愛麗絲·帕克

? 2018年9月4日，哥倫比亞大學分子療法方向的博士后杰布·德容，在飼喂300個由干細胞培育而成的“迷你腦”。

2017年的一天，當妮雪兒·奧巴爾得知自己懷上第二個孩子時，她怎么也沒有料到，這次懷孕，或者說她肚子里的寶寶會創(chuàng)造歷史。

時年40歲的奧巴爾是夏威夷的一名餐飲協(xié)調員。懷孕18周時，她在未婚夫克里斯托弗·康斯坦丁諾的陪同下前往醫(yī)院做超聲波檢查，卻發(fā)現(xiàn)有些不正常——胎兒的心臟偏大，此外，器官周圍還開始出現(xiàn)積液。這些跡象表明，為了向快速生長的身體泵血，胎兒的心臟負荷格外大，而且已經(jīng)開始衰竭。

個中緣由，醫(yī)生洞若觀火。奧巴爾和康斯坦丁諾都是甲型地中海貧血癥的基因攜帶者，這種遺傳性血液病可導致人體的紅細胞數(shù)量偏低，乃至危及生命。紅細胞攜帶的血紅蛋白與氧氣結合并從肺部輸送，以供給其他細胞，所以紅細胞計數(shù)偏低意味著全身細胞中的氧氣水平較低。雖然奧巴爾和男友均沒有受到此癥的影響，但根據(jù)他們的基因結合情況，他們的孩子有可能患上此病。

當奧巴爾懷上他們的第一個孩子（男孩）加布里埃爾時，醫(yī)生告訴這對伴侶，他們的孩子如果得了這種病，結局會很慘?！皬尼t(yī)生那里得到的信息就是，大多數(shù)胎兒會在子宮內死亡，即便順利出生也活不了多久。”奧巴爾說道。不過加布里埃爾很幸運，他從父母那里繼承的DNA沒有引發(fā)細胞突變從而使他患病。

但懷孕18周時，他們的第二個孩子（女孩）經(jīng)超聲波檢查，被正式診斷出患有甲型地中海貧血癥。他們沒有太多選擇：女兒需要在母體內接受輸血，方能提高她順利出生的幾率。而且即便活著出生，余生也需要定期輸血，依靠健康捐獻者的血液來補充自身血液的低含氧量。

他們的基因顧問師提了另外一個建議，不過成功的幾率不高。當時顧問師剛剛了解到，加州大學舊金山分校正在試驗一種有望治療甲型地中海貧血癥的激進方法：對子宮內的胎兒實施干細胞移植。

此前研究人員也曾嘗試過利用子宮內干細胞移植來治療這種血液疾病，但鮮有成功。他們把從孕婦骨髓中提取出的血液干細胞（可生成各種不同類型的血細胞，）在實驗室里經(jīng)過處理后，直接注射到胎兒與母體胎盤相連接的臍靜脈中。理想情況下，孕婦的健康干細胞開始分裂并取代胎兒有缺陷的血細胞。但抽取骨髓對于孕婦來說會有風險，因此以前凡是涉及甲型地中海貧血癥的試驗，所用的干細胞均來自胎兒父親，可這些干細胞往往會被排斥。因此，這項新試驗就產生了一個道德問題：母親冒險去挽救胎兒是否值得？而在加州大學舊金山分校外科學教授蒂皮·麥肯齊看來，這種療法值得嘗試。

奧巴爾是有顧慮的，但如果干細胞能像預期的那樣，給女兒一個活下來的機會，甚至可以無病無痛地過正常人的生活，她和康斯坦丁諾還是愿意嘗試一下的。他們的女兒將成為全球首個接受干細胞移植的胎兒，她將在嚴密的臨床監(jiān)控下，被注入來自母親的干細胞。

?? 一名醫(yī)生正在檢查奧巴爾剛出生3周的女兒埃莉安娜。小寶寶在媽媽肚子里時便接受了干細胞移植，來治療遺傳自父母的甲型地中海貧血癥。

雖然長期以來，取自骨髓的血液干細胞都是治療白血病、淋巴瘤等血癌的基石，不過，麥肯齊試驗性地從孕婦體內提取干細胞來治療一個正在子宮內孕育的胎兒，是目前少有的幾種用細胞而非藥物來治療眾多疾病的試驗之一。一項項頗具前景的研究，則使此類基于干細胞的療法慢慢地用于最終的臨床治療。

