戴佳亮 高鵬飛 項(xiàng)文勤 陳明炎 張勇耀 徐衛(wèi)國

(浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州310023)

0 前言

4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，又名4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯，CAS號352-24-9，分子式C6H8F2O3，分子質(zhì)量166.12，密度1.191 g/cm3，沸點(diǎn)170.1 ℃(0.1 MPa)，閃點(diǎn)55.7 ℃，蒸汽壓198.65 Pa(25 ℃)。以下簡稱二氟乙酰乙酸乙酯。二氟乙酰乙酸乙酯的分子結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的分子結(jié)構(gòu)式

二氟乙酰乙酸乙酯由于雙酮基的存在，可以在溫和的條件下較為容易地環(huán)合形成吡唑、嘧啶、吡啶、噻唑等雜環(huán)衍生物，引入二氟甲基，合成各類藥物中間體或原料藥，在醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。

對二氟乙酰乙酸乙酯的制備方法作了簡單介紹，對近年來報(bào)道的有關(guān)二氟乙酰乙酸乙酯參與的各類反應(yīng)及應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)綜述。

1 二氟乙酰乙酸乙酯的制備

目前，有較多的專利報(bào)道了以二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯在醇鈉的作用下制備二氟乙酰乙酸乙酯，合成路線見式 1。

美國Kingchem公司W(wǎng)ang等[1]公開的制備二氟乙酰乙酸乙酯的方法，具體步驟為：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，二氟乙酸乙酯124.1 g(1.0 mol)與乙酸乙酯176.2 g(2.0 mol)在室溫下混合后，分批加入71.5 g(1.05 mol)乙醇鈉，溫度升高至40～55 ℃。將混合物加熱到60～65 ℃保持2 h，氣相色譜(GC)檢測原料轉(zhuǎn)化率大于98%。濃縮除去乙醇和乙酸乙酯，沉淀出淺黃色固體，冷卻至5～10 ℃，添加冷卻的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的HCl水溶液至pH為1～3，加入二氯甲烷萃取，GC內(nèi)標(biāo)定量分析二氟乙酰乙酸乙酯產(chǎn)率為95%。

Wang等[2]公開的制備二氟乙酰乙酸乙酯方法，具體步驟為：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，乙酸乙酯176.2 g(2.0 mol)加入反應(yīng)器內(nèi)，冷卻至10～20 ℃，逐份加入71.5 g(1.05 mol)乙醇鈉，再添加124.1 g(1.0 mol)二氟乙酸乙酯，升溫至60～65 ℃保持2 h，GC檢測原料轉(zhuǎn)化率大于98%。將含有2,2-二氟乙酰乙酸乙酯的烯醇鈉的反應(yīng)混合物冷卻至15 ℃以下，加入371 g水，引入二氧化碳在原位產(chǎn)生碳酸，使二氧化碳的壓力保持在0.1 MPa維持1～2 h。釋放壓力后，濾去沉淀，用乙酸乙酯萃取，濃縮得粗產(chǎn)物137.9 g，產(chǎn)率83%。分餾純化后得到二氟乙酰乙酸乙酯純品127.9 g，收率77%。

印度格倫馬克制藥(Glenmark pharmaceuticals)Gharat等[3-4]的專利中涉及了制備二氟乙酰乙酸乙酯的方法，具體步驟為：首先制備新鮮的乙醇鈉溶液，1.11 g(48.35 mmol)金屬鈉溶于8 mL乙醇中，轉(zhuǎn)化完全后加入5 g(40.29 mmol)二氟乙酸乙酯和5 mL乙酸乙酯。加熱至65 ℃反應(yīng)2 h。以1 M鹽酸淬滅反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH至6～7，用乙酸乙酯萃取有機(jī)相，洗滌干燥濃縮得到5.5 g二氟乙酰乙酸乙酯，不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。

