徐衛(wèi)國(guó)，張建君

（浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023）

2，2-二氟-1，3-丙二醇分子式：C3H6F2O2，分子量：112，英文名為 2，2-difluoropropane-1，3-diol，CAS 號(hào)為 428-63-7，密度：1.334 g/cm3，熔點(diǎn)：51℃～52℃，沸點(diǎn)：251℃，結(jié)構(gòu)式如下：

2，2-二氟-1，3-丙二醇是一種典型的脂肪族含氟化合物，可以合成一種新型的含氟醚類化合物用于制備鋰空氣電池的電解液，有效地增加了放電產(chǎn)物過氧化鋰（Li2O2）的溶解度，促進(jìn)其溶劑化，并改善Li2O2與正極之間的接觸，使得電池性能得到有效提高[1]?？梢灾苽湟环N含二氟基團(tuán)的金屬銠的二磷配體化合物，作為二氧化碳?xì)浠磻?yīng)的催化劑時(shí)，能夠克服現(xiàn)有技術(shù)中催化劑難以回收，催化二氧化碳加氫還原的速度慢、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、催化效率低等問題[2]。也可應(yīng)用于涂料[3]、油墨[4]、聚合物[5-6]和農(nóng)藥[7]中。

本文較為詳細(xì)地對(duì)2，2-二氟-1，3-丙二醇制備方法進(jìn)行了介紹，特別介紹了2010年以來在藥物合成中的應(yīng)用情況，以期對(duì)科技工作者有所幫助。

1 制備方法

1.1 以二氟丙二酰氯為原料

1956年，F(xiàn)ear等人[8]報(bào)道了一種以二氟丙二酰氯為原料制備2，2-二氟-1，3-丙二醇的制備方法 （scheme_1）：將 CF2（COCl）2（12.2 g）溶 于35 mL乙醚中，慢慢加入4.3 g鋰鋁氫（LiAlH4）和35 mL乙醚的混合物，加畢回流反應(yīng)30 min，滴加35 mL水淬火還原反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入250 mL硫酸（6 N），分液的水層用乙醚萃取48 h，合并的乙醚溶液經(jīng)干燥、過濾、脫溶，剩下的物料于120℃～125 ℃/16 mmHg升華， 得到 2，2-二氟-1，3-丙二醇 7.2 g，熔點(diǎn)51℃～52℃。

Scheme_1

1.2 以2-氟丙烯醇為原料

1971年，Boguslavskaya等人[9]報(bào)道了一種以H2C：C （F）CH2OH 為原料制備 2，2-二氟-1，3-丙二醇的制備方法（scheme_2）：H2C：C（F）CH2OH 進(jìn)行氯氟化反應(yīng)生成ClCH2CF2CH2OH，然后與乙酸鉀進(jìn)行酯化反應(yīng)生成HOCH2CF2CH2OAc，最后與甲醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)得到2，2-二氟-1，3-丙二醇。

Scheme_2

1.3 以 2，5-雙 （羥甲基）-1，4-二氧六環(huán)-2，5-二醇為原料

2015年，韓國(guó)三星電子有限公司的Lee Dongjoon 等人[1]發(fā)明了一種 2，2-二氟-1，3-丙二醇的制備方法（scheme_3）：第一步，在5當(dāng)量吡啶下，2，5-雙（羥甲基）-1，4-二氧六環(huán)-2，5-二醇與4.1當(dāng)量的乙酸酐反應(yīng)生成1，3-二乙酰氧基丙酮（CAS：6946-10-7）。 第二步，1，3-二乙酰氧基丙酮與3當(dāng)量的氟化試劑DAST（二乙氨基三氟化硫）反應(yīng)生成 1，3-二乙酰氧基-2，2-二氟丙烷（CAS：33420-49-4）。 第三步，1，3-二乙酰氧基-2，2-二氟丙烷與甲醇鈉水解反應(yīng)制備2，2-二氟-1，3-丙二醇。

Scheme_3

1.4 以1，2-二氯-1，1-二氟乙烷為原料

2017年，山東飛源新材料有限公司的魏坤等人[10]發(fā)明了一種2，2-二氟-1，3-丙二醇的制備方法（scheme_4）：第一步，以四丁基溴化銨為催化劑，1，2-二氯-1，1-二氟乙烷與氫氧化鈉水溶液進(jìn)行脫氯化氫反應(yīng)制備2-氯-1，1-二氟乙烯。第二步，在自由基聚合調(diào)節(jié)劑十二烷基硫醇、pH調(diào)節(jié)劑納米堿式碳酸鋅和自由基引發(fā)劑叔丁基過氧化物作用下，2-氯-1，1-二氟乙烯的四氯化碳溶液與甲醇進(jìn)行調(diào)聚反應(yīng)制備3-氯-2，2-二氟丙醇。第三步，在高沸點(diǎn)的非質(zhì)子極性溶劑N，N-二甲基甲酰胺（DMF）下，3-氯-2，2-二氟丙醇與氫氧化鉀發(fā)生水解反應(yīng)制備2，2-二氟-1，3-丙二醇。

