舒先紅

真實(shí)病例

34歲的程女士于2年前開(kāi)始出現(xiàn)心慌、胸悶氣短癥狀，每次持續(xù)時(shí)間雖不長(zhǎng)，但近來(lái)發(fā)作次數(shù)明顯增多，且伴有陣發(fā)性頭暈，走3層樓梯都覺(jué)得困難，平時(shí)也很容易感到疲勞。為了搞清自己患了什么病，她慕名到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門(mén)醫(yī)院心內(nèi)科就診。經(jīng)檢查，我發(fā)現(xiàn)程女士的心跳很慢，每分鐘僅43次，且存在心律不齊，還有較長(zhǎng)時(shí)間的停搏。

經(jīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)，我發(fā)現(xiàn)程女士有明顯的心臟病家族史：在她父親的8個(gè)兄弟姐妹中，6人罹患心臟疾病，其中4人猝死;她有一個(gè)40歲的哥哥和38歲的姐姐，都已經(jīng)因?yàn)樾呐K問(wèn)題植入了心臟起搏器;她的堂兄弟姐妹也存在不同程度的心功能異常和心律失常。

家族50多個(gè)成員中10人確診患心臟病，已有4人猝死、4人植入心臟永久起搏器，還有其他成員有不同程度的心臟不適癥狀，很可能與基因突變有關(guān)。于是，我建議程女士和她的家族成員做基因檢測(cè)，篩查致病基因。

不久以后，程女士和家人來(lái)到上海，進(jìn)行了基因檢測(cè)和篩查。結(jié)果顯示，該家族的心臟問(wèn)題以心律失常為主，有惡性心律失常事件發(fā)生，多位家族成員已經(jīng)植入心臟起搏器。經(jīng)過(guò)全外顯子組測(cè)序及家系共分離驗(yàn)證分析，我們確認(rèn)程女士家族為目前已知最大的LMNA（核纖層蛋白）基因突變致病家系，并發(fā)現(xiàn)了LMNA基因新的致病基因突變位點(diǎn)——LMNA c.1489-1G>C。

LMNA基因突變與惡性心律失常相關(guān)

LMNA 基因位于1號(hào)染色體，編碼的蛋白形成細(xì)胞的核纖層，核纖層是維持基因組穩(wěn)定性和細(xì)胞電機(jī)械穩(wěn)定的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。

既往研究已經(jīng)證實(shí)，LMNA突變會(huì)導(dǎo)致惡性心律失常及擴(kuò)張型心肌病，多表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常。程女士的家族成員主要表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯、交界性逸搏，合并室性心律失常，具有極大的心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際心血管病治療指南推薦LMNA突變患者植入ICD（植入型體內(nèi)自動(dòng)除顫器），以預(yù)防心血管病不良事件的發(fā)生。

基因篩查：讓病因“現(xiàn)形”

隨著基因測(cè)序技術(shù)的不斷進(jìn)步，醫(yī)務(wù)人員能夠快速準(zhǔn)確且全面地了解基因序列信息，對(duì)認(rèn)識(shí)和了解心血管罕見(jiàn)遺傳性疾病有極大幫助。通過(guò)全外顯子組測(cè)序，結(jié)合大家系的臨床信息，我們找到了程女士家族的致病基因及突變位點(diǎn)，并確認(rèn)該基因突變位點(diǎn)在漢族人群中屬首次被發(fā)現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)家族性罕見(jiàn)心肌病的精準(zhǔn)治療和防控具有重要價(jià)值。

針對(duì)性干預(yù)：擺脫“基因魔咒”

近年來(lái)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科已完成300余個(gè)遺傳性心臟病家系的致病基因篩查，陽(yáng)性率在80%以上，并將輔助生殖技術(shù)與遺傳性心肌病的防治相結(jié)合，阻斷致病基因的遺傳，以達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的。

考慮到程女士家族中猝死成員較多且發(fā)病率較高，我們建議攜帶致病基因、已出現(xiàn)心臟問(wèn)題的家族成員應(yīng)根據(jù)情況適時(shí)植入心臟起搏器，以應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的猝死風(fēng)險(xiǎn);目前尚未出現(xiàn)心臟問(wèn)題的致病基因攜帶者，應(yīng)定期隨訪(fǎng)心功能和動(dòng)態(tài)心電圖，以便早期干預(yù)。為了讓程女士家族后代擺脫“基因魔咒”，我們建議程女士家族中攜帶致病基因的成員進(jìn)行輔助生殖干預(yù)，以阻斷致病基因遺傳給下一代。