美國禮來制藥的Hughes等[5]報(bào)道了制備二氟乙酰乙酸乙酯的方法，具體步驟為：將7 kg(300 mol)金屬鈉分批投入至53.6 kg乙醇中，并保持體系溫度低于60 ℃，攪拌直至金屬鈉完全溶解。將混合物冷卻至20～30 ℃，加入二氟乙酸乙酯的乙醇溶液(由34 kg二氟乙酸乙酯和63 kg乙醇配置而成)，加熱至65 ℃，攪拌2 h。冷卻至室溫后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的HCl(含30 kg HCl)至pH為6～7。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)洗滌、分子篩干燥后濃縮得到黃褐色油狀物二氟乙酰乙酸乙酯33 kg，產(chǎn)率73%，GC分析純度96%。

2 二氟乙酰乙酸乙酯的應(yīng)用

2.1 制備吡唑類化合物

2.1.1應(yīng)用于農(nóng)藥中間體

二氟乙酰乙酸乙酯是制備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(DFMMP)的主要原料，DFMMP的分子結(jié)構(gòu)式見圖2。DFMMP為主要結(jié)構(gòu)制備的二氟吡唑甲酰胺類衍生物，可用作琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類殺菌劑，已在全球引起廣泛的關(guān)注，目前已有5個(gè)化合物上市，分別為先正達(dá)的氟唑環(huán)菌胺(Sedaxane)、苯并烯氟菌唑(Solatenol，Benzovindiflupyr)和吡唑萘菌胺(Isopyrazam)，巴斯夫公司的氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)，拜耳的聯(lián)苯吡菌胺(Bixafen)，結(jié)構(gòu)式見圖3。其余產(chǎn)品正在不斷開發(fā)中[6]。

圖2 DFMMP的分子結(jié)構(gòu)式

圖3 殺菌劑的分子結(jié)構(gòu)式

瑞士先正達(dá)集團(tuán)的Zumpe等[7]公布了一種制備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(DFMMP)的方法，以二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯為初始原料制備得到二氟乙酰乙酸乙酯，不經(jīng)提純直接制備DFMMP，合成路線見式 2。乙酸乙酯與二氟乙酸乙酯加熱至40 ℃，加入乙醇鈉，保持體系溫度為35～45 ℃，在40 ℃下反應(yīng)2 h，冷卻至20 ℃，通入HCl氣體，得到二氟乙酰乙酸乙酯粗品。往反應(yīng)器中加入原甲酸三乙酯，將容器內(nèi)的壓力降至50 kPa，加熱至100 ℃，加入上述二氟乙酰乙酸乙酯粗品，在100 ℃下反應(yīng)3.5 h，降低壓力至30 kPa，減壓除去低沸物質(zhì)，得到懸濁液，含16.7% 2-乙氧亞甲基二氟乙酰乙酸乙酯1a(GC分析)，產(chǎn)率57.3%。將甲基肼、NaCl和二甲苯混合后升溫至20 ℃，加入1a二甲苯溶液，于20 ℃下攪拌15 min，萃取得到有機(jī)相，定量HPLC分析含19%的DFMMP。

比利時(shí)蘇威集團(tuán)的Braun等[8]公布了一種制備DFMMP的方法，合成路線同式 2。具體步驟為：首先制備2-乙氧亞甲基二氟乙酰乙酸乙酯1a，二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和乙酸酐混于反應(yīng)器中，在135 ℃回流直到無乙醇蒸出。重復(fù)此過程3次，得到1a(精餾溫度106 ℃，0 kPa)收率78.5%，純度大于99%。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，取1a溶于某一種溶劑如乙醇、甲醇、Solkane?365mfc等中，冷卻至0 ℃加入甲基肼，反應(yīng)放熱。加料完畢，加入1 M鹽酸，萃取有機(jī)相，以1H NMR測定有機(jī)相內(nèi)的異構(gòu)比，干燥后精餾。當(dāng)溶劑為乙醇時(shí)，異構(gòu)比(DFMMP ∶i-DFMMP)為60 ∶40，DFMMP收率60%；溶劑為甲苯時(shí)，異構(gòu)比為100 ∶0，收率50%；Solkane?365mfc為溶劑時(shí)，異構(gòu)比為(92 ∶2)～(85 ∶15)，收率80%。

