NF-κB，抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，減少代謝紊亂、代謝性炎癥和氧化應(yīng)激，從而保護(hù)足細(xì)胞免受損傷。 此外，目前臨床已使用抗IL-17抗體治療牛皮癬，取得很好的療效[35]，因此針對腸道Th17細(xì)胞靶向治療可成為足細(xì)胞損傷的新治療策略。以上策略在足細(xì)胞損傷治療中具有一定的前景，但足細(xì)胞損傷今后治療的方向，仍需更多的臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)行探討。

4小結(jié)和展望

目前腸道微生物菌群對于足細(xì)胞損傷機(jī)制的研究是初步的，還有很多問題需要進(jìn)行系統(tǒng)的臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)一步闡明。足細(xì)胞靶分子靶基因的治療從來不是單純的一個靶點，因此，進(jìn)一步對腸道微生物菌群參與的足細(xì)胞損傷機(jī)制進(jìn)行研究，可以為針對不同類型的足細(xì)胞病和多方面的發(fā)病機(jī)制，提供不同的治療手段，也為其診斷和預(yù)防提供更多新的思路，但未來仍需要更全面和無偏見的分析和研究，這對于開發(fā)安全有效的精準(zhǔn)治療策略是有益的。

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（收稿日期：2018-06-11修回日期：2018-07-15）

（編輯：梁明佩）