吉桂宜，唐懷蓉，黃 燕，張苗苗，吳壽全，王 羽，賀建清※

(四川大學(xué)華西醫(yī)院 a.健康管理中心，b.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，成都 610041)

結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的一種慢性傳染病[1-3]。2017年，全球有新發(fā)結(jié)核病1 400萬，同時(shí)有約160萬人死于結(jié)核[1]。中國是結(jié)核高發(fā)國家，發(fā)病率達(dá)63/10萬[1]。據(jù)報(bào)道,全球約1/3的人口感染結(jié)核分枝桿菌，然而僅5%～15%的感染者發(fā)展為活躍結(jié)核，其余人群以潛伏結(jié)核感染的狀態(tài)存在，表明結(jié)核易感性存在個(gè)體差異[4]。研究表明，宿主基因因素在結(jié)核的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[5-6]。目前，已發(fā)現(xiàn)了許多重要的與結(jié)核易感性相關(guān)的候選基因，如細(xì)胞因子及其受體基因[腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β及IL-6]、趨化因子及其受體基因(趨化因子配體10及受激活調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子)和模式識別受體基因[Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)、甘露糖受體及Dectin-1(樹突狀細(xì)胞相關(guān)C型凝集素1)]等[5-6]。

機(jī)體依賴固有免疫反應(yīng)及Th1細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)來抵御結(jié)核分枝桿菌的入侵。TLRs是一類進(jìn)化保守的胚系編碼的模式識別受體，可通過識別細(xì)菌的保守結(jié)構(gòu)從而在機(jī)體免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[7]。在結(jié)核分枝桿菌感染初期，TLRs就參與固有免疫反應(yīng),可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的直接殺傷功能和樹突狀細(xì)胞的分化成熟，激活獲得性免疫反應(yīng)[8]。多項(xiàng)研究表明，TLRs的基因變異與結(jié)核易感性之間存在相關(guān)性[9-11]?，F(xiàn)就TLRs基因變異與結(jié)核的相關(guān)性進(jìn)行綜述，為探索新的抗結(jié)核治療方法提供理論依據(jù)。

1 TLRs簡介

TLRs廣泛存在于哺乳動物、人類、昆蟲及植物中。Toll蛋白最早是在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，稱為dToll，1997年，研究者首次在人體內(nèi)分離出dToll的同系物，命名為TLR4[12-13]。目前，已發(fā)現(xiàn)哺乳動物有11種TLRs，其中，人類的10種TLRs是具有功能的[14]。人類TLRs屬于Ⅰ型跨膜蛋白受體，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)三部分組成[15]。胞外區(qū)由24個(gè)富含亮氨酸的重復(fù)序列(leucine-rich repeats，LRR)組成，可識別病原體；跨膜區(qū)是富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)區(qū)域，與LRR區(qū)的C端連接；胞內(nèi)區(qū)結(jié)構(gòu)較保守，含200個(gè)氨基酸，與IL-1受體和IL-18受體的胞內(nèi)區(qū)具有高度的同源性，因此，又被稱為Toll/IL-1受體同源區(qū)(Toll/IL-1 receptor homologous region，TIR)，它是TLRs向下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要部分[15-17]。相較于胞內(nèi)區(qū)，不同TLRs的胞外區(qū)差異較大，這有助于對不同病原微生物配體的識別。

TLRs在人體中分布廣泛，不同細(xì)胞的TLRs種類存在差異。TLR1主要分布于單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及多形核白細(xì)胞；TLR2、TLR4、TLR5廣泛表達(dá)于除淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞外的免疫細(xì)胞；TLR3主要分布于未成熟的樹突狀細(xì)胞等[15]。不同的TLRs分布于細(xì)胞的不同區(qū)域，如TLR1、TLR2、TLR4、TLR6分布于細(xì)胞表面，TLR3、TLR7、TLR8、TLR9分布于細(xì)胞內(nèi)[15]。每種組織至少表達(dá)一種TLRs，不同組織器官的TLRs種類和數(shù)量也存在差異，如脾臟和外周血中可表達(dá)全部的TLRs，而與外界接觸的部位(如呼吸道)，TLRs的種類和數(shù)量均是最多的[18-20]。