美國Kingchem公司的Wang等[9]公開的制備DFMMP的方法，合成路線同式 2。具體步驟為：將乙酸酐加熱至100～105 ℃，滴加二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯，于100～105 ℃下反應(yīng)6 h，冷卻后濃縮得到粗品2-乙氧亞甲基二氟乙酰乙酸乙酯1a。碳酸鉀和40%甲基肼水溶液溶于水，與甲苯混合后冷卻至-10～-5 ℃。將1a溶于甲苯，滴加兩相甲基肼溶液，反應(yīng)2 h，濃縮，加入甲苯和石油醚，加熱至50～55 ℃，得到溶液后冷卻，析出淡黃色晶體，產(chǎn)率83.8%，含質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.9%的DFMMP和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.05%的異構(gòu)體5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(i-DFMMP)。

二氟乙酰乙酸乙酯也可合成其他含二氟甲基吡唑類化合物。此類化合物均可用作琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類殺菌劑。

拜耳作物公司的Pazenok等[10]報(bào)道了一種制備3-二氟甲基-1-甲基-5-羥基-1H-吡唑的方法，具體步驟為：在有機(jī)酸的存在下，二氟乙酰乙酸乙酯能和甲基肼反應(yīng)，區(qū)域選擇性地獲得所需1-烷基吡唑衍生物，沒有形成區(qū)域異構(gòu)體2-烷基吡唑衍生物。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為20～40 ℃，反應(yīng)時(shí)間為8～20 h。合適的溶劑優(yōu)選甲基叔丁基醚、THF、甲苯和氯苯，產(chǎn)率通常為90%～95%，區(qū)域選擇性為100%，合成路線見式 3。

Pazenok等[11]報(bào)道了以二氟乙酰乙酸乙酯制備N-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸氯2的方法，合成路線見式 4。具體步驟為：二氟乙酰乙酸乙酯溶于甲基叔丁基醚后加入甲酸，冷卻至5 ℃后加入甲基肼，攪拌20 h，萃取得到純度為95%的黃色固體N-甲基-3-二氟甲基-5-醇吡唑2a。取2a溶于二甲基甲酰胺和甲苯，滴加磷酰氯，回流3 h，濃縮得棕黃色固體N-甲基-3-二氟甲基-5-氯吡唑-4-甲醛2b，純度99%(GC)。2b溶于乙醇，加入三乙胺和碳載鈀，加壓氫氣后于30 ℃攪拌4 h，過濾濃縮得N-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醛2c。2c、磺酰氯和偶氮二異丁氰在氯苯中于70～80 ℃下攪拌6 h，濃縮得油狀產(chǎn)物N-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸氯2，GC分析純度為98%，產(chǎn)率95%。

Pazenok等[12]報(bào)道了制備N-烷基-3-含氟烷基-5-氟吡唑羧酸酯的方法，如二氟乙酰乙酸乙酯合成N-甲基-3-二氟甲基-5-氟吡唑-4-羧酸酯3，見式 5，是用于制備農(nóng)藥活性成分的關(guān)鍵中間體，特別是殺真菌劑。具體步驟為：二氟乙酰乙酸乙酯溶于DMSO，加入FeSO4水溶液、CH3I和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的H2O2，室溫下攪拌30 min，原料轉(zhuǎn)化率86%，處理得到2-三氟甲基二氟乙酰乙酸乙酯3a，純度90%。3a和甲基肼混于乙腈中，于30 ℃下反應(yīng)5 h，柱層析分離得產(chǎn)物3，收率58%。

