呂 鵬 楊 莉

心房顫動(dòng)（Atrial Fibrillation, 房顫）是臨床上最常見(jiàn)的一種心律失常。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)人群患病率為 0.77%[1]，并且房顫患病率隨年齡增長(zhǎng)而明顯增加[2-3]。血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致殘致死的主要原因，卒中是其中最為常見(jiàn)的表現(xiàn)類(lèi)型。房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)是非房顫患者的5倍[4]，且房顫相關(guān)的卒中較普通卒中具有更高的病死率和致殘率[5-6]。相關(guān)研究顯示，約 20%的腦卒中與房顫有關(guān)，對(duì)于非瓣膜性房顫而言，90%的血栓來(lái)自于左心耳[7]。

在預(yù)防栓塞事件中，規(guī)范的抗凝治療已獲得滿(mǎn)意療效。華法林是抗凝治療的傳統(tǒng)方法，其臨床使用最為廣泛，療效值得肯定，不過(guò)華法林存在諸多臨床應(yīng)用限制，從而加速了新的抗凝治療方法的研發(fā)。利伐沙班是新研發(fā)出來(lái)的新型口服抗凝藥物，已在歐美等多個(gè)國(guó)家上市且臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果證明[8-10]可以降低心房顫動(dòng)患者腦卒中、體循環(huán)栓塞和大出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于口服抗凝藥物有禁忌證或不愿長(zhǎng)期口服華法林抗凝治療的患者，也可通過(guò)外科手術(shù)或介入方法封閉左心耳來(lái)減少房顫血栓的發(fā)生率，國(guó)外的大樣本量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[11-13]結(jié)果同樣提供了支持。

華法林的治療經(jīng)濟(jì)有效，國(guó)內(nèi)外的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)中新的抗凝治療方法也顯示出獨(dú)特的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。許多國(guó)外的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)表明，在房顫卒中的預(yù)防中，新型口服抗凝藥物和左心耳封堵術(shù)（LAAC）較華法林具有成本-效用優(yōu)勢(shì)[14-20]。國(guó)內(nèi)就新型口服抗凝藥物與華法林藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)相比較的文獻(xiàn)未顯示出新型口服抗凝藥物的優(yōu)勢(shì)[21-22]；國(guó)內(nèi)關(guān)于左心耳封堵術(shù)與華法林藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)相比較的文獻(xiàn)顯示左心耳封堵術(shù)具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)[23]。大部分抗凝治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估都是基于國(guó)外的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和成本輸入數(shù)據(jù)，并且我國(guó)與國(guó)外醫(yī)療保障制度、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平存在差異。故從中國(guó)的醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā)，借鑒國(guó)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估的研究方法，對(duì)比分析3種抗凝治療方法在預(yù)防房顫患者卒中的成本-效用，對(duì)我國(guó)醫(yī)療政策的制定和臨床實(shí)踐的指導(dǎo)有著十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 資料與方法

1.1 研究方法

本研究擬從全社會(huì)角度出發(fā)，采用回顧性研究設(shè)計(jì)，構(gòu)建Markov模型分析左心耳封堵術(shù)、新型口服抗凝藥物與華法林在預(yù)防房顫患者卒中的成本-效用分析。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)于閾值的規(guī)定[24]，采用2015年中國(guó)3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）150 000元作為1個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）的價(jià)值標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 目標(biāo)人群

本研究中模型模擬目標(biāo)人群為接受抗凝治療的無(wú)抗凝禁忌證的中國(guó)非瓣膜性房顫患者，模擬人群的平均年齡設(shè)為65歲，基線分析采用RE-LY試驗(yàn)的特征，平均CHA2DS2-VASc評(píng)分為3.2分。模型模擬的時(shí)間長(zhǎng)度為患者整個(gè)生命周期（假設(shè)30年）。

1.3 治療方案

1）使用器械 Watchman實(shí)施的左心耳封堵術(shù)（LAAC）。

2）新型口服抗凝藥物（NOAC）：阿哌沙班2.5 mg，2次/d（bid）；利伐沙班20 mg，1次/d（qd）；達(dá)比加群酯150 mg，bid。

3）調(diào)整劑量的華法林，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為：2～3。

1.4 構(gòu)建Markov模型

構(gòu)建適合中國(guó)國(guó)情的房顫患者預(yù)防卒中抗凝治療策略的成本-效用分析的 Markov模型。以疾病的自然史為基礎(chǔ)，模擬房顫患者在疾病進(jìn)展和抗凝治療過(guò)程中可能發(fā)生的臨床事件包括卒中、顱內(nèi)出血、顱外大出血、微小出血和死亡。臨床事件的發(fā)生會(huì)對(duì)患者的健康狀態(tài)產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的影響，同時(shí)在治療過(guò)程也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的費(fèi)用。以3個(gè)月為一個(gè)循環(huán)周期。

