史敏 李娜 陳雷 劉兆旺 魏超鵬

[摘要]皮膚創(chuàng)傷的修復(fù)是一個高度協(xié)調(diào)、復(fù)雜的愈合過程，涉及因素眾多，修復(fù)中成纖維細(xì)胞大量增殖、分化，加之膠原纖維形成和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而形成了增生性瘢痕。雖然瘢痕愈合可恢復(fù)皮膚屏障結(jié)構(gòu)的完整性，但瘢痕的攣縮、畸形不僅影響美觀，降低皮膚功能，更重要的是極大地影響了患者的身心健康。近年來，有研究表明，miRNA和細(xì)胞自噬參與調(diào)控纖維化疾病和創(chuàng)傷修復(fù)中成纖維細(xì)胞，兩者可相互影響，共同參與調(diào)控增生性瘢痕的形成。通過分析、總結(jié)miRNA在瘢痕組織中的分子機(jī)制，以及細(xì)胞自噬如何調(diào)控修復(fù)創(chuàng)面中成纖維細(xì)胞的增殖、分化，膠原代謝及ECM的合成等，實(shí)現(xiàn)在基因水平和分子水平上對增生性瘢痕形成的調(diào)控作用，以期為增生性瘢痕的防治提供新的平臺和思路。

[關(guān)鍵詞]自噬;miRNA;增生性瘢痕;成纖維細(xì)胞;細(xì)胞外基質(zhì);分子機(jī)制

[中圖分類號]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）03-0160-04

Abstract： The repair of skin wounds is a highly coordinated and complex healing process involving many factors， and the proliferation and differentiation of fibroblasts， the formation of collagen fibers and the deposition of extracellular matrix to form hypertrophic scars in repairing. Although scar healing can restore the integrity of the barrier structure of the skin， the contracture and deformity of the scar not only affects the appearance，decreases the skin function， but more importantly， greatly affects the patient's physical and mental health. In recent years， studies have shown that miRNA and autophagy are involved in the regulation of fibroblasts in fibrotic diseases and wound repair， and they can affect each other and participate in the regulation of hypertrophic scar formation. By analyzing and summarizing the molecular mechanism of miRNA in scar tissue，and how autophagy regulates the proliferation， differentiation， collagen metabolism and ECM synthesis of fibroblasts in repairing wounds， it can achieve hypertrophic scars at the genetic and molecular levels to provide a new platform and ideas for the prevention and treatment of hypertrophic scars.

Key words： autophagy; miRNA; hypertrophic scar; fibroblast; extra cellula rmatrix; molecular mechanism

增生性瘢痕（hypertrophic scar，HS）是臨床常見且治療棘手的皮膚疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，皮膚創(chuàng)傷后HS的發(fā)病率可達(dá)40%～70%，而燒傷后更是高達(dá)91%。HS的形成不僅影響皮膚美觀、導(dǎo)致患者心理障礙，而且可能引起身體機(jī)能受損甚至殘疾。目前，HS的形成機(jī)制尚不明確，所以其防治一直是整形外科和皮膚科面臨的棘手難題，雖然臨床治療方法較多，但療效總是差強(qiáng)人意。因此，眾多學(xué)者不斷探索，以期從分子生物學(xué)水平闡明HS形成中成纖維細(xì)胞（fibroblast，F(xiàn)B）的增殖機(jī)制，尋找有效的靶向抑制FB增殖從而防止HS的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，自噬、miRNA在HS組織中具有重要作用，兩者相互影響，因此希望明確自噬、miRNA在HS中的具體機(jī)制和相互關(guān)系，有望為HS的預(yù)防和治療提供新的方向。本文就自噬、miRNA在HS中的發(fā)生發(fā)展及相互關(guān)系綜述如下。

