張暢 吳樂昊 王佳琦

[摘要]目的：對納米脂肪治療瘢痕、皺紋、眶周衰老問題的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane 圖書館、The Cochrane Central Register of Controlled Trail（CENTRAL）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)，收集所有關(guān)于納米脂肪在整形外科臨床應(yīng)用方面的隨機(jī)對照試驗(yàn)和病例系列報(bào)道。結(jié)果：檢獲符合納入條件的文獻(xiàn)共5個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)和6個(gè)病例系列報(bào)道。所有的研究結(jié)論均表明納米脂肪在瘢痕和面部年輕化等方面的治療具有有效性。結(jié)論：由于受納入文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量的限制，對于納米脂肪的療效暫無法得出明確結(jié)論。納入的研究在方法學(xué)上尚存在缺陷，有必要設(shè)計(jì)更科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)方案，開展更多、更高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步支持這一結(jié)論。

[關(guān)鍵詞]納米脂肪移植;瘢痕;面部年輕化;軟組織凹陷;隨機(jī)對照試驗(yàn);病例報(bào)道;系統(tǒng)評價(jià)

[中圖分類號]R622? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）03-0020-05

Abstract： Objective? To systematically review the literatures about clinical outcomes of nanofat grafting in the treatment of scar， wrinkle and periorbital aging. Methods? PubMed， Embase database， Cochrane Library， The Cochrane Central Register of Controlled Trail （CENTRAL）， Wanfang database， VIP database and CNKI were searched to collect randomized controlled trials and case series about the clinical application of nanofat in plastic surgery. Results? A total of 5 randomized controlled trials and 6 case series eligible for inclusion were collected. Based on the results of those trials， nanofat was effective in treating scars and achieving facial rejuvenation. However， the qualities of the 5 randomized controlled trials were assessed as moderate and high risk of bias，according to Cochrane Handbook Version 5.0. Conclusion? Due to the limitations of the quantity and quality of all the literatures included， the conclusion on the efficacy of nanofat is not clear. Methodologically，There are defects in the included studies， thus， more rigorous trial protocols and more high quality randomized controlled trials are needed to further support this conclusion.

Key words： nanofat grafting; scars; facial rejuvenation; soft tissue depression; randomized controlled trials; case report; systematic review

自體脂肪來源豐富、價(jià)格相對低廉、無排斥反應(yīng)，是一種理想的填充劑，廣泛應(yīng)用于整形外科中。傳統(tǒng)的自體結(jié)構(gòu)脂肪移植多用于對身體各部位軟組織的填充，注射層次通常為皮下、肌肉下或肌間隙層，主要通過脂肪組織的物理充填作用達(dá)到美化和塑形的作用。而對于直接改善皮膚質(zhì)地的作用，直到比利時(shí)醫(yī)師Tonnard[1]于2013年首次提出納米脂肪（nanofat）的概念才出現(xiàn)。所謂納米脂肪，是指將自體脂肪顆粒進(jìn)行反復(fù)機(jī)械性乳化過濾后獲得的組織懸液。Tonnard發(fā)現(xiàn)納米脂肪中的脂肪細(xì)胞在制備過程中已被破壞，而含有大量血管基質(zhì)成分（stromal vascular fraction， SVF），其中的脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose-derived mesenchymal stem cells， ASCs）為有效成分。此技術(shù)一經(jīng)報(bào)道，眾多學(xué)者提出了各自的理論，并做出了臨床嘗試，試圖從多方面驗(yàn)證該方法的有效性。但是，目前已有的報(bào)道大多數(shù)為病例分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和基礎(chǔ)研究，或缺少嚴(yán)格的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)。此系統(tǒng)評價(jià)旨在通過分析納米脂肪臨床應(yīng)用的隨機(jī)對照研究和病例系列報(bào)道，從而對其療效提出更高質(zhì)量的證據(jù)，為此后的臨床實(shí)踐和科研設(shè)計(jì)提供參考。

