梁烙琪 李璽 肖強 張倩 羅方鳴 榮福

【摘要】 目的：從胸腔積液的性質(zhì)、具體病理情況、內(nèi)科胸腔鏡的可操作性探討CA125聯(lián)合ADA、IL-27在結(jié)核性胸腔積液的診斷價值，并構(gòu)建基于這三者的C-P-O結(jié)核性胸腔積液評分系統(tǒng)。方法：回顧性分析2017年3月-2018年11月南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院確診為胸腔積液并已行內(nèi)科胸腔鏡檢查患者的胸腔積液的CA125、ADA、IL-27水平及胸腔鏡活檢的病理類型。以結(jié)核性與非結(jié)核性胸腔積液、滲出性與非滲出性病理為主的結(jié)核性胸膜炎、凝血功能延長性異常與正常、合并與不合并胸肺粘連、合并與不合并雙側(cè)胸腔積液進(jìn)行兩兩分組，比較各分組下CA125、ADA、IL-27三指標(biāo)水平的差異并明確主要涉及指標(biāo)。以結(jié)核性與非結(jié)核性胸腔積液兩組間水平比較篩選出來的影響指標(biāo)構(gòu)建C評分，分析各評分下胸腔積液性質(zhì)、病理類型、凝血功能延長性異常、胸肺粘連占比的差異。結(jié)果：IL-27、ADA及CA125在結(jié)核性與非結(jié)核性胸腔積液水平存在差異（U=41.00、49.50、68.00，P=0.001、0.003、0.033），ADA的水平在結(jié)核性胸膜炎中的滲出性與非滲出性病理類型之間、APTT延長性異常為主的凝血功能異常與正常的凝血功能之間存在差異（U=19.00、42.50，P=0.035、0.038），CA125在胸肺粘連發(fā)生與否的水平存在差異（U=63.00，P=0.02）。雙側(cè)胸腔積液與上述三指標(biāo)無明顯相關(guān)（P>0.05）。篩選出ADA及IL-27參與C評分，3～4分下結(jié)核性胸腔積液占比較0～1高（P<0.05）;4分下以滲出型為主要病理類型的占比較3分高（P=0.030）;3分下APTT延長性異常占比較4分高（P=0.005）;3～4分區(qū)較0～1分區(qū)更容易出現(xiàn)胸肺粘連異常（P=0.025）。結(jié)論：C評分下3～4分偏向結(jié)核性胸腔積液，0～1分偏向非結(jié)核性胸腔積液;4分相對3分更偏向于滲出性病理類型為主的結(jié)核性胸膜炎;3分較4分更容易出現(xiàn)以APTT延長性異常為主的凝血異常;3～4分相對0～1分更容易出現(xiàn)胸肺粘連。