TLRs最主要的功能是促進(jìn)細(xì)胞因子的合成與釋放，引起炎癥反應(yīng)，同時(shí)還可促進(jìn)免疫細(xì)胞的成熟與功能化，從而介導(dǎo)機(jī)體的固有免疫及獲得性免疫反應(yīng)[21]。它主要通過以下兩條信號途徑發(fā)揮作用[15,22]：①髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)依賴途徑。當(dāng)TLRs被激活后，誘導(dǎo)活化其下游的MyD88及IL-1受體相關(guān)激酶[15]。除TLR3外的TLRs均可激活該通路。其中，僅TLR2與TLR4需要MyD88和TIR功能區(qū)的接頭蛋白協(xié)同作用完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[15,23]。②MyD88非依賴途徑。當(dāng)TLRs被激活后，誘導(dǎo)活化其下游的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6。TLR3及位于內(nèi)涵體上的TLR4通過該通路發(fā)揮作用[23]。兩條途徑均可進(jìn)一步活化核因子κB，引起級聯(lián)信號放大反應(yīng)，從而啟動各種炎癥細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生一系列免疫和炎癥反應(yīng)[22]，見圖1。

2 TLRs與抗結(jié)核感染

固有免疫反應(yīng)是機(jī)體對抗結(jié)核分枝桿菌感染的第一道也是非常重要的屏障。人體吸入結(jié)核分枝桿菌后，首先激活肺泡巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的固有免疫反應(yīng)[24]。在感染初期，吞入巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌可進(jìn)行胞內(nèi)復(fù)制，并可有效穿過肺泡間隔播散到肺外組織[24]。胞內(nèi)復(fù)制及病原體的傳播發(fā)生在適應(yīng)性免疫反應(yīng)之前，表明結(jié)核分枝桿菌可建立一種避免被機(jī)體免疫系統(tǒng)清除并可持續(xù)存在的獨(dú)特自我保護(hù)機(jī)制[25-26]。固有免疫系統(tǒng)有各種模式識別受體，它們存在于全身各個(gè)器官和組織中[27]。模式識別受體可特異性識別病原相關(guān)分子模式，從而啟動并調(diào)節(jié)機(jī)體的固有免疫反應(yīng)[28]。

TLRs:Toll樣受體；MyD88：髓樣分化因子88；IRAK：白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶；TRAF6：腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6；NF-κB：核因子κB

圖1TLRs作用過程

TLRs屬于模式識別受體中的一種，它可通過識別結(jié)核分枝桿菌的病原相關(guān)分子模式，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)或炎癥反應(yīng)。10種TLRs中，僅6種(TLR1、TLR2、TLR4、TLR6、TLR8和TLR9)與結(jié)核分枝桿菌的識別相關(guān)[14]。結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞表面存在與TLRs等受體相互作用的重要配體，包括分子量為19 000～27 000的脂蛋白、38 000的糖脂蛋白、阿拉伯糖甘露聚糖脂和磷脂酰肌醇甘露聚糖[15]。不同的TLRs家族成員可識別不同的成分，如TLR2可識別脂蛋白、阿拉伯糖甘露聚糖脂及磷脂酰肌醇甘露聚糖，TLR4可識別脂多糖，而TLR9可唯一識別細(xì)菌DNA中的CpG序列[13,15]。不同的TLRs之間還可形成異源二聚體的組合識別形式，從而擴(kuò)大對病原相關(guān)分子模式的識別范圍，如TLR1/TLR2和TLR2/TLR6[13,29]。TLRs與病原相關(guān)分子模式相互作用而啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過MyD88依賴途徑或MyD88非依賴途徑最終激活核因子κB，從而使編碼各種細(xì)胞因子及受體分子等的基因轉(zhuǎn)錄，引起多種細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、腫瘤壞死因子α及γ干擾素等)和趨化因子的表達(dá)[15,30]。