1? 資料和方法

1.1 檢索策略：檢索來源包括PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、The Cochrane Central Register of Controlled Trail（CENTRAL）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wangfang Data）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）。檢索年限自建庫至2018年9月12日。由于本文討論的納米脂肪為專有名詞，故檢索策略可以簡化為英文檢索詞“nanofat”和中文檢索詞“納米脂肪”。由2名研究員獨(dú)立瀏覽、篩查、獲檢文獻(xiàn)及相關(guān)參考文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對象為納米脂肪在整形外科方向的臨床應(yīng)用的隨機(jī)對照試驗(yàn)、非隨機(jī)對照試驗(yàn)或病例系列報(bào)道。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、個(gè)案報(bào)道、摘要、評論、病例復(fù)習(xí)類文獻(xiàn);②單純動(dòng)物試驗(yàn);③語言為中、英文以外的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià)：由2名研究員獨(dú)立使用標(biāo)準(zhǔn)資料提取表提取數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括：作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、研究對象年齡、隨訪時(shí)間、干預(yù)措施、治療結(jié)果及并發(fā)癥等。如有分歧則通過第三方確定共識意見。按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.0版對隨機(jī)對照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，內(nèi)容包括：隨機(jī)方法、分配方案隱藏、盲法、隨訪的完整性。

2? 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果：由于納米脂肪概念的提出時(shí)間較短，共獲檢文獻(xiàn)251篇。經(jīng)過Endnote去重、作者閱讀題目和摘要初篩，閱讀全文復(fù)篩，最終納入文獻(xiàn)11篇，其中包括5篇隨機(jī)對照試驗(yàn)和6篇病例系列報(bào)道（見表1）。各研究中患者數(shù)量18 232例，隨訪時(shí)間3～24個(gè)月。按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.0版對5篇隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評估。結(jié)果所有文獻(xiàn)均僅在文中提及“隨機(jī)分配”，但未詳述隨機(jī)方法。對于分配方案的隱藏方法和盲法也未描述，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性多為不完整或不清楚，提示存在中、重度偏倚風(fēng)險(xiǎn)（見表2）。

2.2 療效評價(jià)

2.2.1 除皺：納米脂肪在面部年輕化方面的治療主要以面部除皺為主，納入文獻(xiàn)中共有4篇文獻(xiàn)涉及[1-3，7]。Tonnard等[1]首創(chuàng)納米脂肪技術(shù)，將經(jīng)機(jī)械乳化的脂肪懸液由皮內(nèi)或皮下注射，通過納米脂肪中富集的多能分化干細(xì)胞成分，對老化皮膚內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行重構(gòu)，使膚質(zhì)和淺表細(xì)紋得到改善。此研究中口周及眉間皮膚年輕化共53例，經(jīng)臨床觀察療效滿意，通常在術(shù)后4～6個(gè)月時(shí)達(dá)最佳效果。另外，Wei等[2]和Liang等[3]來自同一科研團(tuán)隊(duì)，他們從納米脂肪中提取并培養(yǎng)出納米脂肪來源干細(xì)胞（nanofat-derived stem cells，NFSCs），通過檢測發(fā)現(xiàn)NFSCs具有與間充質(zhì)細(xì)干胞相似的功能和與脂肪干細(xì)胞相似的生物學(xué)特性。Wei等通過對比結(jié)構(gòu)脂肪聯(lián)合納米脂肪和富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）混合移植與單純結(jié)構(gòu)脂肪移植的療效，結(jié)果前者膚質(zhì)改善程度和療效滿意度顯著優(yōu)于后者。Liang等隨后通過對比納米脂肪聯(lián)合PRF與透明質(zhì)酸填充除皺，驗(yàn)證了前者的有效性、安全性和持續(xù)性。4篇文獻(xiàn)均報(bào)道了納米脂肪單獨(dú)或聯(lián)合其他療法對面部皺紋的顯著療效，但部分研究[1，7]明確指出使用納米脂肪治療淺表皺紋，而部分研究[2-3]未明確指出治療皺紋的類型。所以目前對于不同類型和深淺程度的皺紋，療效是否相同，尚無明確評價(jià)。筆者分析，深紋的主要形成機(jī)制為表情肌的收縮和局部組織容積的丟失，而納米脂肪主要由皮內(nèi)注射，且自身不是結(jié)構(gòu)性充填物，脂肪細(xì)胞的破壞使其缺乏確切的容量恢復(fù)作用，所以對于深紋的療效可能欠佳。對于深紋的治療，可聯(lián)合結(jié)構(gòu)脂肪、A型肉毒毒素等其他方法。