【關(guān)鍵詞】 CA125 ADA IL-27 結(jié)核性胸腔積液

[Abstract] Objective： To explore the value of carbohydrate antigen 125 （CA125）， adenosine deaminase （ADA） and interleukin 27 （IL-27） in diagnosing tuberculous pleural effusion （TPE） by means of analysing type of pleural effusion， nature of pathology as well as the practicability for the operation of medical thoracoscopy and to establish the C-P-O tuberculous pleural effusion scoring system based on above three indexes. Method： To make a retrospective anlysis of concentration of CA125， ADA and IL-27 as well as the nature of pathology received from medical thoracoscopy of patients in Shunde Hospital of Southern Medical University from March 2017 to November 2018. To divide patients into several couple groups depending on TPE or non-TPE， exudative or non-exudative pathology， prolonged coagulation dysfunction or normal， combined or incompatible with pleural and pulmonary adhesion and bilateral or non-bilateral pleural effusion. The concentration of difference of CA125， ADA and IL-27 in each group will be anlysed in order to identify the main related indicator. The C score was constructed by the main related indicator that originated from the comparison of concentration of above indexes between TPE and non-TPE groups. The differences of the type of pleural effusion， pathological types， prolonged coagulation dysfunction and the rate of pleural and pulmonary adhesions under each score were analyzed. Result： The concentration of IL-27， ADA and CA125 in TPE and non-TPE were different （U=41.00， 49.50， 68.00， P=0.001， 0.003， 0.033）. There are differences in the concentration of ADA between exudative and non exudative pathological types in tuberculous pleurisy， and between APTT prolonged abnormal coagulation and normal coagulation （U=19.00， 42.50， P=0.035， 0.038）. There was difference in the concentration of CA125 between combined or incompatible with pleural and pulmonary adhesion. There was no significant correlation between the above three indexes and bilateral pleural effusion （P>0.05）. ADA and IL-27 were screened for constructing the C score. The percentage of TPE was higher in 3-4 score than 0-1 score （P<0.05）. The percentage of exudative type was higher in group scored as 4 than that as 3 （P=0.030）. The percentage of prolonged abnormality of APTT was higher in group scored as 3 than that as 4 （P=0.005）. The percentage of pleural and pulmonary adhesion was higher in group scored as 3-4 than that as 0-1 （P=0.025）. Conclusion： Under the C score， 3-4 points inclined to TPE while 0-1 points inclined to non-TPE. 4 points were more inclined to tuberculous pleurisy with exudative pathological type than 3 points， 3 points were more prone to coagulation abnormality with prolonged APTT abnormality than 4 points， 3-4 points were more prone to pleural and pulmonary adhesion than 0-1points.

[Key words] CA125 ADA IL-27 Tuberculous pleural effusionFirst-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

結(jié)核性胸腔積液（tuberculous pleural effusion，TPE）是胸腔積液成因中重要的一環(huán)[1]。雖然胸腔積液標(biāo)志物如腺苷酸脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）及白介素-27（interleukin-27，IL-27）等在TPE中的診斷價值已在眾多研究中獲得了認(rèn)可[2]，但其僅局限于積液的定性，未對具體病理類型行進(jìn)一步的探討，其最終確診亦只能依靠行內(nèi)科胸腔鏡等有效手段，而后者的可操作性仍需要在臨床上做評估。近年內(nèi)，有不少學(xué)者透過研究發(fā)現(xiàn)了糖類抗原125（carbohydrate antigen-125，CA125）在TPE等非腫瘤性疾病的應(yīng)用價值，其中不乏對行內(nèi)科胸腔鏡可行性構(gòu)成影響的疾病或風(fēng)險因素[3-5]。因此，本文旨在通過胸腔積液的性質(zhì)、具體病理情況、內(nèi)科胸腔鏡的可操作性探討CA125聯(lián)合ADA、IL-27在結(jié)核性胸腔積液的診斷價值，并構(gòu)建基于這三者的性質(zhì)-病理-內(nèi)科胸腔鏡可操作性結(jié)核性胸腔積液評分系統(tǒng)（character-pathologica histology-operation tuberculous pleural effusion scoring system，C-P-O TPE scoring system），進(jìn)一步優(yōu)化結(jié)核性胸腔積液的診斷過程。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2017年3月-2018年11月南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院確診為結(jié)核性胸膜炎伴胸腔積液的19例患者作為觀察組（結(jié)核組），其中男14例，女5例，年齡45（28，55）歲，另將非結(jié)核性胸部疾患伴胸腔積液的13例患者作為對照組，其中男6例，女7例，年齡53（32，66）歲，其中肺癌伴胸腔積液4例，肺膿腫伴胸腔積液2例，彌漫大B細(xì)胞瘤伴胸腔積液1例，肺炎旁胸腔積液6例。（1）入選標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)核性胸腔積液，影像學(xué)提示存在胸腔積液并尚沒進(jìn)行抗結(jié)核診斷性治療且符合以下條件之一：①胸腔鏡活檢組織病理學(xué)提示典型結(jié)核性改變或肉芽腫改變或其他擬診為結(jié)核的病理類型;②痰培養(yǎng)為結(jié)核分枝桿菌。非結(jié)核性胸腔積液診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)提示存在胸腔積液且符合以下條件之一：①細(xì)菌性肺膿腫：胸腔積液中找到致病菌;②肺癌：胸腔積液中找到癌細(xì)胞或胸腔鏡活檢可明確病理提示為癌性異形細(xì)胞;③系統(tǒng)性紅斑狼瘡性胸腔積液：有系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動期表現(xiàn)且合并胸腔積液;④淋巴瘤伴胸腔積液：胸膜活檢鏡下病理可及異型增生的大圓形細(xì)胞且合并胸腔積液。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時合并結(jié)核性及非結(jié)核性胸腔積液;②已行診斷性抗結(jié)核治療。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（年齡比較采用秩和檢驗，U=94.50，P=0.270;性別比較采用Fisher確切概率法，P=0.150）