1? 自噬與增生性瘢痕

1.1 自噬：自噬是細(xì)胞利用胞內(nèi)溶酶體降解回收老化、受損，甚至無功能的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)，再將其回收、重新利用的代謝過程。自噬有巨自噬（macro autophagy）、微小自噬（micro autophagy）和伴侶分子介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）三種。當(dāng)前，以巨自噬研究最多，其調(diào)控機(jī)制較為明確，幾乎參與機(jī)體所有的生理、病理性過程，一般將巨自噬等同于細(xì)胞自噬。細(xì)胞自噬以自噬體形成為特征，所形成的自噬體最終通過胞內(nèi)溶酶體被清除。自噬大體步驟包括：自噬泡→自噬體→自噬溶酶體→自噬溶酶體的降解?；A(chǔ)水平的自噬清除了受損細(xì)胞器和變性蛋白質(zhì)，使細(xì)胞維持自我平衡和正常代謝，保證其正常生存、分化、增殖和實(shí)現(xiàn)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。當(dāng)自噬被抑制時，其降解功能降低，導(dǎo)致如衰老、癌癥、退行性疾病等發(fā)生。自噬啟動后，細(xì)胞內(nèi)微管相關(guān)蛋白–輕鏈3（MAP1-LC3/Atg8/LC3）經(jīng)LC3-Ⅰ活化形成膜結(jié)合形式的LC3-Ⅱ，促使自噬體成熟。因此，LC3-Ⅱ的含量與自噬泡數(shù)量成正比，LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ大量轉(zhuǎn)化成為自噬活化的關(guān)鍵標(biāo)志[1]。Beclin1（酵母ATG6同源物）是參與自噬分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的重要因子，當(dāng)其與自噬相關(guān)蛋白結(jié)合，以自噬信號傳遞誘導(dǎo)自噬發(fā)生。敲除Beclin1、Atg3、Atg7等基因后，自噬功能則缺失[2]。mTOR（mammalian target of rapamycin，mTOR）是哺乳動物氨基酸和ATP的感受器，對自噬發(fā)生起門控作用，mTOR的活化直接抑制了自噬發(fā)生。

1.2 自噬與纖維化：自噬在肺、心、腎等臟器纖維化疾病中扮演著重要角色，各類纖維化疾病都有一個顯著的共同點(diǎn)，即臟器的功能細(xì)胞在刺激因子的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)镕B或肌成纖維細(xì)胞，分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)（extra cellula rmatrix，ECM）并沉積，從而導(dǎo)致臟器纖維化。大量研究表明，自噬不足與纖維化疾病密切相關(guān)：劉營等[3]在特發(fā)性肺纖維化研究中發(fā)現(xiàn)，肺組織中LC3-Ⅱ表達(dá)較正常組織下降，提示因自噬不足促進(jìn)了肺纖維化的發(fā)展;同時，進(jìn)一步的研究證明，自噬不足可促進(jìn)FB外間質(zhì)如膠原的沉積，提示自噬參與了FB分化;Kim等[4]研究表明，敲除Beclin1乳鼠腎系膜細(xì)胞，Ⅰ型膠原的表達(dá)升高，經(jīng)自噬抑制劑處理后，Ⅰ型膠原、LC3-Ⅱ表達(dá)均升高，表明自噬抑制促進(jìn)了腎纖維化;Tannous等[5]發(fā)現(xiàn)自噬不足可促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化。總之，這些研究表明，自噬可抑制纖維化疾病發(fā)生，而自噬不足則會加重纖維化的發(fā)展。

1.3 自噬與增生性瘢痕：HS本質(zhì)上為一種慢性纖維化疾病，其形成主要以FB大量增殖，膠原、蛋白多糖等ECM過度沉積，膠原纖維排列紊亂，共同構(gòu)成其生物學(xué)基礎(chǔ)。FB是創(chuàng)傷發(fā)生后最重要的修復(fù)細(xì)胞，也是HS形成的功能性細(xì)胞，在創(chuàng)傷修復(fù)過程中FB持續(xù)增殖并分泌大量膠原等ECM。因此，F(xiàn)B異常生物學(xué)行為被認(rèn)為是創(chuàng)傷愈合與瘢痕形成過程中的決定因素。有文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)B的功能改變與HS的形成密切相關(guān)。皮膚HS組織的自噬表達(dá)水平較正常低，提示HS形成可能與自噬不足有關(guān)。自噬通過細(xì)胞因子調(diào)控FB的增殖、降解纖維蛋白而減少其在ECM中的沉積，由此推測誘導(dǎo)FB的適度自噬可減輕HS形成[6]。Shi等[7]研究發(fā)現(xiàn)，HS組織中的LC3-Ⅱ和Beclin1表達(dá)水平顯著降低。呂雷等[8]通過饑餓刺激誘導(dǎo)HS組織中的FB發(fā)生自噬，檢測LC3-Ⅱ、Beclin1蛋白的表達(dá)水平，并結(jié)合透射電鏡觀察自噬體，發(fā)現(xiàn)自噬與HS的形成有關(guān)。

