陳 興，陳勇毅

0 引言

世界衛(wèi)生組織(WHO)最新的調(diào)查報告顯示，全球約有1/3人口患有結(jié)核病，每年新增患者約1 000萬，每年死亡人數(shù)近300萬，死亡率已經(jīng)超過了大部分的癌癥。而且更為棘手的是，由于耐藥性某些抗生素對結(jié)核桿菌已無能為力[1]。全世界184個國家耐藥結(jié)核桿菌感染患者人數(shù)約為42.4萬例，占結(jié)核病患者總數(shù)的4.3%，中國是世界上27個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，肺結(jié)核年新發(fā)患者和患病總?cè)藬?shù)僅次于印度和印度尼西亞，居世界第3位[2]。目前，中國結(jié)核桿菌感染者約有5.5億，活動性肺結(jié)核患者數(shù)約450萬，其中具有傳染性的患者數(shù)約150萬[3]。根據(jù)2010年第5次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，廣東省結(jié)核病患病率為247/100 000，陽江市結(jié)核病患病率為325/100 000；廣東省總耐藥率為22%，而陽江市為全省最嚴(yán)重的地區(qū)[4]。因此，陽江市肺結(jié)核患者耐藥狀況調(diào)查及影響因素分析對耐藥肺結(jié)核的預(yù)防及治療具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2015年10月至2017年12月實驗室痰培養(yǎng)出結(jié)核桿菌，且藥敏結(jié)果顯示有耐藥(包括單耐藥、多耐藥、耐多藥等)的118例患者為研究對象，耐藥組患者痰培養(yǎng)及藥敏試驗均為陽性，且對利福平(R)、異煙肼(H)、乙胺丁醇(E)、卡那霉素(K)、鏈霉素(S)、氧氟沙星(O)中任一種或幾種常用抗結(jié)核藥物耐藥。男81例，女37例；初治48例，復(fù)治70例。為減少傾向誤差，選取同期收治的非耐藥肺結(jié)核患者120例作為非耐藥組，痰培養(yǎng)為陽性，藥敏試驗為陰性，對R、H、E、K、S、O均不耐藥。男75例，女45例；初治82例，復(fù)治38例。

1.2 實驗室檢測方法 痰培養(yǎng)：取痰液接種于培養(yǎng)基上，接種后24 h觀察1次，接種后3 d觀察1次，此后每周觀察1次，具體步驟參照《結(jié)核病診斷實驗室檢驗規(guī)程》[5]；藥敏試驗：采用WHO耐藥監(jiān)測小組指定的《耐藥檢測指南》中的比例法，對 R、H、E、K、S、O一線抗結(jié)核藥物進(jìn)行藥敏試驗，含藥培養(yǎng)基的藥物臨界濃度分別為RFP 40 μg/ml、INH 0.2 μg/ml、EMB 2 μg/ml、Km 30 μg/ml、Sm 4 μg/ml、Ofx 2 μg/ml。耐藥百分比=(含抗結(jié)核藥的培養(yǎng)基上菌落數(shù)/對照培養(yǎng)基上菌落數(shù))×100%，耐藥判定標(biāo)準(zhǔn)：耐藥百分比≥1%時為耐藥，<1%時為敏感。

1.3 觀察指標(biāo) 收集耐藥組與非耐藥組所有患者的年齡、性別、初復(fù)治、治療過程中斷、依從醫(yī)囑治療、用藥是否合理、居住地、人口構(gòu)成及藥物不良反應(yīng)等臨床資料進(jìn)行卡方檢驗，再對肺結(jié)核原發(fā)性耐藥、繼發(fā)性耐藥的相關(guān)因素進(jìn)行相關(guān)性分析，最后對影響肺結(jié)核耐藥產(chǎn)生的因素進(jìn)行回歸分析。對數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奶幚?，以保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。依從醫(yī)囑判定標(biāo)準(zhǔn)，參照Morisky依從性量表(MMAS)[6]自制問卷調(diào)查評定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Excel 2003錄入患者資料及藥敏試驗數(shù)據(jù)，采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料及率的比較采用卡方檢驗，采用Logistic進(jìn)行多因素非條件分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗結(jié)核藥物敏感性檢測結(jié)果 118例耐藥組患者中，單耐藥45例(38.14%)，多耐藥73例(61.86%)，耐多藥56例(47.46%)，泛耐藥24例(20.33%)，原發(fā)性耐藥61例(51.69%)，繼發(fā)性耐藥57例(48.31%)。