1.2 方法

標(biāo)本處理及檢測方法：胸腔積液標(biāo)本均通過胸腔鏡活檢取得，獲取標(biāo)本將送至筆者所在醫(yī)院支氣管鏡實驗室使用CENCE湘儀H2050R離心機(jī)以5 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min后，取上清液10 ml于胸腔積液管并置-80 ℃冰箱冷藏至檢測前。CA125使用直接化學(xué)發(fā)光法測定，采用ADVIA Centaur XP儀器進(jìn)行操作，試劑由SIMENS公司提供。IL-27使用ELISA法測定，采用科華ST360酶標(biāo)儀進(jìn)行操作，試劑由江萊生物公司提供。ADA使用生化法測定，采用邁瑞B(yǎng)S-800M儀器進(jìn)行操作，試劑由廣州科方公司提供，所有指標(biāo)的陽性閾值參照對應(yīng)試劑盒。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0及Microsoft Excel 2010統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，對各組計量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布者用t檢驗，不符合正態(tài)分布者用秩和檢驗;組間率的比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。CA125、ADA、IL-27的測定水平以中位數(shù)四分位數(shù)[M（P25，P75）]或中位數(shù)（最小值，最大值）表示，采用Mann-Whitney U檢驗方法分別比較三個指標(biāo)在結(jié)核性/非結(jié)核性胸腔積液、滲出性/非滲出性病理為主的結(jié)核性胸膜炎、凝血功能延長性異常/正常、合并/不合并胸肺粘連、合并/不合并雙側(cè)胸腔積液組間的差異性，篩選出有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)。對在結(jié)核性/非結(jié)核性胸腔積液組篩選出來的有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行包括受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）、曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度、特異度、約登指數(shù)在內(nèi)的診斷效能評價，從中篩選出最優(yōu)指標(biāo)或組合，通過Logistics回歸計算獲得回歸系數(shù)，根據(jù)權(quán)重構(gòu)建每個對象下的C評分（character score）。以Fisher確切概率法比較各分值下滲出性病理類型結(jié)核性胸膜炎、凝血功能延長性異常、合并胸肺粘連的占有率，分別構(gòu)建P評分（pathologica histology score）及O評分（operation score）。

2 結(jié)果

2.1 性質(zhì)指向

CA125、ADA、IL-27在結(jié)核及非結(jié)核胸腔積液中的水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且在結(jié)核性胸腔積液患者中的水平較高，見表1。靈敏度、約登指數(shù)、AUC最高的指標(biāo)或組合為IL-27+ADA與CA125+ADA+IL-27;特異度最高的指標(biāo)組合為CA125+ADA與CA125。雖然CA125在單一指標(biāo)下特異度較理想，可達(dá)92.3%，但其靈敏度、約登指數(shù)及AUC均在眾多指標(biāo)或指標(biāo)組合中最不理想。在聯(lián)合ADA或IL-27后，雖然其靈敏度獲得較明顯的改善，但特異度的改善不明顯，整體靈敏度亦未高于ADA及IL-27單指標(biāo)下的水平。在組合IL-27+ADA聯(lián)合CA125后，其AUC不升反降，提示該組合下診斷效能優(yōu)于三者的組合。因此，在積液定性層面上組合IL-27+ADA優(yōu)勢更明顯，其靈敏度、特異度、約登指數(shù)、AUC分別為100%、76.9%、0.769、0.919，見表2。圖1為IL-27、ADA、CA125單獨及聯(lián)合檢測下的ROC曲線。