有了這些從骨髓中提取的干細胞，科學家就可以利用人體與生俱來的本領：細胞再生。成人的很多器官和組織，包括脂肪細胞和血液，都自備了隱匿的干細胞，這些干細胞的唯一職責就是在細胞和組織受到損傷或衰亡時進行再生。而且這種細胞是能夠采集的，以用于研究和體外培育。

然而，有些器官里的這種干細胞儲量并不大，大腦和心肌尤其如此。20多年前，科學家在試管嬰兒診所捐獻的用于科研的胚胎中，發(fā)現(xiàn)了此類頗具可塑性的細胞，進而掌握了實驗室條件下在人體的任何類型細胞中培育此種細胞的方法。這也使得在治療心臟病、糖尿病甚至精神疾病等病癥時，用健康的組織或器官取代受損的，能夠治愈且不需服藥或動手術，最終將成為可能。

可是，利用從人類胚胎中獲取的干細胞來治病引發(fā)了嚴重的倫理問題，因為要提取胚胎干細胞需要終止妊娠，這給人的感覺就是結束一個人的生命。所以多年來美國聯(lián)邦政府都立法禁止科學家利用政府資金來從事針對此類細胞的研究。而從2006年開始，科學家們發(fā)現(xiàn)，可以運用迂回戰(zhàn)術來繞開這一倫理障礙。日本一個由京都大學教授山中伸彌領導的小組研究發(fā)現(xiàn)，從任何人身上提取一個皮膚細胞，擦掉其作為皮膚細胞的生長痕跡，能將其還原為胚胎期的空白狀態(tài)——實質上是把它改造成了一個胚胎干細胞，而且不牽涉復雜的道德起源問題。這種頗具可塑性的細胞被稱為“誘導性多能干細胞”（iPS），能夠在實驗室的培養(yǎng)皿中，在研究人員小心翼翼的操作下，再輔以適當?shù)囊?，生成心肌、大腦神經(jīng)或可用胰島素泵泵入體內的胰細胞。

將這些療法用于人體的探索之路剛起步時有過一些失誤。2009年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了第一例胚胎干細胞臨床試驗，其中包括把用干細胞培育而成的神經(jīng)細胞植入癱瘓病人體內，以恢復其脊柱神經(jīng)的功能。最初是在小鼠身上做試驗，誰知植入小鼠體內的細胞形成了腫塊，甚是令人擔憂。雖然這些腫塊并非腫瘤，但足以引起人們對于該療法安全性的警覺，F(xiàn)DA遂叫停了試驗。雖然試驗后又重啟，可開展此項研究的那家公司最終決定停止研究。

在經(jīng)過多年的研究和實踐之后，如今科學家正準備試驗的是，心臟病發(fā)作后，干細胞能否轉變?yōu)樾募?，以取代壞死的組織;或者是，注入Ⅰ型糖尿病患者體內的新細胞，能否取代無法產生足量胰島素的胰細胞，來行使這項功能。諸如此類。研究者甚至希望有朝一日能借助由干細胞培育的新的神經(jīng)元來治療帕金森等腦部疾病，這些神經(jīng)元可替代腦部受損的運動神經(jīng)——正是后者的受損，導致患者不由自主地顫抖。

“借助干細胞，我們現(xiàn)在能夠從病因入手尋求療法，而非簡單地頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳?！钡吓量恕に估锿咚顾哒f道，他是加州格萊斯頓研究所羅登貝瑞干細胞中心主任，也是加州大學舊金山分校的一名教授。

干細胞不僅能夠取代病患細胞，催生很多新療法，它們還為研究各種病癥提供了一種極為重要的方法。此前，由于科學家們沒有太多的活體細胞用于研究，在這方面一直沒取得什么進展。如今美國的一些實驗室正在孵化所謂的“迷你腦”，它由數(shù)萬個培育自iPS細胞的腦細胞構成，用作研究從孤獨癥到精神分裂癥等精神疾病的模型。在某一領域內，有些療法并沒有如醫(yī)生料想的那樣取得廣泛成功，但這方面的學問能夠推動新的療法產生。

每個星期三是杰布·德容飼喂300個“迷你腦”的日子。這位哥倫比亞大學分子療法方向的博士后，每次都要先清理每個球狀腦組織過去一周產生的廢棄物。他小心翼翼地用一根吸液管將只有幾微米大小的廢棄物吸出，唯恐把各個“迷你腦”的細胞弄混了，然后滴入粉里透橙的液體食物，這種液體里面含有生長因子、養(yǎng)分、葡萄糖以及能合成蛋白質的氨基酸。一趟下來，德容要忙活好幾個小時。

