譚舒丹 郭瑜修

【關(guān)鍵詞】炎癥性腸病;腸道微生態(tài);菌群;真菌;微生態(tài)制劑

中圖分類號：R574文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.01.019

炎癥性腸病（inflammatory bowel diseases，IBD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohns disease，CD），主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹瀉、腹痛、黏液血便，在發(fā)達(dá)國家是常見的消化道疾病，發(fā)病率可達(dá)到30/100 000，但是隨著工業(yè)化的發(fā)展，生活節(jié)奏加快，在發(fā)展中國家亦常見，中國IBD在廣州、武漢、大慶、成都、西安的發(fā)病率分別為1.8/100 000、2.8/100 000、12.6/100 000、3/100 000、6/100 000，并且逐年迅速上升[1]。目前認(rèn)為IBD發(fā)病可能與個體的腸道免疫對腸腔內(nèi)抗原（包括食物代謝成分和/或腸內(nèi)共生微生物）產(chǎn)生異常反應(yīng)有關(guān)[2]。腸道共生菌的存在對于腸道上皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的發(fā)育、黏膜屏障的形成、消化和營養(yǎng)物質(zhì)吸收以及代謝方面都有重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)失衡與IBD的發(fā)病有密切關(guān)系[3]。筆者就IBD患者病理條件下的腸道微生態(tài)變化以及微生態(tài)制劑在IBD治療的進(jìn)展作一綜述。

1腸道微生態(tài)變化與IBD

人體正常的腸道微生物群落除細(xì)菌外，還有真菌、病毒、螺旋體等構(gòu)成，腸道菌群總數(shù)為1013～1014，細(xì)菌種類超過1000種[4]。腸道內(nèi)有益菌與致病菌之間相互共存與制衡，使腸內(nèi)微生態(tài)處于動態(tài)平衡和穩(wěn)定狀態(tài)。

1.1腸道菌群組成變化與IBD

正常人群的腸道菌群多樣性較高，但I(xiàn)BD患者腸道內(nèi)菌群種屬、菌群數(shù)量均有不同程度的改變。多項研究發(fā)現(xiàn)，IBD病人腸道菌群多樣性降低，厚壁菌減少（尤其是梭狀芽孢桿菌）以及變形菌增多，保護(hù)性細(xì)菌（如擬桿菌屬、真桿菌和乳桿菌等）種類減少[5]。有研究認(rèn)為，在UC及CD患者中，腸道菌群的組成和比例是不同的;在CD患者的腸道炎性黏膜中主要為鏈球菌屬（占所有菌群的80%），UC患者中以乳酸桿菌屬為主（占所有細(xì)菌的90%）[6]。Ricanek等[7]發(fā)現(xiàn)CD患者腸黏膜菌群中擬桿菌門細(xì)菌多樣性較非IBD對照組減少，厚壁菌門和變形菌門細(xì)菌多樣性則比非IBD對照組增多。Walker等[8]采用高通量測序技術(shù)對健康人體和IBD患者的腸道黏膜組織進(jìn)行微生物測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康人體相比，IBD患者腸道菌群的多樣性、穩(wěn)定性都有下降;另外，對IBD患者腸道非炎癥黏膜組織與炎癥區(qū)域黏膜組織的微生物進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，微生物群體構(gòu)成存在差異，炎性區(qū)域的菌群大幅度減少;UC患者腸道內(nèi)菌群多樣性比CD患者高，但比正常人群低。