模型狀態(tài)相互轉(zhuǎn)換見(jiàn)圖1。模擬房顫患者從接受抗凝治療開(kāi)始直至死亡發(fā)生的所有臨床事件及事件之間的相互轉(zhuǎn)換。研究涉及相關(guān)模擬假設(shè)見(jiàn)表1。臨床上常見(jiàn)的測(cè)量卒中后嚴(yán)重程度的工具之一[25]—— 改良的Rankin評(píng)分對(duì)卒中的嚴(yán)重程度進(jìn)一步劃分。

圖1 Markov模型狀態(tài)相互轉(zhuǎn)換關(guān)系

1.5 數(shù)據(jù)來(lái)源

1.5.1 臨床數(shù)據(jù) 轉(zhuǎn)換概率是指處于某種狀態(tài)的患者，在經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療后，轉(zhuǎn)換到各種狀態(tài)的概率值。由于文獻(xiàn)中疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)換通常以事件發(fā)生率來(lái)表示，需通過(guò)下述公式進(jìn)行轉(zhuǎn)換：P=1－exp(-rt)；t為時(shí)間間隔，r為事件發(fā)生率，P為該時(shí)間間隔內(nèi)狀態(tài)之間轉(zhuǎn)移概率?？鼓委熤腥A法林組臨床事件發(fā)生概率數(shù)據(jù)來(lái)自Ⅲ期臨床試驗(yàn)RE-LY[9]，見(jiàn)表2。通過(guò)查閱相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，臨床試驗(yàn)及Meta分析[10]結(jié)果，分別獲取LAAC、阿哌沙班、利伐沙班和達(dá)比加群酯的治療效果及安全性數(shù)據(jù)，治療組的事件發(fā)生率=華法林組事件發(fā)生率×RR（或HR）。

表2 華法林治療房顫患者各事件發(fā)生率

患者發(fā)生任意事件或在任意狀態(tài)時(shí)均可能會(huì)發(fā)生死亡。房顫患者的死亡率會(huì)隨著患者年齡的增長(zhǎng)而隨之增加，去除因卒中或出血而導(dǎo)致的死亡，65歲以上患者的年齡別死亡率為1.23%[26]。

實(shí)施 LAAC的患者還會(huì)面臨發(fā)生一次性手術(shù)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，主要包括心臟穿孔（1.6%/年）和心包填塞（2.4%/年）[11]，3個(gè)月的事件發(fā)生率分別為0.403%和 0.607%。相關(guān)事件的發(fā)生率來(lái)自于RPOTECT AF[8]臨床試驗(yàn)。

1.5.2 成本數(shù)據(jù) 本研究擬從全社會(huì)的角度進(jìn)行分析，故考慮直接成本和間接成本。

華法林的治療成本包括華法林的藥品成本和抗凝監(jiān)測(cè)成本。華法林使用過(guò)程中劑量需要根據(jù)患者體重和抗凝監(jiān)測(cè)檢查結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。經(jīng)咨詢(xún)專(zhuān)家，假定患者遵循《老年人心房顫動(dòng)診治中國(guó)專(zhuān)家建議（2011版）》[27]（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“診療指南”）中推薦劑量（3 mg/d）；華法林使用過(guò)程中需常規(guī)監(jiān)測(cè)INR[28]，經(jīng)與專(zhuān)家溝通，基本與診療指南建議測(cè)量頻率相同，每3個(gè)月平均監(jiān)測(cè)5次。器械Watchman的成本經(jīng)由咨詢(xún)生產(chǎn)廠商獲取。華法林、阿哌沙班、利伐沙班和達(dá)比加群酯的價(jià)格主要參照2018年北京市醫(yī)藥陽(yáng)光采購(gòu)綜合管理平臺(tái)提供的價(jià)格，基本可以代表全國(guó)的平均水平。

