宋春青，高正興，盧桂龍，韓 磊*，任建鴻

0 引言

肺癌對(duì)人類的生命健康威脅極大，大多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌發(fā)病率的80%以上[1]。目前，晚期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是鉑類聯(lián)合其他細(xì)胞毒性藥物，但療效仍欠佳[2]。貝伐單抗屬于新型靶向治療藥物，可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)，是NSCLC治療的研究熱點(diǎn)[3]。本文研究貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑化療對(duì)NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率、生存時(shí)間及VEGF蛋白的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2013年1月至2014年12月在我院接受治療的晚期NSCLC患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查均確診為NSCLC；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；④KPS評(píng)分>70分，ECOG評(píng)分0～2分，符合化療指征；⑤均有可測(cè)量的腫瘤病灶且未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；⑥患者家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重原發(fā)性心、肝、腎、血液疾??；②患出血性疾病或存在凝血機(jī)制障礙；③妊娠期、哺乳期婦女或精神疾病。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者60例，用隨機(jī)數(shù)表法分為2組，每組30例。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2 方法 對(duì)照組患者給予培美曲塞和順鉑治療，培美曲塞(規(guī)格：500 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20090135，生產(chǎn)企業(yè)：南京先聲東元制藥有限公司)500 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑(規(guī)格：20 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37021358，生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司) 75 mg/m2，靜脈滴注，d1?；颊哂盟幥?周口服葉酸片0.4 mg/d，持續(xù)到治療結(jié)束；用藥前1周給予維生素B121 mg肌注，每3個(gè)療程再補(bǔ)充1次維生素B12，用藥前1 d、當(dāng)天和次日口服地塞米松片4 mg，2次/d。

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗，貝伐單抗(規(guī)格：100 mg∶4 ml，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20120068，生產(chǎn)企業(yè)：瑞士羅氏制藥公司)7.5 mg/kg，靜脈滴注，d1。21 d為1個(gè)周期，化療2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo) ①根據(jù)《實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)價(jià)患者的近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。②統(tǒng)計(jì)兩組患者的1年、2年和3年生存率。③采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者的VEGFA、VEGFB和VEGFC蛋白水平。④根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)的抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級(jí)，統(tǒng)計(jì)Ⅲ+Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的患者例數(shù)。⑤統(tǒng)計(jì)兩組患者的腦轉(zhuǎn)移例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效比較 觀察組患者的ORR為53.33%，DCR為86.67%，明顯高于對(duì)照組，見表2。

表1 兩組患者一般資料比較(例,%)

表2 兩組患者的近期療效比較(例，%)

2.2 兩組患者的生存率比較 觀察組患者1年生存率為66.67%，2年生存率為40.00%，3年生存率為26.67%，均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者的生存率比較(例，%)

2.3 兩組患者的VEGF蛋白水平比較 觀察組患者的VEGFA蛋白水平為(87.51±10.36) pg/ml，VEGFB蛋白水平為(78.42±9.48) pg/ml，VEGFC蛋白水平為(50.17±7.34) pg/ml，均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者的VEGF蛋白水平比較(pg/ml)

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者高血壓的發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組患者惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血、蛋白尿、出血的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

2.5 兩組患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較 治療1年后，觀察組腦轉(zhuǎn)移2例(6.67%)，對(duì)照組5例(16.67%)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.46，P>0.05)；治療2年后，觀察組腦轉(zhuǎn)移3例(10.00%)，對(duì)照組10例(33.33%)，觀察組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=4.82，P<0.05)。