3 TLRs基因變異與結(jié)核易感性

3.1TLR1基因變異與結(jié)核易感相關(guān)性 TLR1又稱CD281，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)組成，各部分氨基酸含量分別為581個(gè)、23個(gè)和181個(gè)，共含786個(gè)氨基酸[31]。TLR1可在脾臟及外周血中高表達(dá)[31]，在機(jī)體對抗結(jié)核分枝桿菌感染中起重要作用。Hawn等[32]在西雅圖及越南人群中的研究發(fā)現(xiàn)，TLR1編碼區(qū)存在17種變異[主要是單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)]，其中，7種屬于同義突變，包括C114T(H38H),A914T(H305L)，C944T(P315L),T1583C (C528C),G1677A(P559P),T1760G(V587G),T1892G (L631R)，10種屬于非同義突變，包括G1968A(L656L),C2198T(P733L),T130C(S44P),A1482G(V494V),C1938T (H646H),G239C(R80T),C352T(H118Y),A743G(N248S),A1518G(S506S)和T1805G(I602S)，非同義突變中有7種在胞外區(qū)，2種在胞內(nèi)區(qū)。

研究表明TLR2可分別與TLR1及TLR6形成受體對，從而擴(kuò)大對病原菌的識別，其胞外區(qū)的LRR區(qū)可使TLR1/2及TLR2/6受體對多種微生物受體激動劑表現(xiàn)出不同的特異性[33-35]。Omueti等[36]發(fā)現(xiàn)，TLR1的LRR區(qū)域有3個(gè)非同義突變SNPs(rs4833095、rs3923647和rs5743613)，其中，rs5743613位點(diǎn)可能會影響許多感染性疾病的固有免疫反應(yīng)及易感性。研究顯示，TLR1多態(tài)性，如rs4833095A和 rs5743618G，可使其在細(xì)胞表面表達(dá)缺失和功能缺陷，從而極大地影響結(jié)核易感性[37]。rs5743611、rs4833095和rs5743618位點(diǎn)變異均為非同義突變SNPs，研究發(fā)現(xiàn)，它們與侵襲性曲霉病及克羅恩病的易感性相關(guān)[38-39]。據(jù)報(bào)道，rs5743618G也可降低結(jié)核的易感性并增加瘧疾及幽門螺桿菌誘導(dǎo)的胃疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[40-42]。在美國人中，rs4833095、rs5743618、rs3923647和rs5743613位點(diǎn)均可影響抗結(jié)核免疫反應(yīng)及麻風(fēng)病的易感性[43]。rs4833095位點(diǎn)位于TLR1的跨膜區(qū)，可影響受體的轉(zhuǎn)導(dǎo)和功能，與美國人的結(jié)核易感性相關(guān)[43]。Dittrich等[10]報(bào)道，rs4833095A可降低印度人結(jié)核的易感性，并且在體外實(shí)驗(yàn)中它可增強(qiáng)對結(jié)核分枝桿菌溶解產(chǎn)物的免疫反應(yīng)。Sinha等[44]對印度人群的研究也發(fā)現(xiàn)，rs4833095A可降低北印度人的結(jié)核易感性。rs5743618(602Ile/Ser)是核因子κB信號通路上重要的功能位點(diǎn)，在美國黑人的研究中發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)可影響結(jié)核易感性[43]；Qi等[45]在中國漢族兒童中的研究也發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)與結(jié)核易感性相關(guān)；而Ma等[46]研究發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)在中國漢族人中的最小等位基因頻率極低，小于2%，與漢族人的結(jié)核易感性之間并不存在相關(guān)性；Sinha等[44]也發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)的多態(tài)性與北印度人的結(jié)核易感性不相關(guān)。