2.2 耐藥情況 肺結(jié)核原發(fā)性耐藥患者任一耐藥順位依次為H、S、R、E、O、K，耐1種藥的耐藥率為16.39%，耐2種及2種以上藥物耐藥率為26.23%；繼發(fā)性耐藥患者任一耐藥順位依次為H、R、E、S、O、K，耐1種藥的耐藥率為21.05%，耐2種及2種以上藥物耐藥率為35.09%，見表1。

2.3 兩組患者臨床資料比較 兩組患者在年齡、性別比例方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；耐藥組患者在初復(fù)治、治療過程中斷、是否依從醫(yī)囑治療、用藥是否合理、居住地、人口構(gòu)成及藥物不良反應(yīng)與非耐藥組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.4 肺結(jié)核發(fā)生耐藥相關(guān)因素的Logistic回歸分析 以肺結(jié)核耐藥為因變量，年齡、初復(fù)治、合理用藥、治療中斷、依從醫(yī)囑治療、居住地(農(nóng)村)及人口構(gòu)成(流動人口)為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，初復(fù)治、治療中斷、居住地(農(nóng)村)及人口構(gòu)成(流動人口)是影響肺結(jié)核耐藥的危險因素(P<0.05)，合理用藥、依從醫(yī)囑治療是影響肺結(jié)核耐藥的保護(hù)因素(P<0.05)，年齡與肺結(jié)核耐藥無相關(guān)性(P>0.05)，見表3。

表1 肺結(jié)核原發(fā)性、繼發(fā)性耐藥患者不同耐藥情況

表2 兩組患者臨床資料比較

表3 肺結(jié)核發(fā)生耐藥相關(guān)因素的Logistic回歸分析

3 討論

結(jié)核病具有傳染性和空氣傳播性，是全球十大死亡原因之一，也是與抗微生物藥物耐藥性有關(guān)死亡的主要原因。耐藥結(jié)核病患者對1種或2種以上抗結(jié)核藥物耐藥，治療難度增加，傳播風(fēng)險升高，治療成本大大增加[7-8]。全球數(shù)據(jù)顯示，接受治療的耐多藥結(jié)核病患者的平均治愈率僅為54%，治愈率較低，因此，遏制耐藥結(jié)核的產(chǎn)生及流行成為當(dāng)今結(jié)核病控制急需解決的問題[9-10]。多次調(diào)查顯示，中國結(jié)核耐藥病例數(shù)占據(jù)世界首位，結(jié)核病耐藥率高于世界平均水平，因此，我國更迫切需要控制耐藥結(jié)核病疫情，這就需要積極發(fā)現(xiàn)、治療并采取各種措施降低耐藥病例發(fā)生率，所以，充分了解當(dāng)?shù)啬退幃a(chǎn)生情況及影響因素對結(jié)核病的控制極其重要。