1.2腸道菌群數(shù)量變化與IBD

IBD患者腸道致病菌和條件致病菌相對增多，有益菌數(shù)量減少，如脆弱擬桿菌和腸桿菌數(shù)量明顯增加（如大腸埃希菌），而硬壁菌門細(xì)菌和雙歧桿菌等有益菌數(shù)量減少[9～10]。曹卉等人[11]采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測黏膜微生態(tài)（MAM）菌群的數(shù)量顯示，與健康對照組比較，UC患者黏膜總菌群數(shù)無顯著改變。活動期及緩解期UC患者的MAM與健康對照組不同，球形梭菌、普拉梭菌在活動期、緩解期UC的結(jié)腸和直腸潰瘍中顯著減少。柔嫩梭菌在活動期、緩解期結(jié)腸潰瘍，活動期直腸潰瘍與非潰瘍中明顯減少。大腸桿菌在活動期、緩解期結(jié)腸潰瘍以及活動期直腸潰瘍與非潰瘍中顯著增加。緩解期結(jié)腸中柔嫩梭菌顯著高于活動期結(jié)腸，緩解期直腸普氏菌屬數(shù)量高于活動期直腸，活動期與緩解期之間黏膜主要菌群差異不明顯。張婷等人[12]采用滴度稀釋法定量培養(yǎng)進(jìn)行菌群分析，與健康人群比較，IBD患者腸道菌群呈失衡狀態(tài)，腸球菌、擬桿菌、酵母菌明顯增多，在UC和CD患者中真桿菌明顯減少。Wang等[13]采用實時熒光定量PCR法對活動期IBD患者的腸道菌群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量均明顯升高，而產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌數(shù)量明顯下降。國內(nèi)學(xué)者[14～15]研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者的條件致病菌大腸桿菌、腸球菌數(shù)量較緩解期患者及正常人群明顯升高，而益生菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量明顯降低，呈失衡狀態(tài)，造成腸黏膜的屏障功能減退，降低了機(jī)體免疫防御能力，進(jìn)而導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)發(fā)生。葉雅麗等[16]研究發(fā)現(xiàn)，UC和CD患者腸道中腸桿菌、腸球菌、擬桿菌、消化球菌及酵母菌數(shù)量明顯增加，雙歧桿菌、乳桿菌及真桿菌數(shù)量明顯減少;UC活動期患者梭菌的數(shù)量較健康人和UC緩解期患者增加，而CD活動期患者梭菌的數(shù)量較健康人和緩解期患者減少。UC、CD活動期患者腸桿菌、腸球菌、擬桿菌、消化球菌及酵母菌數(shù)量明顯多于緩解期患者，雙歧桿菌、乳桿菌及真桿菌數(shù)量明顯少于緩解期患者，且重度活動期患者腸道菌群改變較輕，中度活動期改變更明顯。

1.3真菌與IBD

人類消化道及口腔共檢出158個真菌菌屬和335個真菌菌種，大多屬于絲狀真菌及酵母菌[17]，受年齡、性別、種族、飲食、受檢部位等因素的影響[18～19]。近幾年有研究報道，多個IBD相關(guān)基因參與了針對真菌的免疫反應(yīng)[20];表明腸道真菌與腸道炎癥之間關(guān)系密切。Li等[21]分析活動性CD患者及健康人腸道黏膜相關(guān)真菌及糞便真菌的情況，發(fā)現(xiàn)與非炎癥性黏膜比較，炎癥性黏膜的真菌豐富度和多樣性在增加，并且主要真菌組成發(fā)生改變，以白色念珠菌、黑斑病菌、串珠狀赤霉和新型隱球菌比例增加為特點(diǎn)。CD患者的糞便真菌多樣性也增加，主要由白色念珠菌、新型隱球菌、棒曲霉構(gòu)成。腸道真菌菌群構(gòu)成的變化程度可能與CD黏膜炎癥和疾病活動程度相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)將為IBD的發(fā)病機(jī)制提供更多的線索，并有可能發(fā)現(xiàn)IBD患者的潛在治療靶點(diǎn)。何琴等人[22]通過手術(shù)收集7例活動性CD患者腸黏膜炎性與非炎性區(qū)域組織，提取DNA，采用巢式PCR擴(kuò)增18Sr RNA基因片段，確定腸黏膜真菌菌群多樣性和組成。與非炎性黏膜相比，炎性區(qū)域真菌菌群豐富度和多樣性顯著升高。腸黏膜炎性區(qū)域真菌菌群組成發(fā)生顯著改變，主要表現(xiàn)為條件致病白色念珠菌、熱帶假絲酵母菌、串珠狀赤霉菌、甘藍(lán)鏈格孢菌和新型隱球菌的相對豐富度顯著增加;而共生菌、釀酒酵母菌、芽殖酵母菌、產(chǎn)黃青霉菌和雙色蠟?zāi)⒕@著降低。CD患者腸黏膜炎性區(qū)域真菌菌群嚴(yán)重失衡，條件致病真菌定植增加可能參與了腸黏膜炎性損傷的形成。