3.2TLR2基因變異與結(jié)核易感相關(guān)性 TLR2由784個(gè)氨基酸組成，其胞外區(qū)含588個(gè)氨基酸，跨膜區(qū)含21個(gè)氨基酸，胞內(nèi)區(qū)含175個(gè)氨基酸[47]。在抗結(jié)核分枝桿菌感染中，TLR2對巨噬細(xì)胞的活化起重要作用[48]。TLR2可識別分子量為19 000的脂蛋白，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如主要由Th1細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子α和γ干擾素[49-52]。免疫反應(yīng)的激活不僅需要吞噬作用，還需要功能性TLRs的參與。目前，關(guān)于TLR2功能性SNPs的報(bào)道較少。研究發(fā)現(xiàn)TLR2基因多態(tài)性可能會降低巨噬細(xì)胞對細(xì)菌多肽的反應(yīng)，從而導(dǎo)致機(jī)體免疫反應(yīng)減弱[53]。Texereau等[54]對TLR2的17個(gè)SNPs進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)了9個(gè)可引起氨基酸改變的非同義突變SNPs。TLR2的胞外區(qū)非常重要，可分別與TLR1或TLR6形成異源二聚體，特異性結(jié)合不同的配體，從而擴(kuò)大對微生物的識別譜[33-35]，研究者在該區(qū)域發(fā)現(xiàn)了5個(gè)SNPs，其中3個(gè)(rs5743708、rs12191786和Pro681His)可通過阻止TLR2與MyD88結(jié)合而減弱核因子κB的活化，從而影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[54-58]。Pro681His主要出現(xiàn)在亞洲和非洲人群中，在白種人中暫未發(fā)現(xiàn)，據(jù)報(bào)道，該錯(cuò)義突變與韓國人的結(jié)節(jié)性麻風(fēng)及突尼斯人的結(jié)核易感性均相關(guān)[59-60]。rs5743708和rs12191786是兩個(gè)重要的功能位點(diǎn)，目前關(guān)于TLR2基因多態(tài)性與結(jié)核易感性的研究大多集中在這兩個(gè)位點(diǎn)。研究顯示，它們分別與土耳其人及突尼斯人的結(jié)核易感性相關(guān)[60-61]。在中國人群的研究中發(fā)現(xiàn)，rs5743708和rs3804099位點(diǎn)與肺結(jié)核的發(fā)病相關(guān)，rs3804100變異在結(jié)核潛伏感染者中的頻率高于未感染結(jié)核分枝桿菌的健康人群[62-63]，Sun等[64]報(bào)道，rs5743708位點(diǎn)的多態(tài)性與結(jié)核易感性相關(guān)；而Ma等[46]發(fā)現(xiàn)，在中國漢族人中，rs5743708位點(diǎn)的多態(tài)性與肺結(jié)核易感性之間不相關(guān)；rs1898830和rs3804099的多態(tài)性與中國漢族兒童的結(jié)核易感性也不相關(guān)[65]。Wu等[62]在中國人群中進(jìn)行基因-基因及基因-環(huán)境相互作用分析發(fā)現(xiàn)，TLR2 rs3804100、TLR2 rs1898830和TLR4 rs10759931交互作用預(yù)測肺結(jié)核的準(zhǔn)確性可達(dá)80%。

3.3TLR4基因變異與結(jié)核易感相關(guān)性 TLR4含839個(gè)氨基酸，細(xì)菌的脂多糖及脂磷壁酸均可將其活化，脂多糖及脂磷壁酸首先結(jié)合在CD14受體簇上，然后轉(zhuǎn)移給TLR4，形成同源二聚體，再與髓樣分化蛋白2組成復(fù)合體，最后運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面[73-74]。TLR4的跨膜區(qū)(第632～839位氨基酸)對于其功能性寡聚反應(yīng)來說至關(guān)重要，該區(qū)域有一個(gè)錯(cuò)義突變Val651Phe，它可改變TLR4對脂多糖的反應(yīng)[75]。研究者在LRR區(qū)發(fā)現(xiàn)了5個(gè)低頻的錯(cuò)義突變(Ser73Arg、Ala97Val、Tyr98Cys、Thr175Ala和rs4986791)，這些突變在高加索人中較常見，但在越南人中也可見Thr399Ile頻率的改變[76-77]。一般情況下，氨基酸的改變可能會影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，但Tyr98Cys和Thr175Ala錯(cuò)義突變是否改變了TLR4的功能目前尚不清楚。rs4986790和rs4986791是TLR4基因LRR區(qū)的兩個(gè)錯(cuò)義突變位點(diǎn)，它們可影響TLR4胞外結(jié)構(gòu)域，降低對脂多糖的反應(yīng)，從而減少細(xì)胞因子的釋放，使結(jié)核分枝桿菌逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，導(dǎo)致感染性疾病易感性增加[78-82]。在坦桑尼亞人群中，rs4986790位點(diǎn)的多態(tài)性與人類免疫缺陷病毒感染者的結(jié)核易感性相關(guān)，但在岡比亞及墨西哥人群中未發(fā)現(xiàn)此種相關(guān)性[83-85]。研究者在韓國、中國臺灣及日本人群中均未發(fā)現(xiàn)rs4986790和rs4986791位點(diǎn)的SNP[86-87]。Wu等[62]在中國人群中的研究發(fā)現(xiàn)，rs7873784 G在肺結(jié)核患者中的頻率高于健康人，基因-基因及基因-環(huán)境相互作用分析顯示，該基因的rs10759932、rs7873784和rs10759931三個(gè)位點(diǎn)交互作用預(yù)測結(jié)核潛伏感染的準(zhǔn)確性為84%。