本研究結(jié)果顯示，118例耐藥組患者中，單耐藥45例(38.14%)，多耐藥73例(61.86%)，耐多藥56例(47.46%)，泛耐藥21例(17.80%)，原發(fā)性耐藥61例(51.69%)，繼發(fā)性耐藥57例(48.31%)，說明陽江市肺結(jié)核患者多耐藥的比例較高，對陽江市結(jié)核病的控制造成潛在困難。通過不同耐藥分別顯示，原發(fā)性耐藥患者與繼發(fā)性耐藥患者耐多種藥物比例分別為26.23%和35.09%，表明繼發(fā)性耐藥患者耐多種藥物趨勢更明顯。結(jié)果提示，應(yīng)提高我市肺結(jié)核藥敏試驗檢測能力，參照耐藥結(jié)核病治療指南，并結(jié)合患者耐藥情況及既往抗結(jié)核用藥情況，在整體考慮基礎(chǔ)上建立個體化治療方案。通過耐藥組和非耐藥組臨床資料顯示，復(fù)治、是否依從醫(yī)囑治療、用藥是否合理、居住地、人口構(gòu)成及藥物不良反應(yīng)與肺結(jié)核耐藥的發(fā)生有關(guān)，表明應(yīng)加強(qiáng)流動人口管理，加強(qiáng)普及結(jié)核病知識尤其是農(nóng)村地區(qū)，合理用藥，同時提高患者依從性，以減少復(fù)治患者數(shù)量，減少耐藥患者產(chǎn)生。黃靜靜等[11]研究顯示，海南省92例肺結(jié)核耐藥患者中復(fù)治發(fā)生耐藥的危險性是初治的2.3倍，有治療過程中斷史患者耐藥率高于無治療中斷史患者。而多數(shù)報道顯示，患者依從性差、間斷不規(guī)律治療、療程不夠、居住地、藥物不良反應(yīng)，是結(jié)核耐藥產(chǎn)生的主要原因[12]。這可能是由于復(fù)治患者的病程一般長于初治患者，病變部位也較廣，患者反復(fù)排菌增加耐藥風(fēng)險；而且結(jié)核患者治療時間較長，治療費用較昂貴，特別是中青年人群工作和生活壓力較大，流動性較高，如果治療期間醫(yī)生對患者結(jié)核病知識溝通不到位，患者依從性差，易出現(xiàn)治療中斷現(xiàn)象；治療期間長期用藥會出現(xiàn)一些藥物不良反應(yīng)，更易導(dǎo)致患者出現(xiàn)停止服藥心理。這種醫(yī)治療程不足和反復(fù)用藥會降低抗結(jié)核藥物對結(jié)核桿菌的敏感性，引起患者耐藥，還有在初治時醫(yī)生沒有掌握患者耐藥情況，制定治療方案不規(guī)范可能包含患者耐藥的藥物，治療效果較差，同時增加其他藥物耐藥的風(fēng)險性，而農(nóng)村醫(yī)療條件較差，健康意識薄弱，患者對結(jié)核病知識了解較少，更易出現(xiàn)治療間斷現(xiàn)象，導(dǎo)致耐藥結(jié)核發(fā)生[13-14]。有報道，年齡、性別與肺結(jié)核耐藥的發(fā)生無關(guān)；但有研究顯示，男性是耐藥結(jié)核病發(fā)生的危險因素；也有研究者認(rèn)為，年齡大于60歲的女性是耐藥結(jié)核病的危險因素。上述研究結(jié)論與本研究存在差異，這可能是由于樣本人群選擇和樣本量少有關(guān)[15-16]。Logistic回歸分析顯示，復(fù)治、治療中斷、居住地(農(nóng)村)及人口構(gòu)成(流動人口)是影響肺結(jié)核耐藥的危險因素，合理用藥、依從醫(yī)囑治療是影響肺結(jié)核耐藥的保護(hù)因素。高會霞等[17]研究顯示，復(fù)治與不規(guī)律用藥是結(jié)核耐藥發(fā)生的危險因素，與本研究結(jié)果類似。結(jié)果表明，在結(jié)核病治療中，應(yīng)提高初次治療質(zhì)量，減少復(fù)治患者，加強(qiáng)合理用藥，加強(qiáng)流動人口管理，普及結(jié)核病知識并說明傳染性危害，加強(qiáng)對患者隨訪監(jiān)督以提高患者依從性和完成治療療程，以有效預(yù)防減少肺結(jié)核耐藥的發(fā)生。

綜上所述，本研究通過對118例肺結(jié)核耐藥患者的調(diào)查研究顯示，陽江市結(jié)核病耐藥疫情較嚴(yán)重，為了有效改善結(jié)核病耐藥疫情，應(yīng)提高治療質(zhì)量，減少復(fù)治患者數(shù)量，合理用藥，加強(qiáng)醫(yī)患溝通并普及結(jié)核病知識，同時提高患者依從性，減少耐藥情況產(chǎn)生。