法國科學(xué)研究中心和拜耳作物公司的Pazenok等[13-15]聯(lián)合報(bào)道了3,5-二氟烷基吡唑-4-羧酸(酯)類化合物的合成路線，3,5-二含氟烷基吡唑-4-羧酸(酯)類化合物可作為中間體合成多種農(nóng)作物保護(hù)藥劑。其主要的合成方法為α,α-二氟氨基化合物在Lewis 酸的存在下與丙烯酸衍生物形成過渡產(chǎn)物后再與烷基肼環(huán)合得到吡唑。如二氟乙酰乙酸乙酯與甲基肼反應(yīng)可得到N-甲基-3,5-雙二氟甲基吡唑-4-羧酸酯4，合成路線見式 6。具體步驟為：在氬氣保護(hù)下，二氟乙酰乙酸乙酯和吡啶在乙腈中，20 ℃下攪拌15 min后冷卻至-30 ℃，滴加三氟化硼-乙醚絡(luò)合物BF3(OEt2)和N,N-二甲基四氟乙胺(TFEDMA)，在-30 ℃下攪拌2 h后升溫至20 ℃攪拌14 h。滴加甲基肼，攪拌12 h。以甲基叔丁基醚萃取，經(jīng)重結(jié)晶得無色固體N-甲基-3,5-雙二氟甲基吡唑-4-羧酸酯4，收率69%。其中更換甲基肼為其他烷基肼時(shí)，可得到其他各類N-烷基-3,5-雙二氟甲基吡唑-4-羧酸酯。

2.1.2應(yīng)用于醫(yī)藥中間體

日本衛(wèi)材的Spyvee等[16]制備了一系列的吡唑酰胺衍生物，類似結(jié)構(gòu)見5，其為前列腺素類活性物質(zhì)，為Thl分化或Thl7繁殖的調(diào)節(jié)劑，可限制、減少或抑制原初CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞的分化。在改善炎癥性自身免疫疾病(諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)中具有治療價(jià)值。二氟乙酰乙酸乙酯可制備中間體5b，合成路線見式 7。在冰浴下，二氟乙酰乙酸乙酯溶于甲苯，滴加甲基肼的甲苯溶液，于100 ℃下反應(yīng)2 h，濃縮至干燥，加甲基叔丁基醚/庚烷研磨得黃色粉末，為5a，收率51%。冰浴下在DMF和三氯氧磷中緩慢加入5a，于120 ℃反應(yīng)40 min。用乙酸乙酯萃取，濃縮得褐色固體，即5b，收率78.2%。

美國CalciMedica公司的Cao等[17]制備了一種氨基芳基吡唑化合物，可調(diào)節(jié)鈣離子通道(SOC)的活性，細(xì)胞對生長因子的反應(yīng)、神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)、激素和各種其他信號均依賴鈣離子而進(jìn)行。該類化合物可治療與SOC相關(guān)的自身免疫性疾病(如炎癥性腸病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，異種免疫性疾病，炎性疾病如結(jié)腸炎、皮炎、肝炎等和功能紊亂性疾病等。二氟乙酰乙酸乙酯合成該系列化合物中的6，R可為鄰、間、對位上的甲基或F，合成路線見式 8。具體步驟為：二氟乙酰乙酸乙酯溶于甲基叔丁基醚和甲酸中，冰浴加入甲基肼水溶液，于0 ℃反應(yīng)1 h，再在室溫下攪拌過夜，經(jīng)柱層析得淡黃色固體6a。6a經(jīng)三氟甲磺酸酐、四甲基二氧硼戊環(huán)苯胺形成中間體6c，可與各類苯甲酰氯反應(yīng)得到具有調(diào)節(jié)鈣離子通道(SOC)活性的目標(biāo)產(chǎn)物6。

