潘永康 程震鋒 張川

慢性心力衰竭（CHF）是多種心血管疾病發(fā)展的終末階段，是引起心血管病患者死亡的主要原因之一，隨著我國老齡化速度的加快，其患病率近些年呈大幅增加[1]。CHF不僅表現(xiàn)為心泵功能降低，還常引起多種多種臟器功能異?；虬衅鞴贀p害，其中以早期腎功能損害較為常見。有研究顯示，腎臟對缺血缺氧、血流動力學(xué)異常極為敏感，是CHF患者發(fā)病早期最常累及的臟器，隨著病程的進(jìn)展約有42.1%的患者可伴有不同程度的腎功能不全[2]。另一項(xiàng)研究顯示，CHF患者常出現(xiàn)估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）降低，提示腎臟功能出現(xiàn)減低[3]?？偰懠t素（TBIL）是新近發(fā)現(xiàn)的一種氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)標(biāo)志物，與糖尿病及其并發(fā)癥、高血壓、冠心病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[4-5]。但TBIL與CHF患者早期腎功能損害的相關(guān)性的研究則鮮有報(bào)道。本研究通過檢測老年CHF患者血清TBIL水平，探討其與早期腎功能損害發(fā)生的相關(guān)性，為臨床評估病情提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取湖州市中心醫(yī)院2015年5月至2017年12月收治的老年CHF患者192例為研究對象，其中男105例，女87例，年齡60～82（66.42±6.20）歲?；A(chǔ)疾病中冠心病61例、高血壓心臟病66例、擴(kuò)張性心肌病29例、心臟瓣膜疾病21例、其他15例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲，診斷符合歐洲心臟病學(xué)會（ESC）制定的急慢性心力衰竭診斷與治療指南[6]。（2）紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；N末端腦鈉肽原（NT-proBNP）＞400ng/L；超聲心動圖檢查提示左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝膽系統(tǒng)疾?。ú《拘愿窝?、藥物性肝病、膽結(jié)石、膽囊炎等），嚴(yán)重的腎功能障礙或接受腎臟替代治療（RRT）者，嚴(yán)重感染性疾病，自身免疫系統(tǒng)疾病，造血系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤，甲狀腺疾病，急性腦血管疾病，心房顫動。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 收集患者的性別、年齡、吸煙史、基礎(chǔ)疾病、收縮壓、舒張壓、NYHA心功能分級；入院后24h內(nèi)采用美國GE公司的VIVID超聲診斷儀行超聲心動圖檢查，采用Simpson's法測量患者LVEF和左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）；所有受試者均于入院后次日清晨抽取空腹靜脈血5ml，離心10min（3 000r/min）后取血清，采用電光學(xué)發(fā)光法檢測NT-proBNP；采用德國西門子公司的ADVIA 2400型全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）、TBIL?；颊呔羧∏宄磕驑?biāo)本，采用散射比濁法測定尿微量白蛋白（MAU）。依據(jù)腎臟病飲食改良（MDRD）簡化公式求得估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）[7]。早期腎功能損害定義標(biāo)準(zhǔn)參考美國腎臟病基金會（NKF）制定的慢性腎臟病分期分類標(biāo)準(zhǔn)[8]：eGFR為60～＜90ml/（min·1.73m2） 為早期腎功能損害；eGFR≥90ml/（min·1.73m2）為腎功能正常。

1.2.2 分組方法 按照ROC曲線中TBIL預(yù)測早期腎損害發(fā)生的最佳診斷截點(diǎn)（本研究為24.95μmol/L），將所有患者分為高TBIL組43例（TBIL≥24.95μmol/L）和低TBIL組149例（TBIL＜24.95μmol/L）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)；早期腎功能損害相關(guān)因素采用非條件二分類logistic回歸分析（逐步分析法）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 見表1。