“迷你腦”大小介于一粒罌粟子和一顆胡椒籽之間，它們躺在一個神經(jīng)精神學實驗室特制的冰盒底部，肉眼幾乎看不見。由iPS細胞培育而成的它們，能為人類提供第一扇窗口，來了解精神疾病發(fā)生時到底是哪里出了問題。

人類對于精神疾病的治療依然遠遠落后于其他疾病的主要原因在于，想要獲取活體大腦用于試驗幾乎是不可能的。神經(jīng)學家只好拿小鼠大腦或去世的精神病患者的大腦組織切片作為替代品，來獲取第一手數(shù)據(jù)?，F(xiàn)在，哥倫比亞大學“精準醫(yī)學計劃”主管、督導德容的“迷你腦”項目的桑德爾·馬克斯，希望這個項目能促成一項突破性研究，讓人類首次利用干細胞來發(fā)現(xiàn)并試驗精神疾病的新療法。

迄今為止，這種“迷你腦”包含了與任何人類細胞DNA中相同的兩萬個基因，而且能制造出任何腦細胞能夠制造的全部重要蛋白質——由于它們缺乏一整個大腦的所有構造，馬克斯和德容更傾向于管它們叫“類器官”。德容照料的這些球狀腦組織，均是從阿米什社區(qū)居民（注：阿米什人是新教的一個信徒分支，以拒絕現(xiàn)代設施，過簡樸生活而聞名）身上提取細胞，制成iPS細胞后再培育而成的。這些居民當中有些是健康人，其他人則因受一種罕見的遺傳性腦部疾病影響，有自閉癥譜系障礙、智力低下和癲癇發(fā)作等癥狀。而將干細胞培育成類腦器官，就是為了研究這種遺傳偏差到底如何影響了正常的腦部發(fā)育。“現(xiàn)在我們可以在實驗室里研究和觀察腦細胞是如何生長和發(fā)育的。”德容說。當下，他和他的團隊正在研究類器官重復人的實際病程時，兩者到底如何相似，以期能夠利用這些“迷你腦”，最終制造出有效消除基因變異影響的藥物來。

再造人體組織和部分器官來替代病患部分，科學家在這方面也取得了進展。例如，氣管或尿道遭腫瘤摧毀的癌癥病人，能利用自身的細胞生長出新的來，從而降低了器官移植引發(fā)的排異風險。

“胰島素發(fā)現(xiàn)于1920年，我希望在發(fā)現(xiàn)它100年的時候，人們無需再注射它。”

——道格拉斯·梅爾頓，哈佛干細胞研究所

早期有個治療黃斑變性的試驗，完成于2014年。這個試驗顯示，干細胞療法對于患者有著積極的效果。得了黃斑變性的患者，其視網(wǎng)膜色素上皮細胞會逐漸退化，最終使患者失明。在這個試驗中，研究人員從試管嬰兒胚胎中提取胚胎干細胞，將它們在視網(wǎng)膜色素上皮細胞內進行培育后，再移植到患者眼中，以取代他們已經(jīng)失能的視網(wǎng)膜。據(jù)報道，將近兩年之后，為數(shù)不多的試驗參與者中——他們在試驗之初便被認定為失明——逾半數(shù)人的視力有所改善。

各種療法也開始借助iPS技術，用成人細胞充當胚胎細胞，此舉也規(guī)避了附著在真正胚胎細胞上的倫理問題。

這一過程對于人體心臟的康復來說尤為重要。成人的心肌細胞不再分裂，或者說極少分裂，這意味著心臟組織在受損時（就像心臟病發(fā)作時那樣）不會再生，而是會變?yōu)轳：劢M織，妨礙心臟泵血。加州格萊斯頓研究所的斯里瓦斯塔瓦發(fā)現(xiàn)，一個正在發(fā)育中的胎兒，其心肌細胞會很活躍地分裂，以長成心臟。他把在此過程中被開啟的四個基因隔離起來，在胎兒出生時把它們關閉，以阻止心肌細胞繼續(xù)分裂。等把這些基因移植到健康成人的心肌細胞中之后再重啟它們，如此一來，心肌細胞又可以再次分裂了。而胚胎基因即使是被移植到瘢痕心臟組織中，重啟之后也能促使心肌細胞進行分裂，生成新的肌肉。“在造物主的工具箱里，到底是哪種工具被用于胚胎期心臟的形成，這一點我們總算是弄明白了?！彼f，“然后，我們在成人體內將同樣的（遺傳）信息重新排列，這樣重新編程后，細胞再次分裂，長出新的心肌?！?/p>