2.2.2 瘢痕：瘢痕的治療在納米脂肪的適應(yīng)證中占有重要地位，納入文獻(xiàn)中共有7篇涉及[1，4-5，7-8，10]，其中5篇[4-5，8，10]單純研究瘢痕，治療的瘢痕類型包括萎縮性瘢痕和凹陷性瘢痕，以及痤瘡、創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)、腫瘤等原因形成的瘢痕等。Tenna等[4]報(bào)道了納米脂肪聯(lián)合富血小板血漿（platelet-rich plasma， PRP）治療痤瘡后瘢痕的患者30例。治療前后皮下組織厚度增加約1倍，患者對效果滿意。Gentile等[5]采用三種不同的改良納米脂肪和經(jīng)典納米脂肪相互對照，提出納米脂肪中SVF含量與療效成正相關(guān)。Uyulmaz等[7]報(bào)道了40例單純使用納米脂肪治療瘢痕的病例，表明納米脂肪可有效軟化瘢痕，患者滿意度達(dá)92%。Gu等[8]采用結(jié)構(gòu)脂肪聯(lián)合離心濃縮的納米脂肪治療萎縮性瘢痕取得了良好效果。他們還發(fā)現(xiàn)納米脂肪有促黑色素生成的作用，推測其可用于色素減退型瘢痕的治療。另外，Bhooshan等[9]和Gu等[8]在療效評價(jià)方面采用POSAS量表對瘢痕的外觀、性狀和癥狀等方面進(jìn)行全面評價(jià)，表明多數(shù)指標(biāo)可見顯著改善。

2.2.3 眶周衰老：眶周老化改變的主要表現(xiàn)為上下眼瞼軟組織容積缺失導(dǎo)致的局部凹陷、淚溝加深、眼周皺紋、黑眼圈等。結(jié)構(gòu)脂肪對于填充局部組織凹陷的效果良好[12]，已被大量臨床研究證實(shí)，而納米脂肪的出現(xiàn)可在修復(fù)容積缺失的同時(shí)改善皮膚質(zhì)地、細(xì)紋及暗沉。李聰?shù)萚11]即采用納米脂肪聯(lián)合結(jié)構(gòu)脂肪達(dá)到眶周年輕化目的，將結(jié)構(gòu)脂肪填充眶周凹陷，將納米脂肪均勻注射在眶周細(xì)紋及暗沉部分的真皮及皮下組織內(nèi)，效果滿意。Goisis等[6]采用納米脂肪聯(lián)合PRP填充下瞼凹陷和淚溝，與另一組的透明質(zhì)酸聯(lián)合PRP治療隨機(jī)對照，短期療效未見明顯差異，提示納米脂肪可替代透明質(zhì)酸的在下瞼區(qū)的填充作用。另外，最早Tonnard嘗試將納米脂肪用于黑眼圈的治療并取得了良好效果。

黑眼圈從成因上分為3種：①色素性黑眼圈：主因?yàn)檎嫫雍谏剡^度沉積;②血管性黑眼圈：因皮膚及皮下組織菲薄而使下方的血管透過皮膚形成的外觀;③結(jié)構(gòu)性黑眼圈：多由眶隔脂肪膨出、水腫、淚槽及局部凹陷所形成的陰影表現(xiàn)[13]。李聰?shù)萚11]認(rèn)為納米脂肪僅對血管性黑眼圈和部分結(jié)構(gòu)性黑眼圈療效較明顯，而對于色素性黑眼圈以及混合型黑眼圈療效有限。筆者認(rèn)為，術(shù)前可根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和牽拉試驗(yàn)進(jìn)行診斷，必要時(shí)采用Woods燈、超聲、光譜照相機(jī)進(jìn)行鑒別，從而選擇納米脂肪治療的適應(yīng)證。