2.2 病理指向

在19例結(jié)核性胸腔積液患者中，以滲出性為主的病理類型共10例，以非滲出性為主的共9例（增殖型2例、干酪型1例、混合型6例）。CA125、ADA、IL-27在不同病理類型下水平比較，提示ADA水平在滲出性及非滲出性病理類型間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意（P<0.05），且以滲出性為主的病理類型下水平較非滲出性高。IL-27、CA125在不同病理類型間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.3 操作指向

2.3.1 凝血功能異常 ADA水平在凝血酶時間及活化部分凝血活酶時間延長性異常時的水平較正常要低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U=8.00，P=0.017;U=42.50，P=0.038），見表4。

2.3.2 胸肺粘連 合并胸肺粘連患者胸腔積液CA125水平較不合并者高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U=63.00，P=0.020），見表5。

2.3.3 雙側(cè)胸腔積液 是否存在雙側(cè)胸腔積液與CA125、IL-27及ADA水平無明顯相關(guān)（U=56.00、60.00、65.00，P=0.579、0.725、0.920），見表6。

2.4 評分

根據(jù)初步統(tǒng)計學(xué)結(jié)果，積液性質(zhì)指向評分（C評分）將納入IL-27、ADA兩大指標(biāo)，病理指向評分（P評分）將納入ADA指標(biāo)，操作指向評分（O評分）將納入CA125及ADA兩個指標(biāo)。

2.4.1 性質(zhì)指向評分 以納入指標(biāo)IL-27、ADA在診斷結(jié)核性胸腔積液下約登指數(shù)最大值對應(yīng)數(shù)值為截斷值，透過Logistics回歸方法計算對應(yīng)的回歸系數(shù)及分值（表7），以獲得分值計算結(jié)核性及非結(jié)核性胸腔積液下具體評分。由表8可見，結(jié)核性評分較非結(jié)核性胸腔積液評分高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U=11.50，P<0.05）。各分段下結(jié)核性胸腔積液占有比情況見表9。由表9可見，3～4分區(qū)段下結(jié)核性胸腔積液占有比較0～1分區(qū)段高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.4.2 病理指向評分 由表10可見，4分下以滲出型為主要病理類型的占比較3分高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.030）;4分下ADA水平較3分高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U=14.00，P=0.040）。

2.4.3 操作指向評分

2.4.3.1 凝血異常 由表11可見，3分及4分下APTT延長性異常占比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.005），3分較4分更容易出現(xiàn)以APTT延長性異常為主要表現(xiàn)的凝血功能異常。

2.4.3.2 胸肺粘連 由表12可見，3～4分區(qū)較0～1分區(qū)更容易出現(xiàn)胸肺粘連異常，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.025）;而在3～4分區(qū)下CA125水平較0～1分區(qū)下高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U=68.00，P=0.043）。