斯里瓦斯塔瓦表示，這種方法不僅可用于生成新的心肌，而且也可能生成其他類型的細胞。2016年底，他參與成立了生物制藥公司Tenaya Therapeutics，對這項技術進行完善?，F(xiàn)在公司正準備運用該技術對病人進行試驗治療。

在美國，此類基于干細胞的生物科技公司正如雨后春筍般冒出，它們主攻不同類型的病癥。在馬薩諸塞州劍橋市的生物科技公司Semma Therapeutics，哈佛干細胞研究所的聯(lián)合負責人道格拉斯·梅爾頓正在研究一種新方法，可以從像他兩個孩子那樣的Ⅰ型糖尿病患者身上獲取細胞，然后將它們改造成一種可用胰島素泵泵入體內的胰細胞。他的最新研究顯示，這種產自iPS細胞的細胞，能夠監(jiān)測血糖的波動水平并對其作出反應，而且能有效地測量出它們到底分泌了多少胰島素。不過對于Ⅰ型糖尿病來說，這種方法并不能確保萬事大吉，因為患者的免疫系統(tǒng)會攻擊泵入的胰細胞。所以梅爾頓和Semma的同事們研究出一種方法，將新分裂的、可分泌胰島素的胰細胞用一種可“溜過”免疫系統(tǒng)的薄膜保護起來，使其免受傷害。梅爾頓希望在接下來的兩年里，能對其研發(fā)的泵入系統(tǒng)，以及用干細胞制成的可分泌胰島素的胰細胞進行測試。

與許多新興科技一樣，干細胞技術所代表的療法在開發(fā)過程中也潛藏著陰暗面。2017年，美國《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道了一項研究。在這項研究中，研究者從黃斑變性患者身上的脂肪細胞中提取干細胞，培育成視網(wǎng)膜細胞后再移植給患者，以治療此病?？墒牵?名參與此項研究的患者在接受治療后視力嚴重受損，研究也被叫停。此后的調查發(fā)現(xiàn)，志愿者向開展研究的公司都交了錢，作為試驗性治療的費用，這可不符合臨床試驗的做法。調查還發(fā)現(xiàn)，這項研究在招募志愿者和告知志愿者試驗情況等方面，均存在著不規(guī)范的地方。志愿者到底被移植了哪種類型的細胞也存疑待查。

?? 2018年9月4日，神經(jīng)生物學家徐斌（音）、桑德爾·馬克斯、杰布·德容（左起）在檢查培育中的“迷你腦”。

一開始，對于要利用自身的干細胞來治療腹中胎兒的甲型地中海貧血癥，由此成為全球首個這么做的孕婦，奧巴爾是有些害怕的，可當她看到輸血過程時就放心了?！拔以谝曨l中看到了干細胞機器，還看到了白色圓點，這些白色圓點就是我的干細胞?！彼呐畠航邮芰?次輸血，都是通過奧巴爾的腹部注射到臍靜脈上?！拔铱戳苏麄€過程，就是覺到很震驚，這真的很酷！”她說。

對于奧巴爾來說，只要能根治女兒的病，成為首個“吃螃蟹者”的風險值得去冒。這個療法似乎也確實有效：醫(yī)生曾警告說，她的女兒剛出生時可能會全身發(fā)青，看上要去比一般的新生兒虛弱。不過，她的女兒不僅撐過了10個月的妊娠期，而且在2018年2月1日出生后的第一聲啼哭也很響亮，這讓奧巴爾那顆懸著的心立刻放松下來。雖然在以后的日子里，這個名叫埃莉安娜的孩子會因為娘胎里的病而顯示出一些發(fā)育遲緩的跡象，但奧巴爾和康斯坦丁諾對于孩子的將來抱定了樂觀的態(tài)度。

麥肯齊開展的這項干細胞試驗具有歷史性意義。就目前而言，它對科學界的影響尚不明確，但嬰兒的名字已經(jīng)反映出她對這個家庭的意義所在。奧巴爾說：“我想給她起一個能表示她是一名斗士，不屈不撓地進行抗爭的名字?！笔状芜M行子宮內輸血時，一位值班護士名叫埃莉安娜。奧巴爾得知，這個名字的意思是“上帝已回應”?！熬褪撬?！”她說。

[譯自美國《時代周刊》]

干細胞研究進展

醫(yī)生正在利用母親的干細胞來治療胎兒的血液疾病，這些血液疾病往往會導致死胎。醫(yī)生是這樣開展治療的：