中醫(yī)學(xué)從微觀基礎(chǔ)認(rèn)為，自噬是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)陰陽維持生命活動的正常功能，以保持機(jī)體平和;自噬是細(xì)胞以正虛邪實(shí)的自我調(diào)節(jié)方式維持陰陽平和的。從臟腑理論角度來認(rèn)識自噬，脾腎虛弱則自噬不足;自噬過度則肝疏泄太過，自噬抑制則肝疏泄相通[9]。何才姑等[10]用玉女煎干預(yù)GK大鼠（即2型糖尿病大鼠），發(fā)現(xiàn)GK大鼠胰島、腎臟中LC3低表達(dá)，細(xì)胞自噬性凋亡同樣減少;從中藥提取的五環(huán)三萜類化合物熊果酸，可抑制腎小球系膜細(xì)胞中miRNA的表達(dá)，上調(diào)PTEN水平，抑制Akt/mTOR通路活化，促進(jìn)自噬發(fā)生，不僅減少了ECM合成且能夠改善細(xì)胞肥大和增殖[11];從中藥姜黃中提取的多酚姜黃素，可抑制PI3K/Akt/mTOR通路活化，上調(diào)LC3-Ⅱ表達(dá)，促進(jìn)了自噬發(fā)生[12];用復(fù)黃生肌愈創(chuàng)油膏外敷糖尿病潰瘍大鼠創(chuàng)面，創(chuàng)面修復(fù)肉芽組織中FB無過度生長，膠原Ⅰ型、Ⅲ型的表達(dá)平衡，達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面愈合和防止瘢痕形成的目的[13]。這些研究表明，在創(chuàng)面修復(fù)過程使用中醫(yī)藥干預(yù)調(diào)節(jié)自噬水平，可促進(jìn)創(chuàng)面愈合，防止瘢痕形成。

2? ?miRNA與增生性瘢痕

2.1 miRNA：miRNA（即微小RNA、microRNA）是一類長度為18～25nt的內(nèi)源性非編碼RNA，廣泛存在于多種生物體中。miRNA作為高度保守的一類內(nèi)源性基因，表達(dá)轉(zhuǎn)錄后的負(fù)調(diào)控因子，與靶基因3?非翻譯區(qū)（3'untranslated region，3'-UTR）結(jié)合，降解miRNA或抑制靶基因的翻譯表達(dá)。miRNA的基因表達(dá)調(diào)控廣泛，參與調(diào)節(jié)機(jī)體正常發(fā)育或疾病發(fā)生，如器官形成、胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合及腫瘤發(fā)生等。miRNA的特異性和時序性決定了其功能的特異性，miRNA在調(diào)控細(xì)胞活動的各環(huán)節(jié)起作用，如：細(xì)胞的生長、凋亡及組織分化，miRNA的表達(dá)失調(diào)往往會導(dǎo)致不同的疾病。保守估計(jì)，人類基因的表達(dá)有90%以上受miRNA的調(diào)節(jié)[14]，不同病變組織中有數(shù)百個miRNA表達(dá)失調(diào)。