Scheme_4

2 在藥物合成中的應(yīng)用

2018年，葛蘭素史克公司[11]公開了化合物1用于乙型肝炎病毒和/或丁型肝炎病毒抑制劑（scheme_5）。

2018年，美國(guó)精密神經(jīng)科學(xué)公司Cadent Therapeutics[12]公開了雜環(huán)化合物2用于NMDA

Scheme_5

受體調(diào)節(jié)劑來治療精神分裂癥和重度抑郁癥（scheme_6）。

Scheme_6

2018年，瑞典阿斯利康制藥有限公司ASTRAZENECA AB[13]公開了取代的吡唑啉異喹啉化合物3用于NMDA受體調(diào)節(jié)劑來治療精神分裂癥和重度抑郁癥抗腫瘤藥（scheme_7）。

Scheme_7

2018年，美國(guó)FGH生物技術(shù)公司FGH BIOTECH INC、日本烏斯古吉莫托納里UESUGI MOTONARI和美國(guó)金凱德約翰KINCAID JOHN公司[14]聯(lián)合公開了二取代吡唑化合物4用于治療與SREBP途徑異?；罨嚓P(guān)的病癥，包括代謝紊亂，例如肥胖癥、癌癥、心血管疾病和非酒精性脂肪肝?。╯cheme_8）。

Scheme_8

2018年，瑞典阿斯利康制藥有限公司ASTRAZENECA AB[15]公開了四氫吡啶吲哚化合物5用于雌激素受體蛋白下游調(diào)節(jié)劑來預(yù)防增殖性疾病（scheme_9）。

Scheme_9

2017年，美國(guó)EPIZYME生物制藥公司[16]公開了胺取代的芳基或雜芳基化合物6用于抑制選自EHMT1和EHMT2的甲基轉(zhuǎn)移酶來治療鐮狀細(xì)胞貧血癥（scheme_10）。

Scheme_10

2017年，英國(guó)阿斯泰克斯治療有限公司和英國(guó)癌癥科技有限公司[17]公開了異吲哚啉酮化合物7用于MDM2-p53相互作用抑制劑（scheme_11）。

Scheme_11

2012年，德國(guó)拜爾醫(yī)藥股份有限公司[18]公開了取代 （雜芳基甲基）硫代乙內(nèi)酰脲化合物8用于治療前列腺癌（scheme_12）。

Scheme_12

2016年，瑞士羅氏制藥[19]公開了具有雌激素受體調(diào)節(jié)活性或功能的四氫吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基化合物9用于MDM2-p53相互作用抑制劑治療介導(dǎo)或依賴于雌激素受體的疾?。╯cheme_13）。

Scheme_13

2016年，瑞士羅氏制藥[20]公開了具有BACE1抑制活性的化合物10用于治療和/或預(yù)防治療阿爾茨海默氏?。╯cheme_14）。

Scheme_14

2014年，美國(guó)Amgen Inc[21]公開了一類可用于調(diào)節(jié)β-分泌酶（BACE）活性的新化合物11，用于治療由BACE的生物活性引起的與A-β斑塊形成和沉積相關(guān)的病癥和/或病癥。此類BACE介導(dǎo)的病癥包括例如阿爾茨海默氏病、認(rèn)知缺陷、認(rèn)知障礙、精神分裂癥和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥（scheme_15）。

Scheme_15

2013年，美國(guó)默克公司和美國(guó)布魯貝克杰森[22]公開了作為JAK抑制劑化合物12用于治療JAK介導(dǎo)的疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、COPD 和癌癥（scheme_16）。

Scheme_16

2012年，武田 品工 株式會(huì)社[23]公開了一種具有δ-5-去飽和酶抑制活性的化合物13用于預(yù)防/治療諸如動(dòng)脈硬化，糖尿病和肥胖癥的病癥，并且具有優(yōu)異的功效（scheme_17）。

2012年，美國(guó)OSI制藥有限責(zé)任公司[24]公開了大環(huán)膦酸酯化合物14用于FAK抑制劑治療侵襲性腫瘤（scheme_18）。

Scheme_17

Scheme_18

2011年，德國(guó)伯林格因格爾海姆[25]公開了抑制RSK的新化合物15用于治療RSK2調(diào)節(jié)的病癥（scheme_19）。

Scheme_19

2011年，美國(guó)依南塔制藥有限公司[26]公開了能抑制絲氨酸蛋白酶活性，特別是丙型肝炎病毒（HCV）NS3-NS4A蛋白酶的活性化合物16。該化合物會(huì)干擾丙型肝炎病毒的生命周期，也可用作抗病毒劑（scheme_20）。

Scheme_20

3 展望

2010年以來，世界各大制藥公司紛紛開展了以2，2-二氟-1，3-丙二醇為原料合成新含氟藥物的研發(fā)工作，這些藥物具有藥效突出、應(yīng)用面廣的優(yōu)異特點(diǎn)，有望成為未來新一代的含氟藥物，為人類的健康帶來不可估量的福音。因此，及時(shí)開發(fā)一種有工業(yè)化價(jià)值的制備2，2-二氟-1，3-丙二醇的方法，具有十分積極的意義。