3 討論

3.1 IL-27、ADA、CA125聯(lián)合診斷價值分析

糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）主要在上皮細(xì)胞合成并儲存在細(xì)胞內(nèi)[6-7]，在健康人群和大多數(shù)良性疾病患者中，由于上皮細(xì)胞之間能較好地連接，CA125往往不能大量釋放參與血液循環(huán)，在血清及胸腔積液中所測得的水平很低。而在結(jié)核感染的過程中，結(jié)核分枝桿菌及其代謝分解產(chǎn)物釋放到胸膜腔，引起CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)調(diào)控的超敏反應(yīng)的發(fā)生，過程中觸發(fā)的炎癥反應(yīng)將使胸膜毛細(xì)血管滲透性增加、壁胸膜淋巴間隙受損，在血液或淋巴液濾過增加的同時為CA125提供了滲透的路徑[8]，使CA125在胸腔積液的水平升高。AOKI等[9-10]透過比較結(jié)核性及非結(jié)核性（包括腫瘤性、膿胸、肺炎旁、自身免疫性等）胸腔積液患者的血清CA125水平就發(fā)現(xiàn)前者水平高于后者，而且在接受抗結(jié)核治療后，患者的血清CA125水平亦較前有明顯下降的趨勢。而在另外一項研究中，有學(xué)者透過抗CA125標(biāo)記的特異性抗體的方法，發(fā)現(xiàn)了結(jié)核患者的胸膜上皮細(xì)胞廣泛分布對應(yīng)的抗體，提示存在較高濃度的CA125分泌的情況[11]，為TPE患者CA125水平的提高提供進(jìn)一步的證據(jù)。雖然CA125在TPE的在診斷中具有一定的意義，但其診斷效能卻不如人意。國內(nèi)有學(xué)者的Meta分析結(jié)果提示CA125在診斷結(jié)核性胸腔積液的診斷效果靈敏度僅為0.48，特異度為0.85[12]。而在本研究中，其靈敏度為57.9%，特異度為92.3%，不及ADA及IL-27，即使在組合上將其聯(lián)立，其對定性診斷的貢獻(xiàn)亦不大（三者聯(lián)合后AUC較單聯(lián)合ADA及IL-27低，前者為91.1%，后者為91.9%）。再者，對于女性患者，在測定CA125在其胸腔積液的水平前，亦有必要排除其他可能導(dǎo)致水平升高的非結(jié)核性因素，如卵巢腫瘤等[13]。因此，在胸腔積液定性診斷上雖然CA125具有一定的作用，但其局限性亦較明顯，聯(lián)合運用CA125在胸腔積液的水平界定積液性質(zhì)作用有限。但對于胸肺粘連，CA125具有一定的診斷意義。在本研究中，鏡下合并胸肺粘連的胸腔積液患者的CA125水平較不合并者高，前者為409.40（317.80，547.50）U/ml，后者為312.40（220.85，385.30）U/ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U=63.00，P=0.02）。Huang等[14-16]透過研究亦發(fā)現(xiàn)，機(jī)械沖擊壓力或者炎癥損傷可透過直接作用于上皮細(xì)胞致其完整性破壞間接引起CA125釋放增多。而在炎癥或損傷的情況下，纖維蛋白溶解受阻，同時亦可促進(jìn)胸膜粘連的發(fā)生，其程度越重，胸腔積液中的LDH水平就越高[17-18]。而CA125水平可與LDH水平呈正相關(guān)[5]，因此CA125水平對胸肺粘連具有重要的參考意義，其水平越高，提示胸肺粘連的可能性越大。