3.4TLR6基因變異與結(jié)核易感相關(guān)性 TLR6由796個(gè)氨基酸組成，僅有1個(gè)外顯子[88]，它表達(dá)于脾臟及外周血白細(xì)胞上，可與TLR2形成異源二聚體，識別多種配體，如可溶性結(jié)核因子[89]，TLR6被激活后，產(chǎn)生細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，核因子κB活化，引起細(xì)胞因子分泌及炎癥反應(yīng)。研究者對中國廣東人的研究發(fā)現(xiàn)，在TLR6基因編碼區(qū)有7個(gè)SNPs，其中5個(gè)SNPs是錯(cuò)義突變[Met59Thr(+176T/C),Ile120Thr(+359T/C),Val327Met(+979G/A),Val465Ile(+1393G/A)和Val470Leu(+1408G/T)]，另外2個(gè)SNPs(+1083C/G和+1263A/G)沒有氨基酸替換[14]。研究發(fā)現(xiàn)非同義突變位點(diǎn)rs5743810的多態(tài)性可影響結(jié)核易感性[90]；Ma等[43]在美國黑人的研究中發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)多態(tài)性與結(jié)核易感性相關(guān)；Sun等[64]研究也發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與結(jié)核的發(fā)病相關(guān)；而Sinha等[44]在北印度人的研究中并未發(fā)現(xiàn)此相關(guān)性，在中國人群的研究中也未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)的多態(tài)性與結(jié)核易感性之間存在相關(guān)性。

3.5TLR8基因變異與結(jié)核易感相關(guān)性 TLR8位于X染色體上，可識別病原微生物的單鏈RNA，如RNA病毒[14]。Davila等[11]首次研究了該基因的149個(gè)SNPs與印度尼西亞及俄羅斯人群的肺結(jié)核易感性之間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在印度尼西亞和俄羅斯男性中，有4個(gè)SNPs與肺結(jié)核明顯相關(guān)，其中，3個(gè)SNPs(-129 C/G、-2167 A/G和-1145 A/G)在調(diào)節(jié)區(qū)，1個(gè)SNP[rs3764880，1A/G(Met/Val)]在起始密碼子區(qū)。攜帶Met/Val的印度尼西亞男性Met等位基因可增加結(jié)核的易感性，而Val等位基因可降低結(jié)核的易感性[11]。在土耳其兒童中也發(fā)現(xiàn)了此種相關(guān)性，但未發(fā)現(xiàn)-129 C/G SNP與結(jié)核易感性相關(guān)[91]。Salie等[92]在南非人群中的研究發(fā)現(xiàn)，rs3761624、rs3764879和rs3764880三個(gè)位點(diǎn)與女性結(jié)核易感性相關(guān)，而rs3764879和rs3764880兩個(gè)位點(diǎn)與男性結(jié)核易感性相關(guān)。由此可見，TLR8基因的多態(tài)性影響疾病易感性可能與性別相關(guān)。另外，在中國人群中的研究發(fā)現(xiàn)，rs3764879 CC基因型頻率在肺結(jié)核患者中的分布明顯高于健康人群，而李彤等[93]在中國東北地區(qū)漢族人中的研究并未發(fā)現(xiàn)TLR8 SNPs與結(jié)核易感性相關(guān)。目前，TLR8識別結(jié)核分枝桿菌及其胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制尚不清楚。

