隋冉冉,胡琳晢,卓明星,王銘惠,吳 杰

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy,CADASIL)是遺傳性腦小血管病，病因是第19號(hào)染色體上的NOTCH3基因突變。我們?cè)谂R床工作中收集到的1例影像學(xué)改變酷似CADASIL的散發(fā)性腦小血管病病例，檢測(cè)了NOTCH3基因外顯子的情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

患者，女，32歲，因發(fā)現(xiàn)左側(cè)腎上腺腫瘤5天于2012年11月18日入我院泌尿外科住院。既往健康。入院查體：血壓180/100 mmHg，內(nèi)科系統(tǒng)查體未見異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。心臟彩超示：左室略增大，左室向心性肥厚。二尖瓣口、三尖瓣口及主動(dòng)脈瓣口輕度返流。免疫常規(guī):梅毒抗體檢查(TP) 5.132。梅毒血清學(xué)試驗(yàn)(RPR)：梅毒原倍 陽(yáng)性(+)，稀釋(2倍)弱陽(yáng)性(+-)。醛固酮(臥位)262.87pg/ml(48.5-123.5)，醛固酮(立位)281.91 pg/ml(63-239.6)。腎上腺CT示：左側(cè)腎上腺腫瘤可能性大?；颊咦允鼋?年記憶力差，請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診。進(jìn)行神經(jīng)心理量表檢查，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)29分，回憶能力2分(正常3分)，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)25分，視空間與執(zhí)行功能4分(正常5分)，命名2分(正常3分)，延遲回憶2分(正常5分)。頭部MRI：雙側(cè)額葉、顳葉、頂葉、基底節(jié)、放射冠、半卵圓區(qū)多發(fā)點(diǎn)片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影，腦干、小腦、右側(cè)丘腦多發(fā)點(diǎn)片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影(圖1)?；颊哂?1月25日行腹腔鏡下左側(cè)腎上腺腺瘤切除術(shù)，病理回報(bào)腎上腺皮質(zhì)腺瘤。術(shù)后1周恢復(fù)良好出院。

患者哥哥，40歲，健康，無(wú)記憶力下降，否認(rèn)高血壓、糖尿病等病史。內(nèi)科及神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查均正常。神經(jīng)心理量表檢查，MMSE30分，MoCA29分。頭部CT未見異常。

1.2 基因檢測(cè)

經(jīng)患者和家屬知情同意后，采集患者和患者哥哥抗凝血，提取基因組，根據(jù)文獻(xiàn)提供引物序列對(duì)NOTCH3基因第2-23外顯子進(jìn)行PCR擴(kuò)增，擴(kuò)增產(chǎn)物送華大基因有限公司測(cè)序。測(cè)序結(jié)果與GeneBank中NOTCH3基因序列進(jìn)行比對(duì)分析。

2 結(jié)果

通過(guò)對(duì)NOTCH3基因第2-23外顯子檢測(cè)，我們發(fā)現(xiàn)兄妹2人有6處突變位點(diǎn)，均為NOTCH3基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)，具體見表1。

3 討論

NOTCH3基因編碼的是一種在血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)的跨膜受體[1-3]。CADASIL致病突變多位于該基因類表皮生長(zhǎng)因子重復(fù)區(qū)，分布在第3、4外顯子區(qū)，導(dǎo)致半胱氨酸殘基數(shù)量改變。這種突變使蛋白折疊時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤，從而影響蛋白之間的相互作用。除了位于類表皮生長(zhǎng)因子重復(fù)區(qū)的突變，還有一些位于該基因其它區(qū)域?qū)е路峭被崽鎿Q的點(diǎn)突變。具體發(fā)病機(jī)制可能是這些突變影響了半胱氨酸殘基之間的二硫鍵的穩(wěn)定性，或發(fā)生 NOTCH3二聚體不穩(wěn)定，無(wú)法與受體結(jié)合。臨床上這些突變的攜帶者只表現(xiàn)部分CADASIL的特點(diǎn)，影像學(xué)上表現(xiàn)多發(fā)腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松，但不影響顳葉。

雙側(cè)額葉、顳葉、頂葉、基底節(jié)、放射冠、半卵圓區(qū)多發(fā)點(diǎn)片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影，腦干、小腦、右側(cè)丘腦多發(fā)點(diǎn)片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影。(↑為位于外囊、顳極的病灶)

表1 NOTCH3基因測(cè)序結(jié)果

本病例為青年女性，因腎上腺手術(shù)住院，住院期間因記憶力減退進(jìn)行頭部MRI檢查發(fā)現(xiàn)影像學(xué)改變具有CADASIL影像學(xué)特點(diǎn)，尤其腦白質(zhì)疏松累及顳極、外囊等部位，非常符合CADASIL。但追問(wèn)病史患者無(wú)家族史。經(jīng)患者和患者哥哥同意，我們對(duì)兄妹倆人進(jìn)行了NOTCH3基因外顯子的檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)兄妹2人NOTCH3基因共存在6處突變位點(diǎn)，rs10423702、rs1043996、rs1043997、rs56061231、rs200504060、rs11670823，均為NOTCH3基因單核苷酸多態(tài)性。其中rs10423702和rs1043997

與腦白質(zhì)疏松的出現(xiàn)和進(jìn)展明顯相關(guān)。該相關(guān)性受血壓的影響，即這2個(gè)多態(tài)性增加高血壓病患者發(fā)生腦白質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。具體機(jī)制為NOTCH3在成人腦小血管的平滑肌細(xì)胞上表達(dá)[4-6]，參與保持正常血管的結(jié)構(gòu)和功能，能夠改變腦阻力，從而在自動(dòng)調(diào)節(jié)腦血流量方面發(fā)揮核心作用，使大腦在血壓波動(dòng)的情況下腦血流量保持充足。研究顯示當(dāng)NOTCH3發(fā)生功能障礙時(shí)，腦小血管對(duì)高血壓反應(yīng)失常，無(wú)法保持正常的腦血流量，發(fā)生低灌注缺血。白質(zhì)對(duì)缺血尤其敏感，反復(fù)地少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡使髓鞘變性，從而出現(xiàn)白質(zhì)病灶，而且隨時(shí)間進(jìn)展。本例患者因腎上腺增生，存在繼發(fā)性高血壓，同時(shí)NOTCH3基因有2個(gè)易患腦白質(zhì)疏松的SNP，我們認(rèn)為兩者相互協(xié)同使患者出現(xiàn)了較重的腦白質(zhì)改變。患者的哥哥影像學(xué)正常，可能是因?yàn)殡m然攜帶2個(gè)易患腦白質(zhì)疏松的SNP，但無(wú)高血壓病，未發(fā)生協(xié)同作用，所以未出現(xiàn)腦白質(zhì)改變。

綜上，本研究報(bào)道了1個(gè)影像學(xué)與CADASIL類似的散發(fā)青年病例，基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)致病突變，但存在2個(gè)與腦白質(zhì)疏松密切相關(guān)的SNP，提示大家重視NOTCH3非類表皮生長(zhǎng)因子區(qū)域的突變位點(diǎn)對(duì)臨床和影像學(xué)改變的影響 ，從而進(jìn)一步認(rèn)識(shí)不同NOTCH3突變?cè)谀X小血管病中發(fā)揮的作用。