2微生態(tài)制劑在炎癥性腸病中的應(yīng)用

目前臨床治療IBD的藥物主要包括：氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗菌藥物、生物制劑（如英夫利昔單抗）等，但療效不確切且不良反應(yīng)多。近年來，微生態(tài)制劑的應(yīng)用為IBD的治療提供了新方法。

2.1益生菌與IBD的治療

益生菌可增加腸內(nèi)有益菌，抑制腸道內(nèi)病原微生物過度生長，減輕腸道炎癥[23]。王霄騰等[24]經(jīng)系統(tǒng)分析認(rèn)為益生菌在UC活動期誘導(dǎo)緩解和緩解期維持緩解方面均有較好療效，對CD則未顯示出治療優(yōu)勢;不良反應(yīng)的發(fā)生率與對照組無明顯差異。另一項系統(tǒng)分析認(rèn)為[25]，應(yīng)用益生菌對緩解期CD患者復(fù)發(fā)率以及自緩解時間均無明顯改善;該分析中的12項UC實驗中，9項關(guān)于急性UC患者應(yīng)用大腸桿菌、雙歧桿菌及VSL#3（包含有8種不同菌株的益生菌混合制劑）的研究提示其疾病緩解率明顯改善，其中有5項實驗表明為VSL#3的作用;而5項研究表明應(yīng)用益生菌并不能維持UC緩解。薛愛娟等[26]研究認(rèn)為益生菌治療兒童IBD中發(fā)揮治療作用存在菌株特異性，且在誘導(dǎo)UC緩解、維持UC緩解以及預(yù)防貯袋炎方面的效果更為明顯，但益生菌誘導(dǎo)CD、維持CD緩解和預(yù)防CD術(shù)后復(fù)發(fā)的效果并不理想。國內(nèi)多項研究認(rèn)為應(yīng)用美沙拉嗪與益生菌聯(lián)合治療炎癥性腸病患者，可以明顯提升臨床治療效果，改善患者炎癥指標(biāo)水平，有效控制病情，并減少不良反應(yīng)發(fā)生[27～29]。益生菌在臨床應(yīng)用中對CD的治療有所幫助，可作為CD的輔助治療。

2.2糞菌移植與IBD的治療

糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是近年來備受關(guān)注的治療IBD的方法之一，其作用機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為，F(xiàn)MT在IBD治療中的作用主要是有效重建患者腸道菌群平衡，使腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量逐漸向供體靠近，并維持相對穩(wěn)定[30～31];FMT治療IBD患者使其腸道菌群改變并趨于穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而引起相關(guān)免疫應(yīng)答有關(guān)[32]。有關(guān)FMT治療IBD療效的研究結(jié)果并不一致。Sha等[33]報道，F(xiàn)MT治療成人IBD的有效率達(dá)77.8%，其中UC有效率接近90%，能有效緩解IBD癥狀和降低UC活動指數(shù)。Moayyedi等[34]研究發(fā)現(xiàn)，給予活動期UC患者FMT治療，而對照組給予安慰劑治療，結(jié)果顯示治療組患者緩解率（24%）高于對照組（5%），試驗中的緩解率較低可能與患者按標(biāo)準(zhǔn)方案治療效果不佳且病程≥7年有關(guān)。Rossen等[35]研究FMT治療UC患者，經(jīng)鼻十二指腸管給予觀察組健康人（供菌體）糞便提取物和給予對照組自體糞便提取物治療，兩組的緩解率和Mayo評分差異不明顯，F(xiàn)MT治療未能提高UC患者療效。2013年，Zhang 等人[36]報道首例經(jīng)中消化道FMT有效治療的重度CD合并腸內(nèi)瘺腹腔感染患者，提示FMT對難治性CD有挽救治療價值;其后期研究發(fā)現(xiàn)FMT治療1周的臨床有效率和緩解率分別達(dá)到76.2%（16/21）和52.4%（11/21），繼續(xù)予腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）維持治療，有效率進(jìn)一步提高;FMT聯(lián)合EN的治療是合并營養(yǎng)不良的中、重度CD患者的有效治療方案[37]。