2.2 制備嘧啶類化合物

拜耳制藥公司的Follmann等[18]制備了一種稠合的嘧啶類衍生物，類似結(jié)構(gòu)如7所示，其充當(dāng)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物，治療和預(yù)防心血管疾病如心力衰竭、心絞痛、高血壓、腎功能衰竭、血栓栓塞等。鳥苷酸環(huán)化酶催化從三磷酸鳥苷(GTP)的環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)生物合成。在哺乳動物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳輸體系之一是cGMP，其與一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP體系，NO從內(nèi)皮釋放并且傳輸激素和機(jī)械信號，合成路線見式 9。具體步驟為：氫化鈉溶于THF，0 ℃下滴加二氟乙酰乙酸乙酯的THF溶液，室溫下反應(yīng)30 min，加入溴乙酸乙酯，加熱回流過夜。冷卻后加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，濃縮得2-(二氟乙?；?丁二酸二乙酯7a，純度50%。7a和7b在乙醇鈉溶液中回流12 h環(huán)合得到嘧啶7c，制備HPLC色譜純化后收率26%。再在三氯氧磷、疊氮化鈉和叔丁醇鉀的依次作用下形成最終產(chǎn)品稠合嘧啶7。

美國默沙東制藥的Arrington等[19]發(fā)明了一種4-嘧啶酮衍生物，HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能直接或間接有效抑制HIV反轉(zhuǎn)錄酶或HIV復(fù)制、感染，治療和延遲AIDS發(fā)作，且對已知抑制劑具有抗性的突變HIV病毒具有抑制性。該系列化合物還可與一種或多種治療HIV感染或抗AIDS藥物如阿巴卡韋、地拉夫定、依法韋侖等組合使用。二氟乙酰乙酸乙酯可合成中間體6-二氟甲基嘧啶酮8a，進(jìn)一步可制得4-嘧啶酮衍生物8，合成路線見式 10。具體步驟為：室溫下鈉溶于甲醇，反應(yīng)后加入醋酸甲脒和二氟乙酰乙酸乙酯，80 ℃下反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，以鹽酸酸化至pH為6，乙酸乙酯萃取有機(jī)相濃縮得到6-二氟甲基嘧啶酮8a，經(jīng)溴化、依次與3-氯-5-羥基苯甲氰、甲烷磺酸(5-甲氧噠嗪-2-)酯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物4-嘧啶酮衍生物8。

瑞士諾華制藥公司的Guibourdenche等[20]發(fā)明了喹唑啉-4-酮衍生物，有很好的藥物屬性，如代謝穩(wěn)定性和合適的藥物動力學(xué)等，尤其是抑制磷脂酰肌醇-3-羥激酶(PI3K)的活性功能。PI3K參與各類細(xì)胞中的細(xì)胞生長、分化、存活及細(xì)胞骨架重構(gòu)，發(fā)明的該類喹唑啉-4-酮衍生物有可能應(yīng)用于治療自身免疫性疾病、炎癥、過敏性疾病、呼吸道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病、移植排斥、癌癥等。二氟乙酰乙酸乙酯和胍可作為起始原料合成2-氨基-6-三氟甲基嘧啶-4-酮9a。具體步驟為：胍和二氟乙酰乙酸乙酯加入至質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的甲醇鈉溶液中，再加入4 mL甲醇，在室溫下攪拌48 h。減壓旋蒸，以乙酸酸化，過濾后處理得褐色固體，即為9a，收率39%。9a經(jīng)溴化、POCl3氯化后與9c偶聯(lián)形成9d，再氰基化得到目標(biāo)喹唑啉-4-酮衍生物9，合成路線見式 11。