由表1可見，兩組年齡、性別、吸煙史、基礎(chǔ)疾病、舒張壓、UA、Cr、BUN比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。高TBIL組患者收縮壓、NYHA心功能分級、LVEDd、NT-proBNP、FPG、MAU 水平及早期腎功能損害發(fā)生率均高于低TBIL組；LVEF、eGFR水平均低于低TBIL組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。將兩組患者中發(fā)生早期腎功能損害的患者定為腎損害組（60例），其他患者為非腎損害組（132例）。

2.2 腎損害組和非腎損害組相關(guān)指標(biāo)比較 見表2。

由表2可見，腎損害組血清TBIL水平、NT-proBNP、FPG、UA、MAU 水平均高于非腎損害組，LVEF低于非腎損害組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.3 eGFR水平的相關(guān)性分析 見表3。

由表3可見，eGFR與TBIL、年齡、收縮壓、NY-HA 分級、NT-proBNP、FPG、UA、MAU 均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05），與 LVEF呈正相關(guān)（P＜0.01）。

表1 兩組患者一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

表2 腎損害組和非腎損害組相關(guān)指標(biāo)比較

表3 eGFR水平的相關(guān)性分析

2.4 多因素logistic回歸方程分析 見表4。

表4 老年CHF患者發(fā)生早期腎功能損害的多因素logistic回歸分析

由表4可見，TBIL是老年CHF患者發(fā)生早期腎功能損害的獨(dú)立危險因素，此外，年齡、收縮壓、NT-proBNP、NYHA分級、UA亦是早期腎功能損害的獨(dú)立危險因素。

2.5 TBIL預(yù)測老年CHF患者早期腎功能損害的ROC曲線 見圖1。

由圖1可見，TBIL預(yù)測早期腎損害的AUC為0.829，靈敏度和特異度為85.20%、70.94%，最佳診斷截點(diǎn)為24.95μmol/L。

3 討論

腎臟是CHF患者最常見的靶器官損害之一，尤其在老年患者中腎功能損害的發(fā)生率最高。國內(nèi)一項(xiàng)50 550例社區(qū)人群的大樣本調(diào)查研究顯示，MAU檢出率約為7%[9]。而在另一項(xiàng)關(guān)于蛋白尿與心力衰竭患者預(yù)后關(guān)系的回顧性研究中顯示，520例心力衰竭患者中蛋白尿檢出率約為57.7%，提示了早期腎功能損害在心力衰竭患者較為常見[10]。目前在評價腎功能損害的指標(biāo)中，主要有常規(guī)的腎功能如Cr和BUN，但兩者對于反映早期腎損害的敏感度較低，具有滯后性，大多數(shù)僅在腎功能嚴(yán)重病變或失代償階段才出現(xiàn)明顯升高[7]。MAU、eGFR則是臨床評價腎功能損害的敏感性指標(biāo)，尤其是后者是相關(guān)指南推薦的腎臟功能分級的標(biāo)準(zhǔn)，以eGFR為60～90ml/（min·1.73m2）作為評價早期腎功能損害的標(biāo)準(zhǔn)，此期腎臟仍處于“代償階段”，是“腎臟安全”的狀態(tài)[8，11]。

圖1 TBIL預(yù)測老年CHF患者早期腎功能損害的ROC曲線

TBIL是臨床常用的評價肝膽系統(tǒng)疾病發(fā)病和轉(zhuǎn)歸的肝功能指標(biāo)，其在肝膽系統(tǒng)之外疾病的評估價值未能得到足夠的重視。但是近些年的研究顯示，TBIL參與了機(jī)體的氧化應(yīng)激、炎癥過程，是一種新型的炎性和氧化應(yīng)激指標(biāo)，且參與了2型糖尿病、心血管疾病的發(fā)病，并且與預(yù)后密切相關(guān)。Bergmann等[12]研究顯示，在健康成年人中，TBIL即使在正常的生理范圍內(nèi)升高，心血管疾病發(fā)病風(fēng)險亦可明顯增加。Gong等[13]對77例不能手術(shù)的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者的研究中顯示，為對抗機(jī)體氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷效應(yīng)，機(jī)體可代償性的激活血紅素氧化酶1/一氧化碳-膽紅素代謝途徑（HO-1/CO-膽紅素），引起TBIL水平升高，其水平越高表示機(jī)體應(yīng)激水平越強(qiáng)，患者病死率越高。吳華芹等[14]對345例CHF患者進(jìn)行隨訪研究顯示，TBIL與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，提示了TBIL升高與心功能惡化密切相關(guān)，且TBIL是心力衰竭死亡的獨(dú)立危險因素（HR=1.035，95%CI：1.009～1.061，P=0.007）， 通 過 ROC 曲 線 顯 示TBIL預(yù)測死亡的最佳截點(diǎn)為23.5μmol/L。