3.6TLR9基因變異與結(jié)核易感性相關(guān)性 TLR9由1 032個(gè)氨基酸組成，含2個(gè)外顯子[94]，它是哺乳動物細(xì)胞識別細(xì)菌DNA中的非甲基化CpG序列的主要受體[95]。研究表明TLR9可使樹突狀細(xì)胞釋放IL-12，從而抵抗結(jié)核分枝桿菌的感染，TLR9缺失的小鼠易感染結(jié)核分枝桿菌，而TLR2與TLR9同時(shí)缺失的小鼠更易感染結(jié)核分枝桿菌[96-97]。rs5743836位于啟動子區(qū)域，可能影響TLR9基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)；rs352139位于內(nèi)含子區(qū)域，與印度尼西亞女性的結(jié)核易感性相關(guān)[98-99]；rs187084C可增加印度Baiga部落人群患肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)[100]；但在印度南部人群的研究中發(fā)現(xiàn)，啟動子區(qū)基因多態(tài)性(rs5743836和rs187084)與結(jié)核易感性間不存在相關(guān)性[101]。另外，Collins等[102]進(jìn)行基因-基因交互作用分析發(fā)現(xiàn)，PTX3 rs2305619、TLR9 rs187084和DC-Sign rs11465421三個(gè)位點(diǎn)交互作用，預(yù)測結(jié)核病的準(zhǔn)確度為58.8%。

TLR9的活化對結(jié)核分枝桿菌引起的肺肉芽腫性反應(yīng)的維持至關(guān)重要，但其機(jī)制尚不清楚[14]。啟動子區(qū)的SNPs可通過改變基因轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合潛在地影響基因表達(dá)水平，而內(nèi)含子區(qū)域的SNPs可影響mRNA的拼接和(或)增強(qiáng)基因的轉(zhuǎn)錄[14]。Carvalho等[103]發(fā)現(xiàn)，攜帶-1237 TC基因型的外周血單核細(xì)胞TLR9和IL-6均高表達(dá)，在CpG DNA的刺激下，B細(xì)胞的增殖也增加，但機(jī)制尚不清楚。

3.7TLR10基因變異與結(jié)核易感相關(guān)性 TLR10高表達(dá)于淋巴組織系統(tǒng)，如淋巴結(jié)、扁桃體等，在機(jī)體抵抗病原微生物的免疫反應(yīng)中起重要作用。有研究報(bào)道，TLR10與TLR1及TLR6在染色體4p14上有共同的基因座，因此，三者在結(jié)構(gòu)上具有相似性；TLR10可與TLR1或TLR6形成異源二聚體，而TLR1和TLR6均可與TLR2形成受體對，從而擴(kuò)大對病原微生物的識別，在機(jī)體抗炎過程中起重要作用[104]；Oosting等[105]發(fā)現(xiàn)，TLR10可通過巨噬細(xì)胞表面的TLR2起抗炎作用。TLR10 rs4129009A和TLR10 rs10004195T均可增加韓國兒童自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而TLR10 rs10004195AA基因型則可降低該病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，TLR10 rs11096956位點(diǎn)的多態(tài)性與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病無相關(guān)性[106]。目前，關(guān)于TLR10基因多態(tài)性與結(jié)核易感性之間相關(guān)性的研究較少。Bulat-Kardum等[107]報(bào)道，TLR10 rs11096957A等位基因可增加克羅地亞人結(jié)核的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié) 語

模式識別是宿主抗結(jié)核分枝桿菌感染的重要組成部分，它通過TLRs促發(fā)抑制機(jī)制。TLRs信號間可通過各自的配體進(jìn)行協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)，這種協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)可控制宿主抗結(jié)核分枝桿菌感染的免疫反應(yīng)的程度，在抗結(jié)核分枝桿菌的感染中至關(guān)重要[14]。TLRs基因的變異(尤其是SNPs)極大地影響了結(jié)核的易感性，有獨(dú)特TLRs表型的個(gè)體可能對結(jié)核分枝桿菌配體有或高或低的親和力[14]。因此，需要進(jìn)一步的深入研究來系統(tǒng)地探索TLRs、接頭蛋白(MyD88、TIR功能區(qū)的接頭蛋白、TRIF、 TRAM)和下游分子(如IL-1受體相關(guān)激酶和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6)三者之間的相關(guān)性，這有助于全面而深入地理解它們的分子生物學(xué)特性，評估各種SNPs聯(lián)合突變的累積效應(yīng)。