缺血性卒中、顱內(nèi)出血、顱外出血急性期治療成本及間接成本，卒中后慢性期治療成本、護(hù)理成本、直接非醫(yī)療成本及間接成本均通過(guò)咨詢(xún)北京、上海、南京的20位三甲醫(yī)院心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科的主治級(jí)別及以上的專(zhuān)家問(wèn)卷調(diào)查獲得。成本數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。本研究采用3%的貼現(xiàn)率。敏感性分析時(shí)設(shè)定貼現(xiàn)率在0%～8%之間變化。

1.5.3 效用數(shù)據(jù) 健康效用值是計(jì)算質(zhì)量調(diào)整生命年時(shí)所用的生命質(zhì)量調(diào)整權(quán)重，通常為0～1的數(shù)值。由于國(guó)內(nèi)研究數(shù)據(jù)的缺乏，本文中的健康效用值均來(lái)自于 Sullivan等[29]研究中的歐洲五維健康量表（EQ-5D）測(cè)量值，見(jiàn)表4。假設(shè)健康效用值在各治療方案之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 成本參數(shù)(元)

表4 健康效用參數(shù)

1.6 敏感性分析

本研究將對(duì)Markov模型中的參數(shù)或假設(shè)進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析，分析其改變后對(duì)研究結(jié)果的影響程度。納入單因素敏感性分析的參數(shù)主要包括轉(zhuǎn)換概率、比值比或相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值、成本、健康效用值。對(duì)模型中所有的變量進(jìn)行Tornado Diagram（颶風(fēng)圖分析），即對(duì)各種不確定因素的單個(gè)敏感性分析的集合，篩選出對(duì)模型影響較大的變量進(jìn)行分析。圖中分析顯示的是當(dāng)變量取值變化時(shí)增量成本-效用比（ICUR）的變化范圍。為了進(jìn)一步探討多個(gè)因素同時(shí)發(fā)生改變時(shí)對(duì)結(jié)果的影響，本研究同時(shí)采用了概率敏感性分析方法對(duì)多個(gè)不確定因素根據(jù)變量的概率分布同時(shí)進(jìn)行模擬分析，即Monte Carlo（蒙特卡洛）模擬。最終以各治療組的 ICUR和各種意愿支付閾值之間建立一個(gè)成本-效用可接受曲線，顯示在不同的意愿支付閾值下，ICUR低于意愿支付閾值的概率。

2 結(jié)果

2.1 成本-效用分析結(jié)果

分別對(duì)各個(gè)治療策略進(jìn)行Markov隊(duì)列分析，模擬30年后各治療策略的成本-效用結(jié)果見(jiàn)表5?；颊叩娜司偝杀竞唾|(zhì)量調(diào)整生命年（Quality Adjusted Life Years, QALYs），其中調(diào)整劑量的華法林組的QALYs值最低，成本值最低，成本-效用比值最低。

模型循環(huán)120個(gè)周期后，調(diào)整劑量的華法林組累積的人均成本和效用為37 031.21元和3.202 QALYs；LAAC組累積的人均成本和效用為104 989.92元和3.240 QALYs；阿哌沙班組累積的人均成本和效用為105 761.29元和3.234 QALYs；利伐沙班組累積的人均成本和效用為105 645.37元和3.226 QALYs；達(dá)比加群酯組累積的人均成本和效用為105 055.04元和3.232 QALYs。

與調(diào)整劑量的華法林相比，LAAC、阿哌沙班、利伐沙班和達(dá)比加群酯150 mg治療組的ICUR分別為 1789 705.24 元/QALYs、2143 464.55 元/QALYs、2882 448.19元/QALYs、2271 355.88元/QALYs。當(dāng)意愿支付閾值為150 000元/QALYs時(shí)，LAAC和新型口服抗凝藥物均不具有成本-效用。

2.2 單因素敏感性分析

對(duì)Markov模型中的參數(shù)，包括轉(zhuǎn)移概率、健康效用值、成本等所有的變量都進(jìn)行單因素敏感性分析，以150 000元/QALYs作為意愿支付閾值，分別繪制調(diào)整劑量的華法林相較于 LAAC、阿哌沙班、利伐沙班和達(dá)比加群酯150 mg的旋風(fēng)圖（圖2），以評(píng)價(jià)這些變量對(duì)成本-效用分析結(jié)果的影響。

由圖2可以看出，華法林與LAAC、阿哌沙班，利伐沙班及達(dá)比加群酯150 mg相比，對(duì)結(jié)果影響最大的變量為房顫的效用值；但在本研究變量取值范圍內(nèi)，無(wú)論所有變量如何變化，都未對(duì)成本-效用產(chǎn)生根本影響，ICUR值也發(fā)生變化，但仍高于支付意愿閾值，均不具有成本-效用。