沈陽化工研究院有限公司的劉長令等[21]公開制備了一種含氟嘧啶類化合物，其含二氟甲基的該類化合物結(jié)構(gòu)通式見10，R為三氟甲基或氯。該系列化合物對黃瓜霜霉病、小麥白粉病、玉米銹病、水稻稻瘟病、黃瓜灰霉病等多種病菌都有很好的防效，而且在較低劑量下對黃瓜霜霉病、玉米銹病、小麥白粉病仍具有很好的防治效果。該系列化合物還具有較好的殺蟲活性，可用于防治小菜蛾、桃蚜、粘蟲、朱砂葉瞞等多種蟲害。二氟乙酰乙酸乙酯可合成關(guān)鍵中間體4,5-二氯-6-二氟甲基嘧啶10b，可用于制備具有殺菌殺蟲活性的含氟嘧啶10，合成路線見式 12。具體步驟為：二氟乙酰乙酸乙酯的二氯甲烷溶液中滴加磺酸氯二氯甲烷溶液，滴加3 h，室溫反應(yīng)5～7 h，減壓蒸除二氯甲烷溶劑和過量的磺酸氯，得淡黃色液體2-氯二氟乙酰乙酸乙酯。配制30%甲醇鈉溶液，倒入醋酸甲脒溶液。加入2-氯二氟乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)3～4 h，減壓蒸除溶劑，鹽酸調(diào)節(jié)pH為～6，抽濾，得白色固體4-羥基-5-氯-6-二氟甲基嘧啶10a，收率73%。10a經(jīng)POCl3氯化后得到4,5-二氯-6-二氟甲基嘧啶10b，收率可達(dá)90%，再與中間體10c形成含氟嘧啶10。

2.3 制備吡啶類化合物

美國禮來制藥的Hughes等[22]發(fā)明了一種治療關(guān)節(jié)炎的咪唑化合物，如11e，Ar為三氟甲基苯、二氟甲基苯、氯苯、甲基苯等芳香基團(tuán)。前列腺素E2是與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的病癥的重要媒介，例如發(fā)燒、疼痛和炎癥?；ㄉ南┧嵬ㄟ^用環(huán)氧合酶代謝產(chǎn)生前列腺素E2，形成不穩(wěn)定的中間體前列腺素H2(PGH2)，前列腺素H2再被微粒體前列腺素E2合酶-1(mPGES-1)進(jìn)一步代謝為PGE2。該類咪唑化合物可抑制mPGES-1，由此有益于治療骨關(guān)節(jié)炎等系列炎癥，并減輕相關(guān)疼痛。合成11e的合成路線見式 13。具體步驟為：乙酸酐、二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯在90～100 ℃下攪拌8.5 h，濃縮得11a，純度97%，收率86%，加入至熱的DMF中，滴加3-二甲基氨基-2-丙烯腈，在60～65 ℃攪拌5 h，加入乙酸胺，在60～65 ℃攪拌12 h，用水淬滅，甲基叔丁基醚萃取，重結(jié)晶得5-氰基-2-二氟甲基吡啶-3-甲酸乙酯11b，純度98.6%，收率85%。11b上的氰基經(jīng)加氫還原成氨基后與異丁基酰氯酰胺化得11d，最后與氨基咪唑得到目標(biāo)產(chǎn)物mPGES-1抑制劑11e。

法國賽諾菲公司的Alcouffe等[23]制備了一系列可抑制FGF(成纖維細(xì)胞生長因子)受體的吡唑并吡啶衍生物，F(xiàn)GF是大量細(xì)胞在胚胎發(fā)育期間或成人組織細(xì)胞病態(tài)期間合成的多肽。該系列吡唑并吡啶衍生物可治療和預(yù)防癌癥(尤其是具有高度血管化的癌)、心血管疾病、糖尿病性血管并發(fā)癥例、慢性炎性疾病等。主要合成路線為丁二酮系列衍生物和氨基吡唑衍生物制備得到吡唑并嘧啶的核心結(jié)構(gòu)，再經(jīng)進(jìn)一步修飾得到目標(biāo)產(chǎn)物。如二氟乙酰乙酸乙酯與3-氨基吡唑合成6-氯-4-二氟甲基-吡唑并吡啶12a，合成路線見式 14。具體步驟為：3-氨基吡唑溶于乙酸和水的混合物中，加入二氟乙酰乙酸乙酯，在85 ℃下反應(yīng)8 h，冷卻至室溫，析出沉淀，加入POCl3，在85 ℃下反應(yīng)4 h，柱層析得到白色固體，即6-氯-4-二氟甲基-吡唑并吡啶12a，進(jìn)一步與碘甲烷和芳基硼酸酯12c反應(yīng)可得有FGF抑制活性的最終產(chǎn)品12。二氟乙酰乙酸乙酯也可與含各類取代基的氨基吡唑環(huán)合得到其他吡唑并吡啶衍生物。