2.2.4 其他疾?。哼€有一些個(gè)案報(bào)道使用納米脂肪治療其他疾病。Tamburino等[14]利用納米脂肪中干細(xì)胞的促再生能力參與治療了1例難治性外陰硬化性苔蘚，通過聯(lián)合手術(shù)顯著改善了會陰部皮膚黏膜的外觀、質(zhì)地、癥狀和功能。Kemalo?lu等[15]報(bào)道了1例創(chuàng)傷后小腿局部組織缺損的患者，經(jīng)過2次植皮失敗后，利用納米脂肪促進(jìn)中厚皮片的存活，成功修復(fù)創(chuàng)面。考慮納米脂肪中的干細(xì)胞可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和膠原蛋白的生成，進(jìn)而促進(jìn)血管再生，提高皮片存活率。此外，受啟發(fā)于利用SVF治療脫發(fā)問題[16]，Vestita等[17]通過向頭皮單次注射納米脂肪治療男性雄激素性脫發(fā)患者12例，結(jié)果所有患者的治療區(qū)域頭發(fā)數(shù)量和厚度均有增加，其中一半患者的療效可持續(xù)12個(gè)月。得益于干細(xì)胞的再生能力，納米脂肪移植技術(shù)具備運(yùn)用于多學(xué)科治療的潛力。

2.3 療效評估方法：對于納米脂肪的療效評價(jià)方法目前主要分為主觀評價(jià)和客觀評價(jià)。主觀評價(jià)是以患者本人、醫(yī)生和/或獨(dú)立第三方就手術(shù)前后標(biāo)準(zhǔn)照片的對比，對總體治療效果的滿意度進(jìn)行評價(jià)。滿意度可由低到高分檔，便于統(tǒng)計(jì)對比療效。除此之外，還可以利用專業(yè)的評估量表，比如POSAS量表，對瘢痕的顏色、硬度、色素沉著等性狀，以及疼痛、瘙癢等癥狀的程度進(jìn)行逐項(xiàng)打分，將改善結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化。客觀評價(jià)是以客觀的檢測方法對皮膚軟組織的變化進(jìn)行評價(jià)，避免了主觀因素的影響，具有可重復(fù)性。具體方法包括皮膚檢測儀檢測法（如VISIA[18]）、3D皮膚檢測法[19]等。筆者認(rèn)為，對于療效的評價(jià)應(yīng)結(jié)合醫(yī)患雙方的主觀判斷和儀器法的客觀檢測結(jié)果，多方面評估療效。

2.4 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況：在納入研究中，8篇報(bào)告無明顯術(shù)后并發(fā)癥，僅局部可能會出現(xiàn)暫時(shí)性紅斑、瘀斑或水腫等反應(yīng)，短時(shí)間內(nèi)可消失。Liang等[3]統(tǒng)計(jì)了納米脂肪注射103例，術(shù)后7d出現(xiàn)感染2例、色素沉著3例、局部感覺異常9例。半年后僅有1例存在色素沉積，余并發(fā)癥均消失。納米脂肪移植注射層次淺，創(chuàng)傷小，術(shù)后并發(fā)癥較少且多發(fā)生于早期，具有較高的安全性。但是，本文納入文獻(xiàn)中隨訪時(shí)長多為半年，且僅有2篇詳細(xì)報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥。因此，有必要開展更詳盡的遠(yuǎn)期隨訪觀察研究。

2.5 納米脂肪提取技術(shù)的改良：目前普遍認(rèn)為納米脂肪的作用效果來源于SVF中的ASCs。高景恒[20]認(rèn)為納米脂肪是脂肪組織去除白色脂肪組織后的細(xì)胞群，與SVF性質(zhì)相同，兩者的區(qū)別主要在于提取的方式不同。據(jù)此，當(dāng)下眾多研究致力于通過某種特定的制備方法提高脂肪移植物中的ASCs含量，從而提高自體脂肪的存活率以及組織再生能力。