表5 成本-效用分析結(jié)果

圖2-1 旋風(fēng)圖：華法林vs LAAC

圖2-2 旋風(fēng)圖：華法林vs阿哌沙班

圖2-3 旋風(fēng)圖：華法林vs利伐沙班

圖2-4 旋風(fēng)圖：華法林vs達(dá)比加群酯150 mg

圖3 成本-效用可接受曲線

2.3 概率敏感性分析

概率敏感性分析采用二階蒙特卡羅（Secondorder Monte Carlo）模擬的方法，模擬1000次，得到各成本、效用分布。同時(shí)可以得到在不同意愿支付閾值下，各治療方案的成本-效用可接受曲線，見(jiàn)圖3。可以看出，當(dāng)意愿支付閾值為150 000元/QALYs時(shí)，調(diào)整劑量的華法林、LAAC和三種型口服抗凝藥物具有成本-效用的概率，分別為100%、0%和0%。

3 討論

本研究從全社會(huì)角度出發(fā)，構(gòu)建Markov模型對(duì)調(diào)整劑量的華法林、新型口服抗凝藥物阿哌沙班、利伐沙班、達(dá)比加群酯150 mg和使用器械Watchman實(shí)施LAAC的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。從成本-效用的分析結(jié)果來(lái)看，在意愿支付閾值為150 000元/QALYs時(shí)，與調(diào)整劑量的華法林相比，LAAC和新型口服抗凝藥物均不具有成本-效用；概率敏感性分析驗(yàn)證了該評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)健性。

目前，國(guó)外有關(guān)新型口服抗凝藥物和LAAC的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究較多，分析結(jié)果顯示在意愿支付閾值范圍內(nèi)新型口服抗凝藥物或LAAC較華法林具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。國(guó)內(nèi)目前類(lèi)似研究較少，關(guān)于新型口服抗凝藥物與華法林比較的研究結(jié)果[21-22]顯示，華法林為優(yōu)勢(shì)治療方案；但1篇[23]關(guān)于LAAC的研究結(jié)果顯示，與華法林相比LAAC具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。且目前未見(jiàn)3種治療方法的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究。

本研究采用的華法林、LAAC和新型口服抗凝藥物的治療效果來(lái)自于臨床試驗(yàn)，因?yàn)閷?duì)于試驗(yàn)人群有著較為嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，故與臨床治療實(shí)踐中藥品的實(shí)際使用和效果可能會(huì)有一定差異，且試驗(yàn)數(shù)據(jù)多來(lái)自于國(guó)外的臨床試驗(yàn)，由于人種不同，可能與我國(guó)患者的真實(shí)情況存在差異。此外，試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)房顫這種慢性疾病來(lái)說(shuō)，其缺點(diǎn)就是觀察時(shí)間比較短，可能不足以反映治療方案可能產(chǎn)生的效果，通過(guò)模型外推，但在外推過(guò)程中對(duì)現(xiàn)實(shí)治療環(huán)境和過(guò)程進(jìn)行了簡(jiǎn)化以便使問(wèn)題易于處理，從而產(chǎn)生了不必要的偏倚。在實(shí)際臨床治療過(guò)程中，不同狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換概率是隨時(shí)間發(fā)生變化的。由于缺乏國(guó)內(nèi)不同狀態(tài)健康效用值的研究結(jié)果，本研究的健康效用值多采用國(guó)外文獻(xiàn)的研究結(jié)果，其對(duì)中國(guó)患者的代表性仍有待進(jìn)一步探討。

為了獲得更為科學(xué)、合理的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果，在以后的研究中需要進(jìn)一步開(kāi)展長(zhǎng)期的隨訪工作，以獲取高質(zhì)量真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)支持經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。在醫(yī)療活動(dòng)中，很多時(shí)候化學(xué)性的藥物治療技術(shù)相比物理性治療技術(shù)并不具備優(yōu)勢(shì)，但由于我國(guó)民眾的就診習(xí)慣和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)中藥物使用更為頻繁，以至我國(guó)醫(yī)療活動(dòng)中的藥品開(kāi)支比例遠(yuǎn)高于國(guó)際平均水平。所以，建議學(xué)術(shù)界可以多開(kāi)展此類(lèi)對(duì)比性研究，以探索最具性?xún)r(jià)比的醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)，從而能夠更為高效地利用有限的衛(wèi)生資源。