2.2 miRNA與纖維化： miRNA已經(jīng)成為近年來疾病發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)，并在多種人類疾病的發(fā)病中起作用，其廣泛的基因調(diào)節(jié)功能已被證實(shí)與多種皮膚病有密切關(guān)系。已經(jīng)證實(shí)，異常的miRNA表達(dá)可參與纖維化過程，其中包括HS、心力衰竭及心肌肥厚等[15]。近年來，一些miRNA被報(bào)道參與纖維化過程中ECM的代謝，但只有其中小部分miRNA的功能較為明確。有研究表明，miRNA的失調(diào)在瘢痕疙瘩的形成和發(fā)展中具有重要作用[16]。TGF-β是公認(rèn)的影響纖維化最重要的細(xì)胞因子，在TGF-β調(diào)控的miRNA家族中，常見的有miR-21、miR-200和miR-29，它們對纖維化疾病的發(fā)展具有重要作用。其中miR-21經(jīng)正反饋效應(yīng)可增強(qiáng)TGF-β的表達(dá)，促進(jìn)纖維化發(fā)展，而miR-200和miR-29分別通過抑制EMT和減少ECM的聚積而改善纖維化[17]。

2.3 miRNA與增生性瘢痕：HS是一種皮膚纖維增生性疾病，組織學(xué)特征主要表現(xiàn)為FB過度增殖和以膠原蛋白為主的ECM大量合成并沉積。miRNA通過多種機(jī)制可調(diào)節(jié)瘢痕的形成、FB增殖、分化及ECM合成等。miRNA在參與調(diào)控皮膚創(chuàng)傷修復(fù)過程中，調(diào)控HS組織的形成，在HS中存在表達(dá)差異[18]?；蛐酒夹g(shù)結(jié)合PCR是用于檢測標(biāo)本中miRNA差異表達(dá)的常用方法。為證明HS與正常皮膚中miRNA的表達(dá)差異，眾多學(xué)者應(yīng)用這一方法進(jìn)行了綜合分析，發(fā)現(xiàn)miRNA在HS中存在差異性表達(dá)。張奇[17]通過miRNA芯片檢測了4例患者的HS組織和正常皮膚組織，結(jié)果顯示兩種組織中miRNA的表達(dá)譜存在顯著性差異。在HS中，有13種miRNA分子低表達(dá)，有92種miRNA分子高表達(dá)。進(jìn)一步的研究表明，創(chuàng)傷愈合組織中miR-21表達(dá)量顯著增高，進(jìn)而促進(jìn)TGF-β表達(dá)，導(dǎo)致膠原（主要是Ⅰ型和Ⅲ型膠原）和ECM的過度沉積和HS形成。Guo等[19]發(fā)現(xiàn)HS中至少有152個miRNA發(fā)生表達(dá)改變，其中82個上調(diào)和70個下調(diào)。核心蛋白聚糖（decorin）可減少ECM蛋白，吸附并抑制TGF-β功能，具有抗纖維化作用。Kwan等[20]報(bào)道，F(xiàn)B中高表達(dá)的miRNA能夠下調(diào)decorin的表達(dá)，促進(jìn)瘢痕纖維化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-181b經(jīng)阻斷劑處理后，F(xiàn)B中decorin表達(dá)增加而改善纖維化。

Gras等[21]在HS的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)miR-145高表達(dá)，經(jīng)TGF-β1處理后FB表達(dá)上調(diào);阻斷miR-145的表達(dá)可降低FB中膠原Ⅰ的表達(dá)并減少TGF-β1的分泌;并證實(shí)miR-145對皮膚FB分化有促進(jìn)作用，抑制miR-145可降低FB活力，并且miR-145參與調(diào)節(jié)HS形成過程中ECM的形成等。慕生枝等[22]報(bào)道，通過miR-203過表達(dá)可抑制人瘢痕FBΔNp63的表達(dá)及上調(diào)P53蛋白表達(dá)，抑制FB過度增殖，從而抑制瘢痕形成。因此，miR-203是調(diào)節(jié)瘢痕抑制的調(diào)控因子之一，可作為治療瘢痕的參考靶標(biāo)分子。

綜上所述，miRNA在纖維化疾病及瘢痕形成中具有重要作用，基因干擾治療已成為當(dāng)前抗纖維化疾病的一種新治療方法，已經(jīng)日益引起大家注意。如miR-21、miR-145、miR-203等都可能成為改善纖維化疾病或作為治療HS形成新的分子靶標(biāo)。