3 討論

肺癌的惡性程度較高，導(dǎo)致死亡率較高，雖然目前社會(huì)的禁煙力度逐漸加大，但肺癌的發(fā)病率仍不容小覷。肺癌死亡例數(shù)占惡性腫瘤死亡例數(shù)的20%左右，居惡性腫瘤死亡率首位。NSCLC早期缺乏特異性的臨床特征，早期診斷率較低，大多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期[4]。NSCLC具有生長速度快、危害程度高、治愈率低等特點(diǎn)，及時(shí)有效的治療是延長患者生存時(shí)間的根本方法。NSCLC化療的主要目的是縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期，但是NSCLC的惡性程度較高，腫瘤內(nèi)血管的新生能力較強(qiáng)且轉(zhuǎn)移快，因此，常規(guī)的化療方案難以有效控制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[5]。

本文研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR為53.33%，DCR為86.67%，明顯高于對(duì)照組，近期療效較好，與邱水晶等[6]的研究結(jié)果基本一致。但張玉梅等[7]研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者采用貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞化療與單用培美曲塞化療的臨床緩解率相近，這可能與病例數(shù)較少有關(guān)。觀察組患者1年生存率為66.67%，2年生存率為40.00%，3年生存率為26.67%，明顯高于對(duì)照組。培美曲塞是對(duì)肺癌有效的第3代細(xì)胞毒性化療藥物，可以抑制嘌呤和胸腺嘧啶核苷的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞基因的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，使腫瘤增殖停滯于S期，有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長[8-10]。貝伐單抗是針對(duì)VEGF的重組人源化單克隆IgG抗體，能夠與VEGF特異性結(jié)合，從而抑制VEGF的生物學(xué)效應(yīng)，降低內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，抑制新生血管形成，從而阻斷氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[3,11-12]。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與新生血管的形成關(guān)系密切，而VEGF是促進(jìn)血管形成的重要因素。本研究中，觀察組患者的VEGFA、VEGFB、VEGFC蛋白水平分別為(87.51±10.36)、(78.42±9.48)、(50.17±7.34) pg/ml，明顯低于對(duì)照組。血管生成在實(shí)體腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中起著重要作用，腫瘤直徑超過2 cm就需要產(chǎn)生新的血管支持腫瘤進(jìn)行增殖和侵襲，而VEGF是腫瘤血管生成的重要參與物質(zhì)，因此，抑制VEGF的作用可以抑制腫瘤的發(fā)展[13-14]。貝伐單抗可以與VEGF特異性結(jié)合，抑制VEGF的促血管形成作用，從而抑制腫瘤新生血管的形成，提高患者的臨床療效[15]。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例，%)

本研究顯示，觀察組患者高血壓的發(fā)生率高于對(duì)照組，兩組患者惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血、蛋白尿、出血的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VEGF可以作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管舒張劑的分泌，從而穩(wěn)定血壓。貝伐單抗抑制VEGF的活性，影響患者血壓的正常調(diào)節(jié)[16]。陳瑞琳等[16]研究結(jié)果顯示，晚期非鱗癌NSCLC患者采用貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類化療方案，除高血壓外，其不良反應(yīng)與采用培美曲塞聯(lián)合鉑類化療的患者無明顯區(qū)別，與本文研究結(jié)果一致。

本研究顯示，治療1年后，兩組腦轉(zhuǎn)移例數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療2年后，觀察組腦轉(zhuǎn)移例數(shù)少于對(duì)照組。肺癌是惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移瘤的常見原因，在肺癌發(fā)展的過程中，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率甚至達(dá)到了40%～50%[17]。肺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移會(huì)嚴(yán)重降低生存質(zhì)量和認(rèn)知功能，中位生存期僅3～6個(gè)月[18]。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生是一個(gè)多階段、多步驟的過程，新血管的生成在腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展過程中起到了非常重要的作用[19]。VEGF信號(hào)通路是血管生成有關(guān)的許多路徑中最重要的信號(hào)通路，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展與VEGF作用密切相關(guān)，因此，采用貝伐單抗化療抑制VEGF的生物效應(yīng)可以在一定程度上降低NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑化療可以提高NSCLC患者的近期療效，降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，且患者耐受性較好，值得在臨床推廣應(yīng)用。