綜上所述，腸道微生態(tài)動態(tài)平衡對維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)起著重要的作用。相較健康人群，IBD患者腸道內(nèi)微生態(tài)的結(jié)構(gòu)、菌群數(shù)量均發(fā)生不同程度變化，這種改變可促進(jìn)IBD進(jìn)展，而腸黏膜屏障功能受損、機(jī)體免疫功能下降，進(jìn)而又加重腸道微生態(tài)失衡的程度，導(dǎo)致惡性循環(huán)。所以，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡及維持腸道正常的屏障功能對于緩解IBD的病情有重要意義，應(yīng)用微生態(tài)制劑治療IBD是較好的輔助療法。

參考文獻(xiàn)

[1]Ng WK，Wong SH，Ng SC.Changing epidemiological trends of inflammatory bowel disease in Asia[J].Intestinal Research，2016，14（2）：111-119.

[2]Gensonlen T，Iyer SS，Kasper DL，et al.How colonization by microbiota in early life shapes the immune system[J].Science，2016，352（6285）：539-544.

[3]Liu TC，Stappenbeck TS.Genetics and Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease[J].Annu Rev Pathol，2016，11：127-148.

[4]石鼎，李蘭娟.人體微生態(tài)與感染性疾病的研究進(jìn)展[J].生命科學(xué)，2017，29（7）：624-629.

[5]武艷芳，陳平.腸道微生態(tài)在炎癥性腸病發(fā)病中的作用及治療前景[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017，23（23）：4688-4693.

[6]Fyderek? K，Strus M，Kowalska Duplaga K，et al.Mucosal bacterial microflora and mucus layer thickness in adolescents with inflammatory bowel disease[J].World Journal of Gastroenterol，2009，15（42）：5287-5294.

[7]Ricanek P，Lothe SM，F(xiàn)rye SA，et al.Gut bacterial profile inpatients newly diagnosed with treatment-nave Crohns disease[J].Clinical & Experimental Gastroenterol，2012，5：173-186.

[8]Walker AW，Sanderson JD，Churcher C，et al.High- throughput clone library analysis of the mucosa-associated microbiota reveals dysbiosis and differences between inflamed and non-inflamed regions of the intestine in inflammatory bowel disease[J].BMC Microbiology，2011，11：7.

[9]Matsuoka K，Kanai T.The gut microbiota and inflammatory bowel disease[J].Seminars in Immunopathology，2015，37（1）：47-55.

[10]Kataoka K.The intestinal microbiota and its role in human health and disease[J].J Med Invest，2015，63（1-2）：27-37.

[11]曹卉，王偉，盧銳鋒，等.活動期與緩解期潰瘍性結(jié)腸炎患者黏膜主要菌群研究[J].中華實驗外科雜志，2016，33（4）：1109-1112.

[12]張婷，陳燁，王中秋，等.炎癥性腸病患者腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化及其與炎性指標(biāo)的關(guān)系[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，33（10）：1474-1477.

[13]Wang W，Chen L，Zhou R，et al.Increased proportions of Bifidobacterium and the Lactobacillus group and loss of butyrate-producing bacteria in inflammatory bowel disease[J].Journal of Clinical Microbiology，2014，52（2）：398-406.

[14]蔚曉霞，劉占舉，胡藝，等.炎癥性腸病患者的腸道菌群分布與血清TNF-α與IL-6水平的相關(guān)性[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017，17（16）：3076-3078.

[15]張艷麗，劉新風(fēng)，于秀娟，等.炎癥性腸病患者腸道菌群變化及其與炎性因子的相關(guān)性[J].山東醫(yī)藥，2015，55（10）：79-80.

[16]葉雅麗，閆李俠.腸道菌群分析及糞便炎性標(biāo)志物檢測在炎癥性腸病活動度評估中的作用[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2018，30（3）：312-316，326.

[17]Wang ZK，Yang YS，Stefka AT，et al.Review article：fungal microbiota and digestive diseases[J].Alimentary Pharmacology & Therapeutics，2014，39（8）：751-766.

[18]Gouba N，Drancourt M.Digestive tract mycobiota：a source of infection[J].Médecine Et Maladies Infectieuses，2015，45（1-2）：9-16.