3? 自噬與miRNA

自噬的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，隨著自噬研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)在自噬啟動、自噬泡形成、自噬溶酶體融合等各階段均有miRNA參與調(diào)控。miRNA對自噬發(fā)生起重要作用，近年來，miRNA對自噬通路調(diào)控受到重視，成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，尤其以miRNA作用于自噬通路中的關(guān)鍵蛋白而調(diào)控自噬發(fā)生。大量文獻(xiàn)報(bào)道，自噬與器官纖維化密切相關(guān)，自噬對纖維化疾病的調(diào)控具有雙重作用。一方面，誘導(dǎo)自噬可促進(jìn)瘢痕組織膠原降解;另一方面，miRNA、TGF-β通過調(diào)節(jié)自噬促進(jìn)纖維化發(fā)展[23]。創(chuàng)面修復(fù)過程主要有三期，即炎癥期、增生期與重塑期。自噬通過抑制炎癥復(fù)合物和清除炎癥感染因子來減輕炎癥反應(yīng)，再者炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)自噬可加速清除受損細(xì)胞器。同時，炎性反應(yīng)局部的血液循環(huán)低灌注及低氧可誘導(dǎo)自噬發(fā)生，從而提高細(xì)胞存活能力及修復(fù)組織中血管的再生。在創(chuàng)傷修復(fù)重塑期，自噬通過多通路調(diào)控纖維化進(jìn)展中ECM的代謝，在轉(zhuǎn)錄后影響自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)來調(diào)控自噬[24]。Tashiro等[25]分析了各年齡段女性皮膚組織，并分離培養(yǎng)皮膚FB和檢測自噬水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自噬小體數(shù)量和LC3-Ⅱ的含量伴隨年齡增長而增加，提示不同年齡段皮膚及創(chuàng)面愈合中的自噬活動存在差異。最近研究發(fā)現(xiàn)，自噬對miRNA的調(diào)節(jié)作用中，miRNA的兩個調(diào)節(jié)蛋白DIER、AGO2是選擇性自噬的底物[26]。Zou等[27]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬通過調(diào)控TGF-βRⅡ抑制miR-19a-3p/19b-3p表達(dá)，從而影響心肌FB中膠原Ⅰ的沉積和纖維連接蛋白合成。關(guān)于miRNA與細(xì)胞自噬的相互調(diào)節(jié)關(guān)系研究已成為熱點(diǎn)，但目前在HS中關(guān)于miRNA表達(dá)與細(xì)胞自噬及其調(diào)控機(jī)制的研究報(bào)道少見，仍有待進(jìn)一步研究。

4? 小結(jié)和展望

皮膚創(chuàng)傷愈合經(jīng)歷了肉芽組織形成、FB增殖、ECM沉積、組織纖維化及器官硬化等過程。瘢痕修復(fù)是創(chuàng)傷愈合的主要方式，然而，瘢痕形成所造成的外觀畸形、感覺障礙，甚至器官功能缺失常給患者帶來極大困擾。近年來，國內(nèi)外學(xué)者均將HS發(fā)病的基因和分子生物學(xué)機(jī)制作為研究重點(diǎn)，試圖從源頭上避免HS形成及發(fā)展，以尋找HS形成的基因缺陷使其得以突破性治療?；蚋蓴_、自噬誘導(dǎo)在HS的防治中將會引起更多人的關(guān)注。雖然當(dāng)前有學(xué)者已做了大量研究，也都表明了自噬、miRNA在纖維化疾病和HS的形成中起了重要作用，但關(guān)于自噬、miRNA在HS中的具體機(jī)制研究仍處于初級階段，如關(guān)于miRNA對靶基因的定位、miRNA對HS形成的分子機(jī)制，以及細(xì)胞自噬如何調(diào)控修復(fù)創(chuàng)面中FB的增殖、分化，膠原代謝及ECM的合成等，因此，就HS的研究仍需走很長的路。仍待進(jìn)一步明確特定的miRNA和細(xì)胞自噬在HS的分子生物學(xué)機(jī)制及相互調(diào)節(jié)的研究，讓大家更清楚HS的發(fā)病機(jī)制，為皮膚纖維化和器官功能的改善、預(yù)防及治療提供新方法及思路，從而為廣大創(chuàng)傷患者減少困擾，帶來福音。

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[收稿日期]2018-11-19