2.4 制備噻唑類化合物

鎮(zhèn)江新元素醫(yī)藥科技有限公司的史東方等[24]公開制備了一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，其重要結(jié)構(gòu)為苯基和噻唑基，如化合物13。黃嘌呤氧化酶是一種控制尿酸生物合成的酶。作為黃嘌呤氧化酶抑制劑，能夠抑制尿酸合成，對于高尿酸血癥及由高尿酸血癥引起的各種疾病的治療和預(yù)防具有很好的療效，特別如痛風(fēng)，且較其余黃嘌呤氧化酶抑制劑如非布索坦(Febuxostat)，有著更小的肝臟毒性和心血管副作用。二氟乙酰乙酸乙酯合成黃嘌呤氧化酶抑制劑13的合成路線見式 15。具體步驟為：在冰浴下將Br2的甲醇溶液滴加至二氟乙酰乙酸乙酯、碳酸鈣和甲醇混合物中，在室溫下攪拌1 h，加入5%的亞硫酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，得到2-溴代二氟乙酰乙酸乙酯，收率89.1%。與7-氰基-5-硫代乙酰胺-2,2-二甲基-苯并二氫呋喃在乙醇中回流4.5 h，柱層析得到13a，收率27.7%。13a水解、酸化得到最終產(chǎn)物黃嘌呤氧化酶抑制劑13。

印度格倫馬克制藥(Glenmark Pharmaceuticals)的Gharat等[25-26]制備了一系列的二環(huán)化合物，作為膜結(jié)合型前列腺素E2合酶1(mPGES-1)抑制劑，能夠抑制mPGES-1的活性，從而減少花生四烯酸代謝物PGE2(前列腺素E2)的形成，有利于疼痛和炎癥的治療。還能夠抑制蛋白質(zhì)參與白細(xì)胞三烯的合成，有益于治療哮喘和慢性阻塞性肺病。二氟乙酰乙酸乙酯可與N-溴代丁二酰亞胺和硫脲環(huán)合形成二氟噻唑乙酸乙酯14a，再對氨基進(jìn)一步修飾得到中間體14b，見式16，可與原甲酸三乙酯和氰基乙酸環(huán)合二氟氰基煙酸乙酯15a，再對氰基修飾得到中間體15b，見式 17。中間體14b或15b可與含各類取代基的氨基二氫異喹啉酮形成目標(biāo)產(chǎn)物mPGES-1抑制劑14或15，R為各類芳基和烷基，如三氟苯基、三氟環(huán)己基、二甲基環(huán)己基和三甲基戊基等。

2.5 制備其他雜環(huán)化合物

瑞士諾華公司的Hurth等[27]制備了一系列的具有β-分泌酶(BACE)抑制活性惡嗪衍生物，可稱為治療阿爾茨海默病的有效藥劑。RACE-1為在神經(jīng)元中大量表達(dá)的跨膜天冬氨酸蛋白酶，可裂解淀粉樣前蛋白(APP)釋放可溶性APP-β片段，水解產(chǎn)生阿爾茨海默癥患者腦部細(xì)胞外老年斑的核心物質(zhì)4 kDa淀粉樣肽。二氟乙酰乙酸乙酯可制備含二氟甲基的惡嗪中間體16c，進(jìn)一步得到具有BACE抑制活性的惡嗪衍生物16，合成路線見式 18。具體步驟為：二氟乙酰乙酸乙酯和4-乙酰氨基苯磺酰疊氮(p-ABSA)的乙腈溶液中加入三乙胺，于0～5 ℃反應(yīng)2 h，再在25 ℃下反應(yīng)過夜。加入甲基叔丁基醚和10%磷酸二氫鈉溶液，柱層析得黃色油狀物16a。16a的乙醚溶液中加入甲氧羰基亞乙基三苯基磷，于25 ℃攪拌3 d，柱層析分離得黃色油狀物16b，16b與三苯基磷反應(yīng)得黃色油狀物16c，可脫去酯基與16e反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物16。