腺苷酸脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）是嘌呤核苷代謝中多種酶的重要一員，在嘌呤補救合成途徑中，ADA充當(dāng)著促進(jìn)腺苷酸不可逆脫氨基一環(huán)的重要角色[19]。早在1978年，Piras等[20]學(xué)者透過對聯(lián)合免疫缺陷病的研究，就發(fā)現(xiàn)了ADA在TPE診斷中的價值。而Goto等[21-23]透過Meta分析更進(jìn)一步明確了ADA在TPE的診斷效能（聯(lián)合靈敏度及特異度最高可達(dá)92%），而本研究的研究結(jié)果亦與其相近。然而，該指標(biāo)仍具有一定的局限性。Abrao等[24-25]透過一項基于年齡層分組的ADA水平的研究發(fā)現(xiàn)，ADA水平可隨著年齡增長有下降的趨勢，這就增加了一部分患者結(jié)核性胸腔積液漏診的概率。因此，雖然該指標(biāo)在結(jié)核性胸腔積液的定性診斷具有一定的作用，但單指標(biāo)下使用仍具有一定的不足，為聯(lián)立診斷提供了可能。另一方面，在本研究里面，以TT及APTT延長性異常為主的凝血功能異?；颊撸湫厍环e液的ADA水平較凝血功能正常時低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U=8.00，P=0.017;U=42.50，P=0.038），提示ADA在判斷凝血異常，尤其是以凝血酶時間（TT）及活化部分凝血活酶時間（APTT）延長性異常為主的凝血功能異常亦具有一定的作用。早在1985年，Valentine等[26]透過研究就發(fā)現(xiàn)溶血患者的血清ADA水平與正常人存在著差異。而有研究亦發(fā)現(xiàn)，當(dāng)紅細(xì)胞被破壞時（如發(fā)生溶血等），ADA會從紅細(xì)胞當(dāng)中釋放出來，導(dǎo)致其濃度發(fā)生變化[27]，揭示了ADA與凝血功能的密切關(guān)系，為以ADA水平判斷凝血異常提供了可能。同時，本研究亦發(fā)現(xiàn)ADA與結(jié)核性胸膜炎中的滲出性病理類型存在一定的關(guān)系。由表3可見，以滲出性病理類型為主的結(jié)核性胸腔積液患者的ADA水平較非滲出性高，前者為39.80（28.00，54.10）U/L，后者為17.00（7.80，43.70）U/L（U=19.00，P=0.035）。在結(jié)核感染的情況下，樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞均分泌IL-12[28-29]，在IL-12的刺激下，被感染細(xì)胞的IL-6水平的表達(dá)將會增加，后者可直接或間接促進(jìn)TF（組織因子）的釋放，在啟動外源性凝血機(jī)制下使纖維蛋白溶解，進(jìn)而使纖維素釋放增多[30-31]。另一方面，在機(jī)體合并結(jié)核性胸腔積液的時候，淋巴細(xì)胞的增殖及分化程度將增加以啟動T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答過程，與此同時ADA水平將負(fù)反饋升高以務(wù)求解除高濃度腺苷對T淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用，而IL-6則具有能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖的作用，從而能間接促進(jìn)ADA水平的提升[20，32，33]。因此纖維素滲出水平與ADA水平存在著同向上升的趨勢，印證了ADA與以纖維素滲出為主的結(jié)核性胸膜炎的滲出型病理類型的關(guān)系。

白介素-27（interleukin 27，IL-27）屬于細(xì)胞因子的一種，是一種主要由EB病毒誘導(dǎo)基因3（epstein-Barr virus-induced gene 3，EBi3）和IL-27p28構(gòu)成的異聚體[34]。早在2012年，Wei-Bing等[35]透過研究就明確了肺結(jié)核患者中胸腔積液患者的IL-27水平顯著高于惡性腫瘤、感染及以漏出液為主的胸腔積液中的水平，這與文獻(xiàn)[36]進(jìn)行的大型對比研究相近。而在本研究中，亦有類似的結(jié)果。而Yan-Bin等[37]在一項比較IL-27、ADA、INF-γ診斷效能的研究中亦指出，IL-27在胸腔積液的診斷效能可媲美甚至超越剩余兩者，其敏感度、特異度可分別達(dá)95.0%以及97.6%，進(jìn)一步突出了IL-27的診斷優(yōu)勢。然而，迄今為止，IL-27在進(jìn)行結(jié)核性胸腔積液的診斷過程中尚缺乏一個相對理想的閾值。Porcel[38]曾分析比較過現(xiàn)存關(guān)于IL-27在胸腔積液定性層面研究中的閾值，發(fā)現(xiàn)其范圍可從391 ng/L到1 007 ng/L，跨度之大提示著單一指標(biāo)以作區(qū)分的工具存在著一定的盲目性。因此對于結(jié)核性胸腔積液的診斷，更推薦IL-27聯(lián)立如ADA等其他指標(biāo)參與其中。