[19]Mukherjee PK，Sendid B，Hoarau G，et al.Mycobiota in gastrointestinal diseases[J].Nature Reviews Astroenterology & Hepatology，2015，12（2）：77-87.

[20]Richard ML，Lamas B，Liguori G，et al.Gut Fungal Microbiota：The Yin and Yang of Inflammatory Bowel Disease[J].Inflammatory Bowel Diseases，2015，21（3）：656-665.

[21]Li Q，Wang C，Tang C，et al.Dysbiosis of gut fungal microbiota is associated with mucosal inflammation in Crohns disease[J].Journal of Clinical Gastroenterology，2014，48（6）：513-523.

[22]何琴，戴偉，唐春，等.克羅恩病人腸黏膜炎性區(qū)域真菌菌群組成變化研究[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2017，24（6）：369-373.

[23]錢家鳴，欒子鍵.微生態(tài)制劑在炎癥性腸病中的應(yīng)用[J].中國實用內(nèi)科雜志，2016，36（9）：733-735.

[24]王霄騰，戴金鋒，呂賓.益生菌對炎癥性腸病誘導(dǎo)和維持緩解療效的meta分析[J].胃腸病學(xué)，2015，20（1）：29-35.

[25]Shen J，Zuo ZX，Mao AP.Effect of probiotics on inducing remission and maintaining therapy in ulcerative colitis，Crohns disease，and pouchitis：meta-analysis of randomized controlled trials[J].Inflamm Bowel Dis，2014，20（1）：21-35.

[26]薛愛娟，黃瑛.益生菌在兒童炎癥性腸病的應(yīng)用[J].中國實用兒科雜志，2017，32（2）：101-103.

[27]笪榮峰，劉云華，江應(yīng)平，等.益生菌聯(lián)合美沙拉嗪對炎癥性腸病患者臨床治療效果、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量的影響[J].結(jié)直腸肛門外科，2016，22（S2）：135-136.

[28]程燦昌，李國華，杜國平，等.美沙拉嗪聯(lián)合益生菌治療炎癥性腸病的臨床療效分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2016，27（10）：1809-1810.

[29]尹明明，施嫣紅，沈蓉蓉，等.益生菌改善炎癥性腸病患者的臨床療效和腸屏障功能觀察[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2017，29（4）：427-430.

[30]Kao D，Hotte N，Gillevet P，et al.Fecal microbiota transplantation inducing remission in Crohns colitis and the associated changes in fecal microbial profile[J].Journal of Clinical Gastroenterology，2014，48（7）：625-628.

[31]Cui B，Li P，Xu L，et al.Step-up fecal microbiota transplantation strategy：a pilot study for steroid-dependent ulcerative colitis[J].Journal of Translational Medicine，2015，13：298.

[32]Tian Z，Liu J，Liao M，et al.Beneficial Effects of Fecal Microbiota Transplantation on Ulcerative Colitis in Mice[J].Digestive Diseases & Sciences，2016，61（8）：2262-2271.

[33]Sha S，Liang J，Chen M，et al.Systematic review：faecal microbiota transplantation therapy for digestive and nondigestive disorders in adults and children[J].Alimentary Pharmacology & Therapeutics，2014，39（10）：1003-1032.

[34]Moayyedi P，Surette MG，Kim PT，et al.Fecal Microbiota Transplantation Induces Remission in Patients with Active Ulcerative Colitis in a Randomized，Controlled Trial[J].Gastroenterology，2015，149（1）：102-109.

[35]Rossen NG，F(xiàn)uentes S，van der Spek MJ，et al.Findings From a Randomized Controlled Trial of Fecal Transplantation for Patients With Ulcerative Colitis[J].Gastroenterology，2015，149（1）：110-118.e4.

[36]Zhang FM，Wang HG，Wang M，et al.Fecal microbiota transplantation for severe enterocolonic fistulizing Crohns disease[J].World Journal of Gastroenterology，2013，19（41）：7213-7216.

[37]張慧，李潘，徐海娥，等.糞菌移植聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療克羅恩病的初步研究[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2016，24（12）：1-4.

（收稿日期：2018-07-10修回日期：2018-08-23）

（編輯：潘明志）