美國默沙東的Beshore等[28-29]發(fā)明了一種惡唑化合物，為食欲肽受體的拮抗劑。食欲肽會刺激進(jìn)食的欲望，而且在參與睡眠的調(diào)節(jié)中扮演重要的角色。該類惡唑化合物可預(yù)防、改善或減少各種與食欲肽相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)和精神疾病，主要有睡眠障礙、情感/情緒障礙、阿爾茨海默病或認(rèn)知障礙，以及夢游、遺尿等。惡唑化合物17是由二氟乙酰乙酸乙酯和亞硝酸鈉為原料合成，合成路線見式 19。具體步驟為：二氟乙酰乙酸乙酯溶于乙酸，滴加亞硝酸鈉水溶液，滴加時(shí)間為5 h，隨后加入水，以乙酸乙酯萃取，干燥濃縮后得到5 g黃色油狀物質(zhì)17a，17a經(jīng)加氫還原，再酰胺化后形成17c，環(huán)合得到惡唑17d，最后形成目標(biāo)產(chǎn)物17。

2.6 其他藥物

美國輝瑞制藥公司的Springer等[30]開發(fā)了一種布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑。BTK是TEC激酶家族的成員，是B細(xì)胞發(fā)育、活化、信號傳導(dǎo)和存活的調(diào)節(jié)器。BTK突變會造成無γ球蛋白血癥，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損、B細(xì)胞成熟減弱、B細(xì)胞含量降低。BTK抑制劑可為患者提供實(shí)際性療效如癌癥、自身免疫性疾病、異種免疫性疾病、多發(fā)性硬化癥、B細(xì)胞淋巴瘤、克羅恩氏病、哮喘等。二氟乙酰乙酸乙酯合成BTK抑制劑18的合成路線見式 20。具體步驟為：首先制備4,4-二氟-3-羥基丁酸乙酯，二氟乙酰乙酸乙酯溶于甲苯，添加硼氫化鈉，室溫下攪拌4 h，萃取濃縮得無色液狀產(chǎn)物，為4,4-二氟-3-羥基丁酸乙酯，收率89%。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往4,4-二氟-3-羥基丁酸乙酯中加入五氧化二磷，60 ℃下反應(yīng)1 h，120 ℃、6.67 Pa下蒸餾得二氟丁烯酸乙酯，收率39%。二氟丁烯酸乙酯溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉中，加熱至50 ℃反應(yīng)1 h，冷卻后乙酸乙酯萃取舍棄有機(jī)物后，以1 M鹽酸酸化水相至pH為4，萃取有機(jī)相濃縮得白色固體，為二氟丁烯酸，收率62%。二氟丁烯酸和化合物18a在溶劑DMF中，在BOP和二異丙基乙胺的存在下，0 ℃下攪拌15 min，層析得到BTK抑制劑18。

3 結(jié)語

二氟乙酰乙酸乙酯被大量用來環(huán)合制備含二氟甲基的吡唑、嘧啶、吡啶等的醫(yī)藥或農(nóng)藥中間體，特別是3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(DFMMP)，可用來制備多種琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類殺菌劑，包括氟唑環(huán)菌胺、苯并烯氟菌唑、吡唑萘菌胺、氟唑菌酰胺和聯(lián)苯吡菌胺等。由此可見，探索二氟乙酰乙酸乙酯的制備方法，開發(fā)新的生產(chǎn)工藝，將會給企業(yè)帶來新的經(jīng)濟(jì)效益增長點(diǎn)。