黃金占，汪 順，鄭愛華

（1.連云港亞暉醫(yī)藥化工有限公司，江蘇灌南222500；2.連云港瑞威化工有限公司，江蘇灌南222500）

鹽酸四咪唑又名DL-2,3,5,6-四氫-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑鹽酸鹽，白色結(jié)晶性粉末，味苦帶澀，易溶于水、甲醇，略溶于乙醇，不溶于丙酮，是一種高效、低毒的廣譜獸用驅(qū)蟲藥[1-3]。

目前，國內(nèi)有關(guān)鹽酸四咪唑的合成方法報道較少。張華等[4]以環(huán)氧苯乙烷為原料，經(jīng)加成、加壓氯化、環(huán)合、成鹽得到鹽酸四咪唑，該步驟繁瑣且生產(chǎn)成本高。鄭博等[5]以氧化苯乙烯為原料，經(jīng)加成、氯化、水解、環(huán)合再羥鹽，再經(jīng)加壓氧化、環(huán)合、成鹽得到鹽酸四咪唑，該反應(yīng)收率低，耗時長。

本文以2-氯苯乙酮和自制的2-氨基噻唑啉為原料合成鹽酸四咪唑，生產(chǎn)成本低，周期短。其合成路線如下：①制備原料2-氨基噻唑啉。用乙醇胺和鹽酸反應(yīng)，再加入二氯亞砜氯化，最后加入硫脲制得2-氨基噻唑啉（3）；②乙醇為溶劑，以2-氯苯乙酮（2）和自制的2-氨基噻唑啉（3）為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)得到縮合物（4）；③縮合物（4）和NaBH4在堿性條件下反應(yīng)生成還原物（5）；④還原物（5）在濃硫酸作用下環(huán)合得到四咪唑（6）；⑤四咪唑（6）與鹽酸進(jìn)行反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸四咪唑（1）。

2-氨基噻唑啉及鹽酸四咪唑的制備見圖1、圖2。

圖1 2-氨基噻唑啉的合成路線

1 實驗部分

1.1 設(shè)備及儀器

YRT-3 熔點儀（天大天發(fā)科技有限公司）；液相色譜Agilent 1200 series。

1.2 實驗過程

1.2.1 2-氨基噻唑啉的制備

在250 mL 的四口燒瓶中加入30.5 g（0.5 mol）乙醇胺，降溫至0℃，攪拌下緩慢滴加30% 鹽酸約至pH=6，保溫攪拌15 min。升溫至60℃，緩慢滴加氯化亞砜76.2 g（0.64 mol），加完升溫至70℃促進(jìn)反應(yīng)固化并停止攪拌，保溫4 h。氯化結(jié)束后加入計量的水?dāng)嚢枞芙?，再加?8 g（0.5 mol）硫脲加熱至125℃～130℃回流10 h，降至20℃～30℃，滴加30% 氫氧化鈉至pH=12 后降溫至0℃，得到自制的2-氨基噻唑啉。

1.2.2 縮合物的制備

在250 mL 四口燒瓶中加入2-氯苯乙酮乙醇溶液（折純0.2 mol），攪拌升溫至40℃使其完全溶解。配制2-氨基噻唑啉乙醇溶液（折純0.21 mol）攪拌溶解，過濾除去不溶物。在30℃～40℃滴加2-氨基噻唑啉乙醇溶液，滴加后保溫12 h，抽濾得縮合物。

1.2.3 還原物的制備

在500 mL 四口燒瓶中加入縮合物、200 mL 水?dāng)嚢?。滴加液堿調(diào)至約pH=9。一段時間后復(fù)測其不變，冰水降溫至20℃～25℃。滴加NaBH4堿液，20℃～25℃保溫4 h。撤去冰水浴加少量液堿調(diào)至約pH=10，抽濾，水洗后在65℃干燥得黃色還原物。

圖2 鹽酸四咪唑的合成路線

1.2.4 四咪唑的制備

在250 mL 四口燒瓶中加入90 g 濃硫酸，冰水浴降溫至20℃，分批多次將還原物加入其中，20℃左右保溫7 h。在500 mL 四口瓶中加入120 mL 冰水，40℃以下將脫水液緩慢加入其中。緩慢滴加液堿，調(diào)節(jié)pH=10～11。升溫到40℃攪拌30 min，抽濾，水洗除鹽得四咪唑。

1.2.5 鹽酸四咪唑的制備

將四咪唑加入250 mL 四口瓶中，加入120 mL 水。滴加約少量鹽酸，調(diào)節(jié)pH=5～6。約0.5 h 不變后，加入1 g 活性碳，升溫至60℃保溫1 h 后趁熱抽濾用少量水洗。將水蒸干加入無水乙醇，回流30 min 后降溫至0℃，抽濾后80℃干燥得鹽酸四咪唑。

2 結(jié)論

本研究優(yōu)化了鹽酸四咪唑的合成工藝，縮合物合成過程使用的溶劑為乙醇，可回收套用且價格低廉，節(jié)約了生產(chǎn)成本。還原物合成過程產(chǎn)生的廢水較少，減少了廢水排放量。反應(yīng)工藝簡潔，生產(chǎn)周期短，較適合工業(yè)化生產(chǎn)。