Lo Furno等[21]認(rèn)為在經(jīng)典納米脂肪的制備過程中會損失部分ASCs，遂提出舍棄傳統(tǒng)方法中的最后步驟，即乳化后的尼龍布過濾以及榨擠動(dòng)作，所獲產(chǎn)物稱之為納米脂肪2.0，并發(fā)現(xiàn)納米脂肪2.0的ASCs濃度和細(xì)胞增值速度均較經(jīng)典納米脂肪更高更快。Bi等[22]認(rèn)為經(jīng)典納米脂肪破壞了脂肪細(xì)胞的活性，因此提出了“納米活性脂肪（vivo nanofat）”的概念。主要做法是用I型膠原酶先化學(xué)消化，再離心獲得小顆粒脂肪，最終成分包括有活性脂肪細(xì)胞和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞。他們通過在對比裸鼠背部皮下注射的納米活性脂肪和納米脂肪塊，發(fā)現(xiàn)納米活性脂肪塊吸收率更低。Pallua等[23]為了進(jìn)一步提高ASCs濃度，在經(jīng)典制備方法的基礎(chǔ)上分別在機(jī)械乳化步驟的前后增加兩次離心濃縮，使得ASCs和內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）的含量明顯增高。Wei等[2]和Liang等[3]還進(jìn)一步從納米脂肪中提取培養(yǎng)出納米脂肪來源干細(xì)胞（Nanofat-derived stem cells，NFSCs），聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)脂肪移植的作用效果。另外，Gentile等[5]提出了三種改良方法：增壓改良納米脂肪（supercharged-modified nanofat）、離心改良納米脂肪（supercharged-modified nanofat）和evo改良納米脂肪（supercharged-modified nanofat），并證實(shí)改良納米脂肪的SVF含量及臨床療效均優(yōu)于經(jīng)典納米脂肪。

3? 討論

本文就納米脂肪的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，納入研究所得的結(jié)論均表明納米脂肪在面部年輕化和瘢痕修復(fù)等方面的治療具有有效性。然而，受納入文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量的限制，對于納米脂肪的療效無法得出明確結(jié)論。首先，由于納米脂肪出現(xiàn)的時(shí)間比較短，目前文獻(xiàn)數(shù)量有限，本系統(tǒng)評價(jià)納入的研究中隨機(jī)對照試驗(yàn)較少，證據(jù)等級較低。此外，納米脂肪在實(shí)際臨床治療中多與不同方法聯(lián)用，使得干預(yù)措施的因變量復(fù)雜化，難以明確納米脂肪的實(shí)際療效。在病例系列報(bào)道中，潛在的選擇偏倚是研究結(jié)果有效性的最常見限制，如患者選擇的不連續(xù)性和缺乏詳細(xì)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)。另外，病例系列報(bào)道中樣本量有限，最多67例，最少僅18例。最后，不同研究對于納米脂肪療效的評價(jià)方法不一，部分研究僅單純采用總體滿意度的方法，易受主觀因素影響，缺乏客觀的量化標(biāo)準(zhǔn)。因此，本文納入的試驗(yàn)研究在方法學(xué)上尚存在缺陷，有必要設(shè)計(jì)更科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)方案，開展更多、更高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步支持這一結(jié)論。研究者應(yīng)當(dāng)詳細(xì)闡述研究方案，包括納入排除標(biāo)準(zhǔn)，分組方法、盲法、隨訪信息等內(nèi)容。

盡管納米脂肪的臨床應(yīng)用有諸多不確切性，但眾多學(xué)者均對納米脂肪的臨床潛力持積極態(tài)度。Stuzin等[24]評價(jià)納米脂肪可能成為能夠使老化皮膚恢復(fù)正常皮膚結(jié)構(gòu)的再生基質(zhì)。有學(xué)者[20]認(rèn)為納米脂肪和SVF是同一性質(zhì)的細(xì)胞群，細(xì)胞成分是相似的，僅在細(xì)胞數(shù)量上存在差異，這一論點(diǎn)提示了納米脂肪的臨床應(yīng)用前景。相對于分離萃取SVF和提取培養(yǎng)ASCs的操作復(fù)雜，耗時(shí)長、需配備實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和試劑，同時(shí)可能存在污染及安全問題，納米脂肪的制備方法操作簡單，無需實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，還避免了培養(yǎng)過程中干細(xì)胞老化變性的可能[25]，這使得其臨床實(shí)用性和可推廣性更強(qiáng)。此外，依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)，通常很難通過肉眼觀察分辨脂肪移植是否聯(lián)合SVF增效，但是通過組織學(xué)分析可以看到再生的表現(xiàn)[16]。這種作用雖然比較微妙，但它持久且呈遞增效果。納米脂肪作為再生細(xì)胞的一員，有望為面部年輕化治療提供一種延緩面部衰老的治療措施。

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[收稿日期]2018-12-13

本文引用格式：張暢，吳樂昊，王佳琦.納米脂肪移植技術(shù)療效的系統(tǒng)評價(jià)[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（3）：20-24.