3.2 C-P-O結(jié)核性胸腔積液評分系統(tǒng)構(gòu)建及應(yīng)用

在本研究中，透過分析明確了CA125聯(lián)合ADA、IL-27的診斷組合在TPE診斷過程中的重要意義的前提下，擬構(gòu)建基于三者的C-P-O結(jié)核性胸腔積液評分系統(tǒng)（C-P-O tuberculous pleural effusion scoring system）。C指性質(zhì)（character），指代積液性質(zhì)指向結(jié)核性或非結(jié)核性;P指病理組織學(xué)（pathologica histology），指代結(jié)核性胸腔積液對應(yīng)胸腔具體鏡下病理類型指向;O指操作（operation），指代是否需要進(jìn)行內(nèi)科胸腔鏡的操作指向。

3.2.1 C評分（性質(zhì)指向評分，character score） 綜合表1、表2及圖1篩選出參與C評分的適用指標(biāo)組合IL-27及ADA，以各指標(biāo)在診斷TPE評分時約登指數(shù)最大值下具體數(shù)值為截斷值，透過Logisitc回歸，構(gòu)建C評分模型（表7），按照評分模型對所有病例進(jìn)行評分，結(jié)核組平均4（4，4）分，非結(jié)核組平均1（0，2）分，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（U=11.50，P<0.05，表8），而3～4分區(qū)段下結(jié)核性胸腔積液占有比較0～1分區(qū)段高（表9），即在0～1分區(qū)段診斷更偏向于非結(jié)核性胸腔積液，而3～4分區(qū)段的診斷指向于結(jié)核性胸腔積液。

3.2.2 P評分（病理指向評分，pathologica histology score） TPE主要來源于結(jié)核性胸膜炎，而結(jié)核性胸膜炎主要有以纖維素滲出為主的滲出性炎、以結(jié)核結(jié)節(jié)增生為主的增殖型及以凝固性壞死表現(xiàn)為主的干酪樣壞死的3個鏡下類型 [39]。綜合表3、表10可見，ADA水平在滲出性及非滲出性病理類型間具有統(tǒng)計學(xué)差異，且以滲出性為主的病理類型下水平較非滲出性高。結(jié)合C評分可獲知，4分下以滲出型為主要病理類型的占有率較3分高（P=0.030）。因此，對于C評分在4分區(qū)的結(jié)核性胸腔積液患者，其鏡下病理類型考慮滲出型可能性較大，而3分區(qū)則為非滲出型可能性較大。

3.2.3 O評分（操作指向評分，operation score） 內(nèi)科胸腔鏡活檢較傳統(tǒng)的開胸活檢更安全，但亦存在著不可忽視的并發(fā)癥，如氣胸、損傷、感染、皮下氣腫等[40]。因此，在操作前的風(fēng)險評估仍具有重要的意義，在本研究中，所記錄到的風(fēng)險因素主要集中在凝血功能異常、雙側(cè)胸腔積液以及胸肺粘連三個方面。在凝血功能異常分析當(dāng)中可獲知APTT及TT延長性異常與ADA水平密切相關(guān)，ADA水平在兩者延長性異常時較低（表4）。結(jié)合C評分，可見在3分區(qū)下出現(xiàn)APTT延長性異常的占有率較4分區(qū)下高（前者為4/5，后者為1/15，P=0.005），而TT延長性異常在各分區(qū)占有率間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，提示在3分區(qū)下更容易出現(xiàn)APTT延長性異常為主的凝血功能異常。在胸肺粘連異常分析當(dāng)中可獲知，胸肺粘連與CA125水平密切相關(guān)，其水平越高，越容易發(fā)生胸肺粘連（表5、表12），而3～4分區(qū)下CA125水平亦較0～1分區(qū)高，前者為415.70（270.65，546.93）U/ml，后者為314.40（220.48，369.95）U/ml（U=68.00，P=0.043）。結(jié)合C評分，可見在3～4分區(qū)下出現(xiàn)粘連占有率較0～1分區(qū)下高（P=0.025），提示在3～4分區(qū)下更容易出現(xiàn)胸肺粘連異常。而雙側(cè)胸腔積液在三個指標(biāo)當(dāng)中的水平未有明顯統(tǒng)計學(xué)上的差異（表6）。因此，對于C評分下0～1分區(qū)患者，其行內(nèi)科胸腔鏡的風(fēng)險較少。對于3～4分區(qū)患者，其更容易具有APTT延長性延長為主的凝血異?；蛐胤握尺B的風(fēng)險因素。