本研究結(jié)果顯示，高TBIL組NYHA分級、NT-proBNP、LVEDd高于低TBIL組；提示了隨著TBIL水平升高，心功能逐漸惡化。高TBIL組MAU、eGFR及早期腎損害發(fā)生率高于低TBIL組；且腎損害患者中TBIL水平高于非腎損害組；通過相關(guān)性分析亦證實(shí)了TBIL與eGFR呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果提示了隨著TBIL水平升高，腎功能逐漸降低。未排除干擾因素的影響，本研究通過多因素logistic回歸方程矯正混雜因素后顯示，TBIL是老年CHF患者發(fā)生早期腎損害的獨(dú)立危險因素。通過繪制ROC曲線顯示其預(yù)測早期腎損害的最佳診斷截點(diǎn)為24.95μmol/L，AUC 為 0.829，＞0.700，表示具有良好的預(yù)測價值。

TBIL在CFH心功能惡化患者中升高且與早期腎功能損害的相關(guān)性機(jī)制可能為：（1）CHF患者體循環(huán)靜脈系統(tǒng)淤血，阻力增加，引起肝被動性的“肝淤血”，可引起TBIL升高[15]；其水平越高則表示體循環(huán)淤血和阻力越嚴(yán)重，腎臟作為一種對缺血缺氧敏感的重要臟器，亦能被受累之；（2）CHF患者心泵功能障礙，心輸出量減少，引起肝血流灌注降低，TBIL升高，而肝腎作為靠血運(yùn)循環(huán)為緊密聯(lián)系的一個體系，腎功能必然受到累及[16-17]。（3）CHF患者機(jī)體內(nèi)由于交感神經(jīng)興奮，機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，可促發(fā)機(jī)體一些列保護(hù)機(jī)制，TBIL在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)下可顯著升高，其水平越高表示機(jī)體氧化應(yīng)激程度越重[18-19]。而氧化應(yīng)激對腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球?yàn)V過功能的損傷是不言而喻[20]。（3）有研究顯示，TBIL水平升高與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活密切相關(guān)[15，19]，而RAAS在介導(dǎo)腎血管收縮，腎血流灌注降低和腎功能損害中發(fā)揮了重要的作用。（4）CHF患者機(jī)體常處于“微炎癥”狀態(tài)[21]，而有研究表明，TBIL作為一種炎性標(biāo)志物[4，18]，與相關(guān)炎性因子表達(dá)具有相關(guān)性，而炎性反應(yīng)與腎損害的關(guān)系已被證實(shí)[21]。

綜上所述，老年CHF患者血清TBIL水平增高與腎功能惡化密切相關(guān)，可能是此類患者發(fā)生早期腎損害的獨(dú)立危險因素，應(yīng)當(dāng)引起臨床密切關(guān)注。但本研究存在一定局限性，如入選樣本量偏少，且均來自單中心，可能存在選擇性偏倚；本研究屬于橫截面研究，因而只能分析TBIL與老年CHF患者早期腎損害之間相關(guān)性，而并不能說明兩者之間的因果關(guān)系。對于有些干擾TBIL代謝的藥物如降糖藥等，受限于臨床實(shí)踐未能充分排除。因此還需要在今后的臨床工作中作進(jìn)一步補(bǔ)充和完善。