3.2.4 評分系統(tǒng)的應(yīng)用流程 患者首先進(jìn)行C評分，若C評分與臨床癥狀、體征、病史等評分外因素指向吻合，且指向結(jié)核性胸腔積液，則對其行P評分，對于處于4分區(qū)下，考慮病理類型為滲出性可能性較大;對于處于3分區(qū)下患者，考慮為非滲出性可能性較大。若肯定P評分，則生成初步病因病理診斷，若要進(jìn)一步肯定明確，或C評分與評分外因素不吻合，則可行O評分。對于處于0～1分區(qū)患者，其行內(nèi)科胸腔鏡風(fēng)險較少，可積極行內(nèi)科胸腔鏡。而對于處于3～4分患者，其容易出現(xiàn)APTT延長性異常及胸肺粘連等風(fēng)險因素，這類患者暫不建議行內(nèi)科胸腔鏡活檢，可酌情行診斷性治療。

C-P-O結(jié)核性胸腔積液評分系統(tǒng)實質(zhì)屬于性質(zhì)-病理-操作評價系統(tǒng)。國內(nèi)外既往亦有針對結(jié)核及非結(jié)核性胸腔積液鑒別診斷的模型。如孫勤等[41]構(gòu)建的10分法的評分系統(tǒng)、Sales等[42]基于胸水外觀與各指標(biāo)聯(lián)合的模型等。上述系統(tǒng)或模型主要集中在胸腔積液的定性層面上，并沒對具體胸膜病理類型及內(nèi)科胸腔鏡可操作性提供評價。而本研究率先聯(lián)合應(yīng)用CA125、ADA、IL-27三大指標(biāo)實行對結(jié)核性胸腔性積液的診斷，從性質(zhì)指向、病理指向、操作指向三個方面進(jìn)行評價，在明確積液性質(zhì)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提供具體的病理類型及診療方向，具有一定的創(chuàng)新性。但本研究仍存在一定的不足：（1）本研究擬定的性質(zhì)指向模塊（即C評分）下的診斷效能與既往研究亦接近，但略低于個別研究，考慮主要與標(biāo)本數(shù)量不足相關(guān)，既往研究標(biāo)本數(shù)量均集中在數(shù)百以上，但本研究標(biāo)本數(shù)量控制在100以內(nèi)。（2）在結(jié)核性胸腔積液的病理指向方面，本研究只能區(qū)分滲出性及非滲出性類型，未能更好地對增殖型、干酪型及混合型做出定性判斷，具有一定的局限性;在鑒別具體病理類型時其判斷效果很大程度上基于操作時選取的視野，容易導(dǎo)致病理定性上資料的偏倚。（3）在操作指向方面，本研究入選人員的風(fēng)險因素主要集中為凝血異常、胸肺粘連及雙側(cè)胸腔積液，對其他風(fēng)險因素的納入缺乏，容易低估或忽略了部分風(fēng)險。對于胸肺粘連，并沒有具體根據(jù)粘連程度進(jìn)行細(xì)化劃分，只單純從性質(zhì)上判斷粘連存在與否，在操作指導(dǎo)上具有一定的不足。另一方面，在雙側(cè)胸腔積液的明確情況下，亦無法明確其與上述三大指標(biāo)的關(guān)系。因此，C-P-O結(jié)核性胸腔積液評分系統(tǒng)在臨床上的推廣應(yīng)用仍有待進(jìn)行進(jìn)一步更為嚴(yán)謹(jǐn)、標(biāo)本數(shù)量更多的研究分析去完善。

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（收稿日期：2019-07-24） （本文編輯：張亮亮）